宮崎医会誌 2015 ; 39 : 45-50.
症 例
は じ め に Basedow病に対する手術療法は，副作用のため抗 甲状腺薬（ATD）を投薬できない症例や巨大甲状 腺腫のため薬物療法に抵抗性を有する症例，早期に かつ確実に甲状腺機能を正常化したい症例などに適 応となる。致死率の高い甲状腺クリーゼは，未治療 あ る い は 治 療 中 断 に よ り コ ン ト ロ ー ル 不 良 な Basedow病症例において，手術，感染症および外傷 など強いストレスを契機に発症する。甲状腺切除術 の周術期に甲状腺クリーゼを回避するため，可能な 限り甲状腺機能を正常化させることが望まれる。一 般的に術前管理としてATD，無機ヨード，β遮断 薬が用いられるが，一部に術前の甲状腺機能が高値 な症例が存在する。われわれは，2012年１月から 2014年７月までに抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺 腫 に よ り 術 前 の 甲 状 腺 機 能 が 高 値 で あ っ た Basedow病５例を対象とし，無機ヨードとβ遮断薬 に加え，術直前にデキサメタゾン（DEX）を短期 間投与した症例の臨床経過を解析した。 １）宮崎大学医学部内科学講座神経呼吸内分泌代謝 学分野 ２）同外科学講座循環呼吸・総合外科学分野 ３）古賀総合病院内科 ４）同外科 ５）古賀駅前クリニック内科Basedow病術前管理における
デキサメタゾン短期投与の有用性
中里 浩子
１）山口 秀樹
１）盛永 裕太
１）海老原枝美
１）野田 智穂
１）米川 忠人
１）河野 文彰
２）中村 都英
２）長嶺 和宏
３）日高 博之
３）指宿 一彦
４）年森 啓隆
５）栗林 忠信
３）中里 雅光
１） 要約：Basedow病に対する甲状腺手術において甲状腺クリーゼなどの周術期合併症を回避するため には，術前の甲状腺機能のコントロールが重要である。今回，術前に甲状腺機能の正常化が得られな かったBasedow病に対するデキサメタゾン（DEX）短期投与の臨床的有用性を検討した。2012年１ 月から2014年７月までに，抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫により術前の甲状腺機能が高値であっ たBasedow病５例（全例女性，年齢28−36歳）を対象とし，無機ヨードとβ遮断薬に加え，術直前に DEXを短期間投与した症例の臨床経過を後ろ向きに解析した。入院後全例にDEX ４mg/日を投薬し， １例は甲状腺機能の改善が乏しかったためDEX投与開始８日目にDEX ６mg/日へ増量した。術前の平 均DEX投薬日数は11.8日（７−18日）で，DEX投薬前後での血中FT3とFT4の平均低下率は，それぞれ 48.4％（37.7−59.9％）と26.2％（2.5−46.0％）で，全例で甲状腺機能の改善をみた。３例の甲状腺機能 はDEX投与後も依然高値であったが，基準値上限の２倍以下で，周術期に合併症なく良好に経過した。 術前に甲状腺機能の正常化が得られないBasedow病へのDEX短期投与は周術期管理に有用であった。 〔平成26年11月28日入稿，平成26年12月18日受理〕症例（表１） 症例１：28歳，女性。現病歴：10年前にBasedow 病と診断され，チアマゾｰル（MMI）を投与された。 内服開始４年後に無顆粒球症（顆粒球数不明）が出 現し，医療不信から通院を自己中断した。１年前か らうっ血性心不全による下腿浮腫が出現し第１回入 院した。ヨウ化カリウム丸®（KI）100mg/日とプレ ドニソロン錠®（PSL）25mg/日にて術前の甲状腺 機能正常化を目指すも，血中FT3 8.21pg/ml（基準 値1.71−3.71），FT4 1.74ng/dl（ 基 準 値0.70−1.48） と甲状腺機能は依然高値であった。また，血中BNP 高値（1,055.4pg/ml，基準値＜18.4）で，うっ血性 心不全の改善も得られなかったため甲状腺の外科的 切除は延期となった。PSL20mg/日内服での通院加 療で，胸部Ｘ線写真での心拡大や高BNP血症の改 善（62.8pg/ml）が得られ，術前管理目的で第２回 目の入院となった。 症例２：34歳，女性。現病歴：２年前にBasedow 病，Basedow病眼症と診断され，プロピルチオウラ シル（PTU）で加療されるも治療を自己中断した。 妊娠25週時に前置胎盤と切迫甲状腺クリーゼで産科 に 入 院 し た。FT3 30pg/ml以 上，FT4 4.69ng/dl， TSH受容体抗体（TRAb）40.0IU/l（基準値＜2.01U/ l）であり，胎児心拍モニター監視下でβ遮断薬で あるプロプラノール（インデラル錠®）30mg/日， MMI45mg/日，KI50mg/日にて加療開始し，甲状 腺機能はすみやかに改善した。妊娠29週に前期破水 のため緊急帝王切開となったが，甲状腺クリーゼを 来すことなく母子ともに経過は良好であった。分娩 後 の 甲 状 腺 機 能 悪 化 に 対 し て， 授 乳 中 止， PTU450mg/日，KI100mg/日の投薬を行うも甲状 腺機能亢進が持続したため，術前管理目的で入院し た。 症例３：36歳，女性。現病歴：５年前にBasedow 病と診断されMMIでコントロールは良好であった が，３年前に妊娠希望によりPTUに変更した。関 節痛などのATDに関連した副作用の症候なく，検 尿で蛋白や潜血はともに陰性であったが，ATDの 副作用を評価する目的で測定したMPO-ANCAは陽 性（10.1U/ml，基準値3.5未満）であった。PTUを 中止しKI単独で加療するも甲状腺機能亢進が持続 したため，術前管理目的で入院した。 症例４：36歳，女性。現病歴：８年前にBasedow 病と診断されMMI投薬にて甲状腺機能のコント ロールは良好であった。妊娠希望によりPTUに変 更し挙児を得たが，出産後再発に対するPTU再投 薬後に顆粒球減少（1,067/μl）を来した。KI変更 後も甲状腺機能亢進が改善しないため，術前管理目 的で入院した。 症例５：30歳，女性。現病歴：３年前にBasedow 病と診断されMMIで加療されるも治療を自己中断 した。MMI再投与後に顆粒球減少（1,070/μl）を 認め，KI単独にて顆粒球数が回復するも甲状腺機 能は依然高値であった。初診４ヵ月後の夏休みでの 外科的切除を強く希望したが，KIとβ遮断薬では 甲状腺機能の長期管理は難しいことが考えられた。 MMIと交差反応を来す可能性があることを十分説 明した上でPTUを投薬したが，投薬４週目に顆粒 球減少（投与前3,082μl，投与後1,475/μl）を来し， 術前管理目的で入院した。 入院後経過 入院後，甲状腺クリーゼ誘発を回避するため安静 と頸部触診禁止とした。入院前より服薬していたβ 遮断薬とKIに加え，DEX（デカドロン錠®）４mg/日， 分２，朝夕食後の投与を開始した。症例５はDEX ４mg/日の投与後も甲状腺機能の改善が乏しかった ため，DEX投薬開始８日目にDEXを４mgから６ mg/日に，KIを50mgから100mg/日に増量した。全 例DEX投薬による副作用はなかった。術前の平均 DEX投薬日数は11.8日（７−18日）で，DEX投薬 前後でのFT3，FT4 の平均低下率はそれぞれ48.4％ （37.7−59.9％），26.2％（2.5−46.0％）と全例で甲状 腺機能の改善をみた（図１，図２）。５例中３例の 甲状腺機能はDEX投与後も依然高値であったが， 基準値上限の２倍以内であり，入院後の安静やβ遮 断薬の投薬により，術前の脈拍は100/分未満，体温 は37.5℃未満であった。３例に甲状腺超亜全摘術， ２例に甲状腺亜全摘術が施行され，周術期合併症な く良好に経過した。
考 察 抗甲状腺薬（ATD）の重篤な副作用として無顆 粒球症，重度肝障害，ANCA関連血管炎がある。 なかでも，無顆粒球症は2004年２月にブルーレター （安全性速報）が発出され添付文書の警告欄で注意 喚起されるも依然として報告され，2011年12月に独 立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）か ら再度注意を喚起する文書が配付された。本研究で は，10年前に他院でATDによる無顆粒球症１例を 認めたが，２年以内にATDを投薬された２症例（症 例４と症例５）は，定期的採血により顆粒球減少の 時点でATDを中止でき無顆粒球症の発症には至ら なかった。無顆粒球症は末梢血中における顆粒球数 図１．デキサメタゾン投薬後の血中FT3の推移． 図２．デキサメタゾン投薬後の血中FT4の推移． 表１．バセドウ病５症例の臨床像． 症例１ 症例２ 症例３ 症例４ 症例５ 年齢/性別 28歳/女性 34歳/女性 36歳/女性 36歳/女性 30歳/女性 BMI 23.2 23.5 20.0 28.3 23.1 罹病期間（年） 10 2 5 8 3 手術理由 無顆粒球症 切迫甲状腺クリーゼ MPO-ANCA 陽性 顆粒球減少 顆粒球減少 併発症 うっ血性心不全 Basedow病眼症 なし なし なし DEX投薬量（mg/日） 4 4 4 4 4→6＊1 DEX投薬日数（日） 14 7 8 18 13 FT3値（DEX投薬前/後） 8.15/5.08 7.65/4.00 5.74/2.30 4.76/2.69 13.14/6.18 （1.71〜3.71pg/ml） FT4値（DEX投薬前/後） 1.62/1.58 2.85/1.54 2.10/1.55 2.09/1.43 1.77/1.33 （0.70〜1.48ng/dl）
TRAb（<15％） 67.0 40.0IU/l＊２ 6.1 0.7IU/l＊２ 81.7
甲状腺重量（g） 257.1 165.8 41.2＊３ 22.8＊３ 80.0
BMI, Body mass index ; MPO-ANCA, myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody ; DEX, デキサメタゾン ; TRAb, TSH受容体抗体．
ANCA関連血管炎と報告された92症例の調査では， 発生率は10,000人あたり0.53−0.79人で，MMIより もPTUで多く発症（推定発現率 MMI : PTU = 1 : 39.2），臓器障害は複数に及ぶため臨床症状は多彩 であること，ATD長期投与例で多いが服薬開始後 早期からも発症すること（中央値42 ヵ月，発症時 期１〜372 ヵ月），ATDの投薬量とは相関せず少量 でも発症すること，MPO-ANCA値と血管炎の重症 度は相関しないことが明らかにされている６）。症例 ３のように，MPO-ANCA陽性となった場合でも無 症状の患者が存在する７）。どのような患者にいつ MPO-ANCAを測定すべきか，MPO-ANCA陽性と なった患者の対応をどうすべきか定まった見解が得 られていない。ATDによるANCA関連血管炎の臓 器障害は複数に及ぶも総臓器障害数で最も多いのは 腎障害であるため，定期的な検尿による血尿や蛋白 尿のチェックは早期発見に有用である。 Basedow病術前の甲状腺機能のコントロールは， 甲状腺クリーゼなどの周術期合併症を回避するため 重要である。甲状腺クリーゼはコントロール不良な Basedow病症例で発症するため，可能な限り甲状腺 機能を正常化させたうえで手術に臨むことが望まし い。β遮断薬は，心拍数を減少させ高心拍出性心不 全の予防目的で投薬されるが，甲状腺ホルモンの末 梢組織での効果を減弱させる作用も有する。無機 ヨードは，甲状腺ホルモンの分泌阻害作用，および T4からT3への変換阻害作用に加えて血管収縮作用 があり，術中の出血量を減少させる効果が期待され る。ヨウ化カリウム丸®（50mg，無機ヨード38.2 mg含有）１〜３丸/日，分１もしくは内用ルゴール 液®（ 院 内 調 剤， 無 機 ヨ ー ド125mg/ml含 有 ）0.7 ml/日，分１を投薬する。ATD，β遮断薬，無機ヨー ドで術前の甲状腺中毒症の軽快や甲状腺ホルモン値 の正常化が得られることが多いが，今回報告した症 例のように，抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫に より術前の甲状腺機能が高値なBasedow病の症例 が存在する。Ozawaらは，ATDによる副作用で術 前甲状腺機能が高値であったBasedow病に対して， プレドニゾロン30mg/日の投薬が有功であったと報 告している８）。ステロイドには甲状腺ホルモンの分 泌阻害作用およびT4 から生物学的活性の高いT3 へ が500/μl未満と定義され，ATDによる無顆粒球症 は1981年から2011年に754名報告され，発生率は0.10 から0.15％と推定される１）。 1986年から2011年の間にATD投薬後の無顆粒球 症 に よ る 死 亡 が30例 報 告 さ れ， 大 多 数 の 症 例 （84.6％）はATD投薬開始後90日以内に発症してい た２）。甲状腺治療ガイドラインでは，副作用チェッ クのためATD投薬開始後２〜３ヵ月は２週間ごと に診療することを推奨している３）。38℃以上の発熱 や咽頭痛などの感冒様症状が出現した際は直ちに ATD内服を中止し，白血球数と顆粒球（好中球） 数を測定するため医療機関を受診し，顆粒球（好中 球）数が1,000/μl未満の場合はATDの中止，発熱 性好中球減少症に準じた感染症対策およびG-CSF （顆粒球コロニー刺激因子）投与を検討することが 必要である。MMI15mg/日よりMMI30mg/日を投 与された患者で無顆粒球症の頻度が高かったことか ら，無機ヨード（ヨウ化カリウム丸®）の併用で MMI初期投与量を15mg/日以下にすることは副作 用の観点から有用と考えられる。甲状腺腫が比較的 小さく軽症なBasedow病に対してはKI単独療法も 有効な投薬法の１つである４）。MMIとPTUには交 叉反応性があり薬剤を変更しても副作用が出現する 可能性があるため５），症例５ではPTUへの薬剤変更 は避けるべきであったと考えられた。PMDAでは 医薬品副作用被害救済制度があり，副作用による一 定の健康被害が生じた場合に医療費等の給付を行 い，これにより被害者を救済する制度がある。しか し，医薬品が添付文書に従って投薬・管理されない 場合は救済の対象とならない事例が報告されてい る。ATDによる無顆粒球症からの死亡を含む健康 被害例を救済するため，添付文書やPMDAの通知 に従った定期的な血液検査の実施と診察による自覚 症状の確認は重要である。 抗甲状腺薬による副作用として，発生頻度は稀で あるが注意すべき有害事象にANCA関連血管炎が ある。ANCA関連血管炎は原発性血管炎のなかで 特に中小型血管が障害され，その血中にANCAが 検出されることを特徴とした疾患群である。本邦で は90％以上を顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis, MPA） が 占 め る。ATD投 与 後 に
の変換阻害作用を有し，最近はデキサメタゾン（デ カドロン錠®）またはベタメタゾン（リンデロン錠®） ４〜６mg/日，分２〜４が投薬される。症例１にお いて甲状腺ホルモン値の改善にプレドニゾロンでは 不十分でDEXが有効であった要因として，PSLと DEXの薬理学的差異（力価や作用時間など）が推 察された。DEX投薬後平均11.8日（７から18日）で 手術を行い，術中や術後に甲状腺クリーゼを含めた 合併症を認めなかった。症例４は術前DEXを17日 間投薬したが，DEX投薬６日目にはFT3 は基準値 内となった点から，術前DEX投薬期間は１週間前 後で十分と考えられた。 抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫により術前の 甲状腺機能が高値であったBasedow病５例に対し てデキサメタゾンを術前短期間投与し，周術期合併 症を来すことなく良好に経過した。術前に甲状腺機 能の正常化が得られないBasedow病へのDEX短期 投与は周術期管理に有用であった。術前のDEXの 投薬量や投与期間に関する臨床データの蓄積は， Basedow病外科手術でのより良い周術期管理に寄 与することが期待される。 参 考 文 献
１） Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N, et al. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013 ; 98 : 4776-83.
２） 中村浩淑．薬物療法の基本と有害事象への対策．日 臨 2012 ; 70 : 1915-21.
３） 日本甲状腺学会（編）．バセドウ病治療ガイドライ ン2011．南江堂，東京，2011．
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Short-term Administration of Dexamethasone is Effective for Rapid Preoperative Preparation in Patients with Graves’Disease
Hiroko Nakazato１, Hideki Yamaguchi１, Yuuta Morinaga１, Emi Ebihara１,
Tomoho Noda１, Tadato Yonekawa１, Fumiaki Kawano２, Kunihide Nakamura２,
Kazuhiro Nagamine３, Hiroyuki Hidaka３, Kazuhiko Ibusuki４, Hirotaka Toshimori５
Tadanobu Kuribayashi３ and Masamitsu Nakazato１
１Division of Neurology, Respirology, Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine,
University of Miyazaki, ２Division of Cardiovascular, Thoracic and General Surgery, Department of
Surgery, University of Miyzaki, ３Department of Internal Medicine, Koga General Hospital, ４Department
of Surgery, Koga General Hospital and ５Department of Internal Medicine, Koga Ekimae Clinic
Abstract
The achievement of an euthyroid state at thyroidectomy should be recommended for patients with Graves’disease to lower the risk of complications, such as thyroid storm. The aim of this study was to clarify the role of the short-term administration of dexamethasone（DEX）for rapid preoperative preparation in patients with Graves’disease. Five thyrotoxic patients（all women, aged 28 to 36 years）were admitted to the hospital for thyroidectomy from January 2012 to July 2014 because they had reactions to antithyroid drugs or large goiter. We retrospectively analyzed their clinical courses after the short-term administration of DEX before thyroidectomy. Dexamethasone（4− 6 mg daily）was given combined with inorganic iodine and β-blocker for 11.8 days（7−18 days）. Dexamethasone rapidly decreased plasma levels of FT3 and FT4 by 48.4%（37.7−59.9%）and 26.2%（2.5−46.0%）, respectively. Thyroidectomy was uneventful, even though 3 of the 5 patients could not achieve an euthyroid state. The short-term. administration of DEX was effective for rapid preparative preparation in patients with Graves’ disease.
