PowerPoint プレゼンテーション

(1)

最新の肝炎治療

大阪市立大学大学院医学研究科

肝胆膵病態内科学

河田則文

肝臓病教室２０１４年１２月１２日

(2)

C型肝炎は我が国の肝硬変・肝癌の主な成因

肝硬変の成因

肝細胞癌の成因

C型

60.9

％ B+C型1.1％ B型 12.0％非B非C型 26.0％ n=25,020 第18回全国原発性肝癌追跡調査報告工藤正俊他：肝臓. 51: 460, 2010 高後裕我が国における非B非C肝硬変の実態調査2011 響文社: p8-9, 2012 より改変

HCV抗体

n=18,624

HBs抗原

n=18,317 陰性 32.2％陽性

67.7

％判定保留0.1％陰性

84.9

％判定保留0.1％陽性 15.0％

(3)

(4)

C型肝炎ウイルス（HCV）

1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

• 1989年（平成元年）に発見

• Flaviviridae科

• 外膜で覆われている

• 一本鎖プラス鎖RNA（9.6キロベース）

• 3000のアミノ酸残基のポリタンパクを含有

• RNAポリメラーゼの校正能がない−準種

• t

1/2

＝約2.7時間

• 1日あたりの生成：10兆（10

12

_{）個のビリオン}

• 感染：輸血、血液製剤、入れ墨、薬物中毒、など

E2 E1 C E1 E2 P 7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 5’-UTR NS 3’-UTR 4A ウイルス粒子形成 RNA結合 ヘリカーゼ システイン・ プロテアーゼ イオンチャンネル エンベロープ コア RNAポリメラーゼ セリン・プロテアーゼ 構造領域 非構造領域

(5)

肝臓の状態を調べる検査

肝臓の働きや状態を調べる

1) 血液検査：

a) AST（GOT）、ALT（GPT）

→ 肝臓の細胞の破壊

b) アルブミン、プロトロンビン活性

→ 肝臓の合成能

c) 総ビリルビン

→ 黄疸の有無

d) 血小板数、ヒアルロン酸、コラーゲン → 肝の線維化

e) AFP、PIVKA-II

→ 肝がんマーカー

２）画像検査：腹部エコー、腹部CT、腹部MRI、肝硬度測定

３）組織検査：腹腔鏡検査、肝生検（必要に応じて実施）

ウイルスについて詳しく調べる

１）感染の有無 → HCV抗体

２）ウイルスの量 → HCVRNAリアルタイムPCR

３）ウイルスのタイプ → ジェノタイプ、セロタイプ

４）ウイルスの薬への反応性 → （薬剤耐性）変異

宿主について詳しく調べる１）IL-28BなどのSNPs検査超音波検査とFibroScan

(6)

最もシンプルなHCV感染の調べ方

2008年7月作成

C型肝炎ウイルス感染の検査方法

1. 抗体の有無を調べる（HCV抗体検査） 2. ウイルスの量を調べる（HCV-RNA検査）陽性陽性陰性 C型肝炎の心配なし（ごくまれに感染直後で抗体ができておらず、「陰性」となる場合があり）過去に感染したことがあるが、HCVは既に排除されている HCVが存在さらに詳細な検討が必要陰性 C型肝炎ウイルスに現在感染、あるいは過去に感染したことあり・HCVジェノタイプ・HCVコア変異、ISDR変異・薬剤耐性変異・IL-28B, ITPA SNPs

(7)

59 62 54 56 22 22 20 26 23 18 38 35 0 10 20 30 40 50 60 70 全例(n=289) SVR(n=179) Relapse(n=59) NVR(n=54) 治療前 EOT 観察24W後

大阪市大病院群PEG-IFN/RBV治療時のALT推移（G1）

※投与前と治療終了２４W後の比較（Wilcoxon signed-ranks test)

P<0.0001 P<0.0001 P=0.0001 P=0.0001

AL

T

(I

U/L)

ALTの正常値は、

男性：２０〜３０台

女性：１０〜２０台

と認識するべき。

これ以上だと積極的に

治療すべき。

(8)

IFN治療後のHCC発生

J Hepatology 58, 495-501 (2013)

全ての年齢：非肝硬変６0歳未満

TVR, transient virological response

全ての年齢：肝硬変６0歳以上

・HCV排除はHCC発生を予防する・早く治療を開始すべきである・SVRでも発癌する場合がある

(9)

日本肝臓学会C型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライ

ン

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編, C型肝炎治療ガイドライン（第3版）2014 ※1：極力、Y93/L31変異を測定し、変異があれば、治療待機を考慮する。即ち、治療待機の場合の発癌リスクならびに変異例に対してDCV/ASV治療を行う場合の著効率と多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定する。 ※2：ALT値異常例では肝庇護療法またはPeg-IFN(IFN)少量長期を行う。 中発癌リスク群 （高齢者または線維化進展例） 低発癌リスク群 （非高齢者かつ線維化軽度例） 高発癌リスク群 （高齢者かつ線維化進展例） ・SMV/Peg-IFN/RBV併用・DCV/ASV※1 ・治療待機※2 ・治療待機※2 （DCV/ASV※1_）・SMV/Peg-IFN/RBV併用・DCV/ASV※1 ・SMV/Peg-IFN/RBV併用 IFN 不適格 IFN 不適格 IFN 適格 IFN 不適格 IFN 適格 IFN 適格

(10)

シメプレビル（SMV; TMC435）



第2世代の経口HCV NS3/4Aプロテア

ーゼ阻害剤



ゲノタイプ1型のC型肝炎患者を対象に

した国内第II相試験において，

1日1回1錠（50 mg又は100 mg）で

強い抗ウイルス活性が認められた

1 

良好な安全性プロフィール

1-5

In vitro profile EC₅₀ = 9.4 nM （ HCVゲノタイプ1bレプリコン細胞） Ki = 1.4 nM （ HCVゲノタイプ1b酵素）

1_{Hayashi et al Poster P-41 presented at JDDW 2011} 2_{Reesink HW et al Gastroenterology 2010;138:913-921}

3_{Moreno C et al J Hepatology 2012;56:1247-53} 4_{Fried MW et al Oral presentation at AASLD 2011} 5_{Zeuzem S et al Poster LB-2998 presented at EASL 2011}

E2 E1 C E1 E2 P ₇ NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 5’-UTR NS 3’-UTR 4A 2013年12月6日の発売開始から2014年9月30日時点で、ソブリアードは約19,200症例に使用された。

(11)

CONCERTO-4 ：血漿中HCV RNA量の推移

8 6 4 2 0 BL D3 D7 2 3 4 8 12 1.2 （週）血漿中ＨＣＶＲＮＡ量平均値 (Log IU/mL) 初回治療 前治療再燃 前治療無効 PEG-IFN/RBV療法の時は12週でウイルスが消失するかどうかが議論されていた。 Speed up RVRが得られると SVR 94% というデータがある

(12)

CONCERTO-4 ：SVR12 / SVR24

SVR12

SVR24

91.7 100.0 38.5 91.7 96.6 22/24 29/29 10/26 22/24 28/29 10/26 38.5 ＳＶＲ率 初回治療 前治療再燃 前治療無効

(13)

CONCERTO-1 ：年齢カテゴリー別のSVR24

87.0 63.6 89.7 51.3 86.4 70.0 0 20 40 60 80 100 PBO：プラセボ；SMV：シメプレビル 45歳 以下 45歳超 65歳未満 65歳 以上

SMV

PBO

20/23 70/78 19/22 7/11 20/39 7/10 45歳 以下 45歳超 65歳未満 65歳 以上ＳＶＲ率 PEG/RBV治療では高齢者、女性のSVR率が低いのが問題点であった治療期間短縮でアドヒアランスが良くなったことが一因

(14)

a _{好中球数減少} b _{高ビリルビン血症（初回治療）及び末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、組織型不明（前治療無効）} c _{アレルギー性皮膚炎（初回治療），貧血（前治療再燃）及びうつ病(前治療無効）}

CONCERTO-4 ：有害事象(全投与期間)

件数（%） 初回治療 N=24 前治療再燃 N=29 前治療無効 N=26 合計グレード3の有害事象 5 (20.8) 5 (17.2) 7 (26.9) 17 (21.5) グレード4の有害事象a _{1 (4.2)} ₀ ₀ _{1 (1.3)} 重篤な有害事象b _{1 (4.2)} ₀ _{1 (3.8)} _{2 (2.5)} 死亡に至った有害事象 0 0 0 0 治療中止に至った有害事象c _{1 (4.2)} _{1 (3.4)} _{1 (3.8)} _{3 (3.8)} シメプレビルのみ中止 0 0 0 0

(15)

バニプレビル国内第Ⅲ相試験／初回治療例対象試験

男女別女性男性（％） 88.1％ （37/42） 100 60 80 40 20 0 56.5％ （26/46） 80.4％ （45/56） 53.8％ （28/52） 年齢別 ≧65歳＜65歳（％） 85.5％ （71/83） 100 60 80 40 20 0 57.3％ （47/82） 73.3％ （11/15） 43.8％ （7/16） IL28B（rs12979860）別 CT/TT CC （％） 92.2％ （59/64） 100 60 80 40 20 0 68.7％ （46/67） _（23/34）67.6％ 25.8％ （8/31） 3剤併用群 2剤併用群ＳＶＲ 24 率バニプレビル承認時評価資料

(16)

日本肝臓学会C型慢性肝炎に対する治療ガイドライン

本ガイドラインにおいて「IFN 不適格」は、 ✔「IFN(+リバビリン)未治療であるが IFN(+リバビリン) 使用困難と考えられる症例」 ✔「IFN(+リバビリン)既治療での IFN(+リバビリン)不耐容の症例」 の両方を含む、「すべての IFN(+リバビリン)使用困難と考えられる症例」と定義。日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編, C型肝炎治療ガイドライン（第3版）2014 0000-00 ・治療待機※2 （DCV/ASV※1_） 中発癌リスク群 （高齢者または線維化進展例） 低発癌リスク群 （非高齢者かつ線維化軽度例） 高発癌リスク群 （高齢者かつ線維化進展例） ・DCV/ASV ※1 ・DCV/ASV※1 ・治療待機※2 ※1：極力、Y93/L31変異を測定し、変異があれば、治療待機を考慮する。即ち、治療待機の場合の発癌リスクならびに変異例に対してDCV/ASV 治療を行う場合の著効率と多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定する。 ※2：ALT値異常例では肝庇護療法またはPeg-IFN(IFN)少量長期を行う。～既治療：IFN（+RBV）副作用中止～

(17)

日本におけるIFN free, 国内第3相臨床試験, NS5A阻害薬

(Daclatasvir)/NS3プロテアーゼ阻害薬(Asunaprevir)

Kumada H et al. Hepatology 2014;59:2083

87.4

80.5

84.7

0 20 40 60 80 100 SVR2 4 達成割合 70/87 118/135 188/222 (%) IFN不適格未治療/ 不耐容患者前治療無効患者合計 n=222

(18)

SV R2 4 率 (%) 84.5 _83.1 _81.2 93.9 84.0 84.8 85.5 89.9 _83.1 84.8 0 20 40 60 80 100

Daclatasvir/Asunaprevir：SVR24率の層別解析

64/77 124/145 108/133 80/89 31/22 157/189 168/200 20/22 93/116 95/112 IL28B CC CT/TT 性別男性女性年齢 < 65 ≥ 65 HCV RNA < 800 ≥ 800 肝硬変 no yes

IL-28B SNP、性別、年齢、HCVRNA量、肝硬変に左右されない

(19)

市大病院におけるDCV+ASV治療成績（治験）

SVR = 7/8症例（87.5%）

(20)

n (%) IFN-Ineligible/ Intolerant (n=135) Non-responder (n=87) Total (n=222)  重篤な有害事象（治療中） 9 (6.7%) 4 (4.6) 13 (5.9)  10%以上発現した有害事象鼻咽頭炎 40 (29.6%) 27 (31.0%) 67 (30.2%) ALT値上昇 24 (17.8%) 11 (12.6%) 35 (15.8%) AST値上昇 18 (13.3%) 10 (11.5%) 28 (12.6%) 頭痛 18 (13.3%) 17 (19.5%) 35 (15.8%) 下痢 12 (8.9%) 10 (11.5%) 22 (9.9%) 発熱 12 (8.9%) 15 (17.2%) 27 (12.2%)  grade 3-4の臨床検査値異常(>3%) ALT値上昇 12 (8.9%) 4 (4.6%) 16 (7.2%) AST値上昇 10 (7.4%) 2 (2.3%) 12 (5.4%) Hb値減少 6 (4.4%) 1 (1.1%) 7 (3.2%)

Chayama K et al. AASLD 2013 oral ♯211

(21)

IFN不適格未治療/不耐容患者におけるALTの推移

投与期間 700 600 500 400 300 200 100 0 （IU/L）ＡＬＴ投与継続中投与終了後投与中止時点（肝機能検査値異常による） 0 2 （14）（28） 4 （42） 6 （56） 8 （70） 10 （84） 12 （98） 14 （112） 16 （126） 18 （140） 20 （154） 22 （168） 24 （182） 26 （196） 28 投与開始後日数（週）（日）＊投与開始後、ALTが150 IU/L以上に増加した患者ダクルインザ・スンベプラ併用療法適正使用ハンドブック（2014年9月作成）経口２剤を用いた治療ではALTとビリルビンの上昇に注意を要する

(22)

ASVとDCVのG1b症例における主な耐性部位

アミノ酸置換 EC50 (pM) WTに対する倍率 WT（野生型） 2.6±0.3 1 L31F 12.6±1.2 5 L31M 8.4±1.9 3 L31V 61±15 23 Y93H 49.2±12.8 19 Y93N 73.5±5.5 28 L31F+Y93H 14,874.3±1,762.9 5,721 L31M+Y93H 10,989.4±122.9 4,227 L31V+Y93H 21,674.5±9,461.3 8,336 ダクラタスビル アスナプレビル

Fridell R, et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2010;54(9):3641 アミノ酸置換 EC50 (nM) WTに対する倍率 WT（野生型） 0.86±0.3 1 D168A 109±19 127 D168C 56±4 65 D168E 67±11 78 D168G 13±4 16 D168H 85±24 98 D168V 241±17 280 D168Y 205±29 238

McPhee F, et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2012;56(7):3670

(23)

McPhee F, Toyota J, Chayama K, Kumada H et al. AASLD 2013 poster ♯1111

Daclatasvir/Asunaprevir 国内phase 3: 治療前耐性変異の検討

S S K,L E A,L,R, S,T E,H,K,L, N,R,V E,P,T,V F,H M,V K,L,Q F,M,V E,G,H,I N,V,Y C,G,N,T Nu m b er of p at ie n ts L28 R30 L31 Q54 P58 Q62 A92 Y93 T54 N77 Q80 S122 D168 SVR (n/N) 78% (14/18) 83% (26/31) 33% (3/9) 83% (65/78) 94% (15/16) 94% (16/17) 80% （12/15) 45% (14/31) 80% (4/5) 100% (1/1) 81% (22/27) 88% (64/73) 50% (1/2) 治療前の各耐性変異とSVR率 NS5A領域 _(n=214) NS3領域 (n=221)

(24)

B型肝炎ウイルス（HBV）の構造

DNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞ

HBs抗原

ｴﾝﾍﾞﾛｰﾌﾟ

HBV-DNA

HBc抗原

HBe抗原

2008年7月作成

(25)

田中純子日本臨床 69巻増刊号4；15-22（2011） 1980 1985 1990 1995 2000 0 10 20 30 HBs抗原陰性 HBs抗原陽性 HCV抗原陽性非B非C 2005 （人口10万人対）

本邦における肝がんによる死亡数の推移

B型肝炎関連の肝がんは一定の割合で継続的に存在する

(26)

観察期間（年）

肝臓癌の発現率

(%)

Log rank test of trend

P < 0.001 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 40 30

Basesline HBV DNA Level (n = 3,582, copies/mL) ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300

B型肝炎ウイルスHBVDNA量と肝発癌率

Chen et al. JAMA 295: 65-73, 2006

血液中HBV DNA量を

104_{copies/mL未満に}

するのが治療の目的の一つ

(27)

(28)

エンテカビルの臨床成績、肝臓死に対する効果

Wong Gl, et al. Hepatology (2013) 58:1537-47

肝がん肝関連イベント

肝関連死死亡

(29)

http://tenozet.jp/ TDF (n = 109) TDF (n = 109) ETV (n = 56) ETV (n = 56)

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最新の肝炎治療

大阪市立大学大学院医学研究科

肝胆膵病態内科学

河田則文

C型肝炎は我が国の肝硬変・肝癌の主な成因

肝硬変の成因

肝細胞癌の成因

60.9

HCV抗体

HBs抗原

67.7

84.9

C型肝炎ウイルス（HCV）

• 1989年（平成元年）に発見

• Flaviviridae科

• 外膜で覆われている

• 一本鎖プラス鎖RNA（9.6キロベース）

• 3000のアミノ酸残基のポリタンパクを含有

• RNAポリメラーゼの校正能がない−準種

• t

＝約2.7時間

• 1日あたりの生成：10兆（10

）個のビリオン

• 感染：輸血、血液製剤、入れ墨、薬物中毒、など

肝臓の状態を調べる検査

肝臓の働きや状態を調べる

1) 血液検査：

a) AST（GOT）、ALT（GPT）

→ 肝臓の細胞の破壊

b) アルブミン、プロトロンビン活性

→ 肝臓の合成能

c) 総ビリルビン

→ 黄疸の有無

d) 血小板数、ヒアルロン酸、コラーゲン → 肝の線維化

e) AFP、PIVKA-II

→ 肝がんマーカー

２）画像検査：腹部エコー、腹部CT、腹部MRI、肝硬度測定

３）組織検査：腹腔鏡検査、肝生検（必要に応じて実施）

ウイルスについて詳しく調べる

１）感染の有無 → HCV抗体

２）ウイルスの量 → HCVRNAリアルタイムPCR

３）ウイルスのタイプ → ジェノタイプ、セロタイプ

４）ウイルスの薬への反応性 → （薬剤耐性）変異

最もシンプルなHCV感染の調べ方

C型肝炎ウイルス感染の検査方法

大阪市大病院群PEG-IFN/RBV治療時のALT推移（G1）

AL

T

(I

U/L)

ALTの正常値は、

男性：２０〜３０台

女性：１０〜２０台

と認識するべき。

これ以上だと積極的に

治療すべき。

IFN治療後のHCC発生

日本肝臓学会C型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライ

ン

シメプレビル（SMV; TMC435）

第2世代の経口HCV NS3/4Aプロテア

ーゼ阻害剤

ゲノタイプ1型のC型肝炎患者を対象に

した国内第II相試験において，

1日1回1錠（50 mg又は100 mg）で

強い抗ウイルス活性が認められた

良好な安全性プロフィール

CONCERTO-4 ：血漿中HCV RNA量の推移

CONCERTO-4 ：SVR12 / SVR24

SVR12

SVR24

CONCERTO-1 ： 年齢カテゴリー別のSVR24

SMV

PBO

CONCERTO-4 ：有害事象(全投与期間)

バニプレビル国内第Ⅲ相試験／初回治療例対象試験

日本肝臓学会C型慢性肝炎に対する治療ガイドライン

日本におけるIFN free, 国内第3相臨床試験, NS5A阻害薬

(Daclatasvir)/NS3プロテアーゼ阻害薬(Asunaprevir)

_{）個のビリオン}

CONCERTO-1 ：年齢カテゴリー別のSVR24