糖尿病性腎症の薬物療法：最近の知見から
小 林 哲 郎
山梨大学医学部内科学講座第 3 教室 要 旨：糖尿病性腎症は，高血糖により腎糸球体の輸入細動脈の血流の増加，糸球体内圧の亢進， さらに血管内皮細胞の障害により起こるとされている。糸球体での血小板の凝集，マクロファージ などからのサイトカインの放出によってその障害は進行するが，最近このプロセスを種々の段階に おいてブロックする治療法が行われるようになってきた。まず，血糖コントロールおよび血圧の厳 格なコントロールによって腎症の進行は抑制されることが明らかとなった。さらに，アンジオテン シン変換酵素阻害剤（ACEI）およびアンジオテンシンⅡ受容体ブロッカー（ARB）などもその有 用性が明らかとなっている。今後 ARB と ACE 阻害剤との併用療法を含めて，長期間の糖尿病性腎 症に対する効果の検討が必要であろう。 キーワード 糖尿病性腎症，高血糖，糸球体内高血圧，アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）， アンジオテンシンⅡ受容体ブロッカー（ARB） 1．はじめに 1998 年の時点において糖尿病性腎症によっ て血液透析の導入が行われる本邦の患者数は， 慢性糸球体腎炎などによる患者数を抜き，第一 位となった。このような糖尿病性腎症は，今後 もさらに増え続けることが予想され，適切な予 防と治療法の確立が望まれる。本稿ではその治 療法，特に薬物療法に関して最近の知見を紹介 したい。 2．糖尿病性腎症の発症機序 糖尿病性腎症の発症機序は，a）腎糸球体に おける輸入細動脈の高血糖による血流増加，お よ び NO あ る い は atrial natriuretic peptide (ANP）などによる血管拡張物質による灌流量 の増大，および輸出細動脈におけるアンギオテ ンシンⅡによる収縮による糸球体内圧の上昇に よ っ て 起 こ る と 考 え ら れ て い る 。 実 際 ， Bakris1）は 3 年間の 2 型糖尿病患者の経過観察 により，血圧の上昇が高いほど，糸球体濾過量 （GFR）の減少率が早いことを報告している。 さらに b）このような糸球体内圧の亢進による 糸球体濾過量の増大に加えて糸球体内皮細胞の 障害が起こり，その結果として c）血小板の凝 集あるいは血液凝固能の亢進が誘発されるこ と，さらに d）マクロファージなどの浸潤によ る炎症が惹起され IGF-1，TGF Ç，PDGF を始 めとする増殖因子の放出，さらには高血糖が原 因の糖化蛋白（AGE）の沈着によるメサンジ ウムの機能的および形態的な異常が発生する。 この異常にはメサンジウムの肥大（糸球体肥 大），さらには細胞外基質の増加（糸球体硬化） がおこると考えられている。その結果として糸 球体濾過量は低下し，形態学的には Kimmel-stiel-Wilson lesion といわれる結節性および，び 〒 409-3898 山梨県中巨摩郡玉穂町下河東 1110 受付： 2003 年 1 月 27 日 受理： 2003 年 2 月 28 日総 説 Ⅰ
漫性の病変が糸球体に起こり腎不全となる。 3．糖尿病性腎症の病期分類と治療法 糖尿病性腎症は腎症前期（第 1 期）から第 5 期（透析期）までの 6 期に分けられている（表 1）。第 1 期より第 3 期までは厳格な血糖コント ロールが効果を有すると考えられている。一方， 第 2 期以降においては，高血圧治療がきわめて 大切な治療法の一つとなり，第 3 期以降は，蛋 白制限を含む食事療法の導入がさらに必要とな る。一般的に第 2 期までは血糖コントロールに より，可逆的な腎病変および腎機能の改善がお こるが，それ以降の病期においては非可逆的で あると考えられていた。 最近，第 3 期のネフローゼ症候群をきたした 病期においても，強力な降圧剤による治療もし くはアンジオテン変換酵素（ACE）阻害剤など を用いた治療により，腎機能の改善をみとめた 症例があいついで報告されており，新たなトピ ックスとなっている2-4）。 a．血糖コントロールと糖尿病性腎症 第 2 期糖尿病性腎症のマーカーである微量ア ルブミンは，厳格な血糖コントロールによって 数ヶ月間の内に減少することが知られている。 さらに長期間の DCCT 研究（1 型糖尿病が対象） および UKPDS 395），Kumamoto Study6）（いず
れも 2 型糖尿病が対象）は長期間の強化インス リン療法による血糖コントロールが糖尿病性腎 症の発症抑制効果があることを明らかにした。 Kumamoto Study6）に お い て は 空 腹 時 血 糖 値 110 mg/dl 未満，食後血糖値 180 mg/dl 未満， HbA1c 6.5 ％未満においてその進行の抑制効果 があるとの成績が得られた。 b．血圧コントロールと糖尿病性腎症 厳格な血圧コントロールによって慢性合併症 の発症・伸展を阻止できるか否かを検討したの が UKPDS 39 Study5）である。この研究におい ては ACE 阻害剤および Ç ブロッカーを用いて 血圧コントロールを 150/85 mmHg 未満に押さ えた厳格なコントロールグループ（tight con-trol group）と血圧を 180/105 mmHg 未満のマ イルドなコントロールグループ（less tight con-trol group）に分けたものである。この 9 年間 の 追 跡 の 結 果 tight control で は 血 圧 144/82 mmHg と less tight control group の 154/87 mmHg と有意な血圧抑制効果の差が得 られた。その結果，tight control 群での糖尿病 表 1．糖尿病性腎症の病期分類 臨床的特徴 病理学的特徴 病 期 尿タンパク GFR （参考所見） 備 考 （アルブミン） （Ccr） 第 1 期 正 常 正 常 び漫性病変：なし∼軽度 血糖コントロール （腎症前期） ときに高値 第 2 期 微 量 正 常 び漫性病変：軽度∼中等度 厳格な血糖コントロール （早期腎症） アルブミン量 ときに高値 結節性病変：ときに存在 降圧治療 第 3 期 A 持続性 ほぼ正常 び漫性病変：なし∼軽度 厳格な血糖コントロール （顕性腎症前期） タンパク尿 結節性病変：多くは存在 降圧治療・タンパク制限食 第 3 期 B 持続性 低 下 び漫性病変：なし∼軽度 降圧治療・低タンパク食 （顕性腎症後期） タンパク尿 結節性病変：多くは存在 第 4 期 持続性 著明低下 末期腎症 降圧治療・低タンパク食 （腎不全） タンパク尿 （血清 Cr 上昇） 透析治療導入 第 5 期 透析療法中 著明低下 透析療法・腎移植 （透析療法期） （血清 Cr 上昇） 第 3 期 AB の臨床的特徴の区別は持続性タンパク尿約 1 g/日以上，GFR (Ccr) 約 60 ml/分以下を目安とする。 （厚生省平成 2 年度糖尿病調査研究報告書）
性合併症の全体の発症は，24 ％の低下を認め た。また糖尿病に関連した脳卒中，心血管イベ ント，腎疾患による死亡（糖尿病関連死）など の頻度も 32 ％抑制された。さらに糖尿病性細 小血管障害も 36 ％抑制されたという結論が得 られた。ACE 阻害剤と Ç ブロッカーの血糖コ ントロールに対する効果の比較を行ったとこ ろ，4 年目までの成績で Ç ブロッカー投与群に おいて HbA1c 値は 7.5 ± 1.4 ％であり，ACE 阻 害剤投与群が 7.0 ± 1.4 ％であったのに比べ若 干上昇が認められた。また，Ç ブロッカー投与 群では血糖管理のために糖尿病治療薬の追加を 必要とした症例の頻度が ACE 阻害剤投与群に 比べ有意に高く，Ç ブロッカーの作用の一つと してインスリン感受性の低下を起こす可能性が 示唆された5）。 4．糖尿病患者における高血圧治療薬の適用と 問題点 a．Ç ブロッカー UKPDS39 研究5）において Ç ブロッカーのア テネロールは，ACE 阻害剤のカプトプリルと 同等の腎機能保護作用を有することが明らかと なった。先に述べたように，問題はこの研究に おいて，Ç ブロッカー投与群の HbA1c が若干 ACE 阻害剤投与群に比べて高値を示したこと， さらに体重増加が認められたことである。Ç ブ ロッカーがインスリン感受性を低下させる可能 性が存在する7）。さらに，Ç ブロッカーは脂肪 分解を抑制し，体重増加をきたす場合もあり7）， 肥満した 2 型糖尿病例での使用は慎重に行う必 要があろう。その機序としては，末梢の血管抵 抗を亢進させることにより，末梢血流が低下し， インスリン感受性が低下する機序，筋肉でのリ ポ蛋白リパーゼ活性（LPL）の低下作用などが 考えられている8）。Ç 1選択性のある薬剤ではこ れらの作用は低いとされる。インスリン使用例 では低血糖時にその遷延化がおこること，低血 糖に対する無自覚などを来す場合があることな どより，Ç ブロッカーの使用にあたっては Ç1 選択性遮断薬が勧められる。 b．Ï1ブロッカー インスリンの感受性に影響を及ぼさず，降圧 効果を発揮するという利点があるが，腎症に関 する長期の成績は充分ではない。注意点として は，心不全の助長効果があり，また糖尿病性神 経障害による起立性低血圧を促進する可能性が あり，このような例においては禁忌である。 c．ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗剤 降圧効果が優れ，降圧に際し，腎血流量と糸 球体濾過値を低下させない。腎に対する作用と して糸球体輸入細動脈のみの拡張を来す薬剤 は，糸球体高血圧をきたし，糸球体硬化を促す ので好ましくない。他の ACE 阻害剤と同等の 作用があると考えられているが，一部の薬剤に お い て は ， ア ン ジ オ テ ン シ ン Ⅱ ブ ロ ッ カ ー （ARB）のイルベサルタンに比べ腎保護作用が 劣るという成績9）が報告されている。これは Ca 拮抗剤のアムロジピンと ARB のイルベサル タンを比較し，腎症患者でクレアチニンの倍化 率がアムロジピンの方が有意に高かったという ものである。糖尿病患者の心血管イベントにつ いてのメタアナリシスでの成績も発表されてい る10）。 d．サイアザイド系利尿剤 サイアザイド系利尿薬は耐糖能の悪化作用が 報告されており，低カリウム血症，高尿酸血症 をきたす副作用も認められるため，基本的には 慎重に投与すべき薬剤である。サイアザイド系 利尿剤はレニン分泌を亢進させ，レニン−アル ドステロン（RA）系を活性化し，血中のアル ドステロンは上昇する。この高アルドステロン 血症のため，尿細管からの K＋の排泄が亢進し， 低 K 血症をきたす。この際は，RA 系を阻害す る ARB や ACE 阻害剤との併用が有効となり， 収縮期血圧の降圧に有効である11）。 e．アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤 ACE 阻害剤は降圧効果のみならず，腎保護 作用を有していると考えられており，糖尿病性 腎症の進展予防効果が期待できる。またインス リン感受性を改善させ，心不全の改善効果も報
告されている。副作用としての空咳の頻度が 5 ∼ 20 ％と高く，また時に高 K 血症をきたす。 代謝の詳細は後述する。 f ． ア ン ジ オ テ ン シ ン Ⅱ 受 容 体 ブ ロ ッ カ ー （ARB） ACE 阻害剤と同様に腎症に降圧以外の腎保 護作用が認められている。インスリンの感受性 を改善させ，ACE 阻害剤などに見られる副作 用がないことも利点の一つである。問題として は，長期の腎機能に関する作用の成績がいまだ 発表されていないことが挙げられる。 5．腎症を有する降圧剤の使用に関する米国糖 尿病学会（ADA）勧告12） アメリカ糖尿病学会は 2002 年，糖尿病患者 における高血圧における治療指針を発表しその 中で， a）目標とする拡張期血圧を 80 mmHg 未満と することおよび収縮期血圧 130 未満とするこ と，b）収縮期血圧 130 ∼ 139 mmHg もしくは 拡張期血圧 80 ∼ 89 mmHg はライフスタイル を 3 ヶ月以上変えることによって治療しうると 述べた。さらにライフスタイルの改善によって も不可能な高血圧（収縮期血圧 140 以上，拡張 期血圧 90 以上）の際にはライフスタイルを変 えるのみでなく，薬物療法を併用すべきである と述べている。c）ファーストラインの薬剤は ACE 阻害剤，ARB，Ç ブロッカーもしくは利尿 剤が勧められるとしているが，中でも冠血管系 の危険因子を有する症例（心血管病変，高脂血 症，ミクロアルブミン尿症，喫煙）においては ACE 阻害剤もしくは ARB を使用すべきである としている。d）最近発症の心筋梗塞例におい ては，Ç ブロッカーがその死亡率を低下させる と述べている。e）カルシウム拮抗剤は血圧の 低下が不充分の際には，上記の薬剤に加え使用 すべきセカンドラインの薬剤であるとされてい る。これはジヒドロピリジン系のカルシウム拮 抗剤が ACE 阻害剤と比べて心血管イベントの 発症を増加させるという報告9,10）に基づいてい ると思われる。 6．ACE 阻害剤およびアンジオテンシンⅡ受容 体ブロッカー（ARB）の糖尿病性腎症の進展 予防における役割 a．ACE 阻害剤および ARB の作用機序13） ACE は，生理的には血管内皮細胞によって 産生放出される酵素であり，心筋もしくは冠動 脈など多くの組織の内皮細胞にも認められる。 この酵素はアンジオテンシンⅠからアンジオテ ンシンⅡへの分解だけではなく，ブラジキニン を不活性化する作用を有しており，キニナーゼ Ⅱとも呼ばれている（図 1）。ACE 阻害剤の生 体内における作用は，アンジオテンシンⅡの産 生を抑制し，その受容体であるアンジオテンシ ンⅡ（AT-1，AT-2）受容体への作用を低下させ ることが降圧効果をきたす主たる作用である。 さらに ACE 阻害剤は，ブラジキニンの産生を
上昇させることによって NO, PGI2
，Endothe-lial-delived hyperpolarizing factor（ EDHF） な どの血管拡張因子を増加させることによって血 圧降下をもたらす（図 2）。しかし，ACE のア ンジオテンシンⅡ産生能には種差が認められ， ラットにおいては 100 ％のアンジオテンシンⅠ が ACE によって分解され，アンジオテンシン Ⅱ が 産 生 さ れ る 。 一 方 ， ヒ ト に お い て は 約 30 ％しかこの経路は働かず，キマーゼを介す るもう一つの経路（alternative pathway）（図 1） を介して 70 ％近くのアンジオテンシンⅡが産 生される。したがって ACE 阻害剤のアンジオ テンシンⅡ抑制能はヒトにおいてはきわめて低 く，またキマーゼを介したアンジオテンシンⅡ の亢進がしばしば認められるために，ACE 阻 害剤が効かなくなるいわゆるエスケープ現象を 起こすこともまれではない。 ARB の作用機序は AT1 受容体を選択的にブ ロックすることによって AT1 の血管収縮作用 の抑制による降圧，さらには AT1 受容体の抑 制の結果，上昇したアンジオテンシンⅡは AT2 受容体に結合し，その作用である血管拡張，細
胞増殖や肥大の抑制，ナトリウム利尿などの降 圧作用を発揮することが期待される（図 2）。 以上をまとめると ARB は，a）キマーゼを介し たアンジオテンシンⅡ産生経路の影響を受け ず，アンジオテンシンⅡの作用を低下させる。 さらに b）ACE 阻害剤にみられる副作用である 空咳などが少ない。c）AT-2 受容体の刺激的効 果による降圧も期待できるという利点も有して いる。一方 ACE 阻害剤は ARB にないブラジキ ニンの産生を亢進し血圧を下げるというもう一 つの降圧効果を有している。 図 1．ACE 阻害剤および AT1受容体ブロッカー（ARB）の作用機序．
b．糖尿病性腎症における ACE 阻害剤および ARB の効果 ACE 阻害剤は，糖尿病性腎症の進行を阻止 することは 1993 年 Lewis ら14）の研究により明 らかとなった。また，ARB も同様に腎保護作 用があることも明らかとなっている15）。その機 序としては，全身血圧を低下させ，a）糸球体 内圧を低下させて腎血流量を増加させ，糸球体 基底膜の肥厚を予防する，b）メサンジウム細 胞の増殖とメサンジウム基質の増生を抑制する といった作用の他，c）先に述べた ARB 使用で AT2 受容体の相対的亢進がおき，メサンジウム 基質の産生抑制，細胞増殖抑制が起こる機序， さらに d）ACE 阻害剤使用で NO や PGI2さら には EDHF など血管の拡張をきたす因子の生 成，などが挙げられる。最近 ACE 阻害剤と ARB との作用の比較もなされ，後者の腎血流量 を増加させる上での優位性もいわれている16）。 たとえばカンデサルタンに関しては，ACE 阻 害剤よりも強い効果があると考えられている。 c．ARB と ACE 阻害剤との併用療法 それぞれの薬剤の先に述べた長所をいかし糖 尿病性腎症に対する作用の強化を期待する治療 法 も 行 わ れ て い る 。 Mogensen ら17）に よ る CALM Study によっては 24 週間の治療期間中， ARB のカルデサルタンと ACE 阻害剤のリシノ プリルとの併用療法によって，それぞれの単独 の薬剤よりもより強い降圧効果と尿中アルブミ ンの排泄低下がみられたと報告されている。よ り長期の腎保護作用に関しては未だ不明であ る。 7．まとめ 糖尿病性腎症は多数の危険因子によって進行 する病態であるが，現在まで最も有力な治療法 は血糖コントロールおよび降圧剤の使用であ り，中でも薬物療法としては，ACE 阻害剤お よび ARB が有効であると考えられている。今 後 ARB の腎症に対する長期の効果，さらには ARB と ACE 阻害剤との併用療法の長期間の効 果が検討されるべきであろう。 8．文 献
1. Bakris GL: Progression of diabetic nephopathy-a focus on arterial pressure level and methods of reduction. Diab Res Clin Pract 39 (Suppl): S35–S42, 1998.
2. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Toft H, Parving J,
et al.: Remission of nephrotic-range albuminuria
in type 1 diabetic patients. Diabetes Care, 24: 1972–1977, 2001.
3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Smidt UM, Parv-ing HH: Remission and regression in the nephropathy of type 1 diabetes when blood pres-sure is controlled aggressively. Kidney Int, 60: 277–283, 2001.
4. Suzuki R, Shimada A, Konishi K, Saruta T: Rapid remission of nephrotic-range proteinuria in a case of histologically proven diabetic nephropa-thy treated with an ACE inhibitor. Diabetes Care,
23: 708–710, 2000.
5. UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Di-abetes Study Group. BMJ, 317: 713–720, 1998. 6. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami
S, et al.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complica-tions in Japanese patients with non-insulin-de-pendent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract,
28: 103–117, 1995.
7. Sharma AM, Pischon T, Hardt S, Kunz I, Luft FC: Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: A systematic analysis. Hyperten-sion, 37: 250–254, 2001. (Review)
8. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ: Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to re-define the role of beta-blocking agents? Am J Hy-pertens, 11: 1258–1265, 1998. (Review)
9. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, et al.: Renoprotective effect of the an-giotensin-receptor antagonist irbesartan in pa-tients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med, 345: 851–860, 2001.
10. Opie LH, Schall R: Evidence-based evaluation of calcium channel blockers for hypertension: equality of mortality and cardiovascular risk rela-tive to conventional therapy. J Am Coll Cardiol,
39: 315–322, 2002.
Valsartan/hy-drochlorothiazide. Drugs 57: 751–758, 1999. 12. American diabetes association: Clinical practice
recommendations 2002. Diabetes Care, 25 (Suppl 1): 571–573, 2002.
13. Weber MA: Interrupting the renin-angiotensin system: the role of angiotensin-converting en-zyme inhibitors and angiotensin II receptor an-tagonists in the treatment of hypertension. Am J Hypertens, 12: 189S–194S, 1999.
14. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD: The effect of angiotensconverting-enzyme in-hibition on diabetic nephropathy. The Collabo-rative Study Group. N Engl J Med, 329: 1456–1462, 1993.
15. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, et al.: Effect of the angiotensin-converting-en-zyme inhibitor benazepril on the progression of
chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med,
334: 939–945, 1996.
16. Hollenberg NK, Fisher ND, Price DA: Pathways for angiotensin II generation in intact human tis-sue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. Hypertension,
32: 387–392, 1998. (Review)
17. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, et al.: Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in pa-tients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ, 321: 1440–1444, 2000.
