インドール誘導体における 分子間
interrupted Pummerer
反応の開発とピロロ インドリンアルカロイド 合成への応用Development of Intermolecular Interrupted Pummerer Reaction with Indole Derivatives and Application to Synthesis of Pyrroloindoline Alkaloids
平成
27
年度 論文博士申請者 田湯 正法(Tayu, Masanori)
指導教員 齋藤望ス ルホ キシ ドと 酸無 水物 か ら 生成す る スルホ ニウム 中間体 は合成化学上、
重 要 な反応中 間 体であ り、 そ の反 応 形式は 以下に示す
2
種類 に大別 できる(Fig. 1)
｡1) ひとつ は 、Pummerer 転 位のように スルホニウム のα-プロトンの
脱離を経由する反応 である(Path a)。もうひとつは、Swern
酸化に代表され る よ う に ス ル ホ ニ ウ ム の 硫 黄 原 子 へ の 求 核 剤(
電 子 豊 富 な ヘ テ ロ 原 子 や ア ル ケ ン 、 ア ル キ ン 、 芳 香 環)
の 攻 撃 を 経 由 す る 反 応 で(Path b)､ interrupted
Pummerer
反応と称されて いる。この
interrupted Pummerer
反応の例として、スルホキシドと トリフルオロ酢 酸 無 水 物
(TFAA)
か ら 生 じ た ス ル ホ ニ ウ ム に 分 子 内 求 核 種 が 攻 撃 し 、 ス ルフェニルアミンを与える 反応(Scheme 1)
2)が挙げられる。ま た、 所属した研究室 の天 然 物 合成研究 において
(Scheme 2)､N-アセチル
スルホキシド1aと TFAAとの反応はPummerer環化を 起こし (Path a)､これに対
し､N-無置換体1bではinterrupted Pummerer反応に 起因するインドール 2α位置
換反応が見出 され ている(Path b)
｡3) しかし､interrupted Pummerer
反応は この ように特有な基質での反応に 限られ、より一般的な合成法としては 未開拓で あった。そ こで 演者 は 、本反 応 の 一般性 お よ び合成 化 学的有用性 を 求め､分子間反 応 へ の展 開 を試みた 。 その 結 果､分 子 間
interrupted Pummerer反 応によ る イ ン
ド ー ル 化 合 物 の 新 規 官 能 基 化 反 応 と ピ ロ ロ イ ン ド リ ン 骨 格 構 築 反 応 を 開 発 し、生物活性天然物の合成と不斉 反応 への展開に成功したので、以下に これ らの概要を述べる 。1.
イ ンドール2α
位官能基化反応の開発 4,5)Scheme 2
の分子間反応として、 テトラヒドロカルバゾール2
にジフェニルスルホキシドと
TFAA
を反応させた後 、メタノールを作 用させたところ 、 目 的 と す る2α
位 メ ト キ シ 基 置 換 イ ン ド ー ル3a
が 収 率32%で 生 成 し た
(Scheme 3)。
種々反応条件を検討した結果 、ジメチルスルホキシド (DMSO)と
TFAA
を用いた場合に3a
が高 収率(95%)
で得られた 。次に、本反応条件 の下、 求核剤の種類 について検討した結果、窒 素や 芳香族求核剤、Grignard
試薬が 高収率で対応する
3
を与えた 。ま た、基質として2
以外の様々な2,3-
二置換インドールを用い て も､目 的 の反応 が 首尾よ く進行し 、本 反応の 一 般 性を明らかにした(Fig. 2)。
なお、本反応のメカニズム を
Scheme 4
のように考察した。 すなわち、ス ルホニウム4
が2
と反応し､生じた 中間体5
の脱プロトン化により6
を形成 した後 、加えたメタノール が2α
位へ攻撃し3a
を与えたものである 。2-1. 3a
位置換ピロロインドリン骨格構築反応の開発 6,7)次に、トリプタミン
7
を基質に、DMSO
とTFAA
から生じるスルホニウム を作用 させ､その後 、求核剤としてN-メチルイ ンドールを加えると 、3a
位 置 換ピロロインドリン8
が収率よく得られた。これは 、生じた イミニウム中間 体9
の側鎖での環化 、続 く10
の3a
位での置換反応により8
が生成したものである
(Scheme 5)。さらに詳細に反応条件を検討した結果、DMSO
とトリフルオロ メタ ンスル ホ ン酸無 水物
(Tf
2O)
の 組合 わせ が 、目 的 のピロ ロイ ンドリン
8
を高収率(95%)
で与えることを明らかにした。続いて 、求核剤の適用 範囲を検討し た結 果 、窒素求核剤や芳香族求核剤などを3a
位に導入できた。以 上 より､本反応は 緩和な条件下で様 々 な
3a
位置換ピロロ インドリン の 効 率的ワンポット合 成 法になることがわかった 。なお、ここで形成されるピロロインドリン 骨格は多くの生物活性天然物の 基本骨格であ るた め 、本反応を鍵工程とする
(±)-psychotriasine (12)
の短工程 合成を 行い、本反応が天然物合成にも極めて有効な手法 に なることを明らか にした(Scheme 6)｡
2-2.
ビスピロロインドリン骨格の構築 6)続いて､基質
7a
に対し求核剤としてもう一分子のトリプタミン7a
をワン ポットで反応させた ところ、中間体10
で の求核剤7a
の置換 、環化の連続反 応により、7a
がホモ 二量化したビスピロロインドリン13a
を得た(Scheme
7)。さらに、基 質 7a
とは構造の異なる 求核剤7b
や7c
を用 いるとヘテロ二量体
13b
や13c
がそれぞれ生成し た。最近、ビスピロロインドリン合成に興 味が持たれるなか、困難とされる ヘテロ 二量化 を初めてワンポット 反応で 実現させた。な お
13a-c
は官能基変換により､それぞれ(±)-folicanthine (14)
と(±)-calycanthidine (15)､(±)-chimonanthidine (16)
へ導いた。3.
キラルスルホキシドを用いたエナンチオ選択的 反応への展開 8)次 に ､ キ ラ ル ス ル ホ キ シ ド を 用 い 、 エ ナ ン チ オ 選 択 的 分 子 間
interrupted
Pummerer
反応へ展開し、3a 位置換ピロロインドリン の不 斉合成法の開発 を目指した。まず、Scheme 5 の不斉化として、基質
7d
と求核剤N-メチルイン
ドールとの反応で、キラルスルホキシド17a-d
を検討した｡その結果､プロピ オニトリル溶 媒中､C
2対称性を有するチオフェンスルホキシド17a
とTFAA
の 組合わせで 高 い エナンチオ選択性 が 発現し､(–)-8a を与え ることがわかった
(Scheme 8)｡ 続いて、 N-メチルインドール以外 の求核剤としてアニリンや
N,N-ジメチルアニリンなどでも高いエナンチオ選択性で 3a
位に導入できた 。また、
Scheme 7
の不斉化として、トリプタミンからビスピロロインドリン 骨格も構築できた。さらに、
ent-17a
を用い る本不斉反応 をScheme 6
のラセミ 合成法に適用し、(+)-psychotriasine (12)
の合成を達成 した 。4.
結 論本 研 究 に お い て 演 者 は 、 こ れ ま で 基 質 特 有 な 反 応 で し か な か っ た
interrupted Pummerer
反 応 を分子 間 反応 に展開し 、その 反応の一般 性と合 成 化学的有用性を明らかにした 。すなわち、DMSO
と酸無水物を用い るインド ール2α
位官能基化反応と3a
位置換ピロロインドリン骨格構築反応を 確 立 するとともに、キ ラルスルホキシドを 利用した3a
位置換ピロロインドリン 骨格の高エナンチオ選択的 構築法 を開 発 した。さらに、これらの知見を基に、光 学 活性ピロ ロ イン ドリン アルカロイド の全 合成 も可能になったことから 、 関連生物活性リード化合物探索への 展 開 が期待される。
《引用 文献》
