九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
N-acetyl cysteine induces quiescent-like
pancreatic stellate cells from an active state and attenuates cancer-stroma interactions
馮, 海旻
http://hdl.handle.net/2324/4495969
出版情報：九州大学, 2021, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：© The Author(s). 2021 Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
氏 名 ： 馮 海 旻
論 文 名 ：N-acetyl cysteine induces quiescent-like pancreatic stellate cells from an active state and attenuates cancer-stroma interactions
（N－ ア セ チ ル ・ シ ス テ イ ン が 活 性 化 膵 星 細 胞 を 休 止 状 態 に 誘 導 し 、 癌 ― 間 質 相 互 作 用 を 減 弱 す る ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
背 景 ： 膵 星 細 胞 （PSC） は 膵 癌 の 微 小 環 境 の 大 部 分 を 占 め る 細 胞 で あ り 、 膵 癌 細 胞
（PCC）の 悪 性 度 を 促 進 さ せ る 。最 近 、抗 線 維 薬 が 癌 治 療 に 対 し て 有 効 な 治 療 戦 略 で あ る こ と が 明 ら か に な っ た が 、 臨 床 試 験 で の 有 効 性 は ま だ 示 さ れ て お ら ず 、 詳 細 な メ カ ニ ズ ム は ま た 解 明 さ れ て な い 。今 回 の 研 究 で 用 い た N－ ア セ チ ル・シ ス テ イ ン（NAC）は 、肺 線 維 症 の 治 療 薬 で あ る 。 も う 一 つ 用 い た 薬 剤 で あ る Pioglitazone（ ピ オ グ リ タ ゾ ン ） は ペ ル オ キ シ ゾ ー ム 増 殖 剤 応 答 性 受 容 体 の ア ゴ ニ ス ト で ２ 型 糖 尿 病 の 治 療 薬 で あ る が 、最 近 、 膵 癌 の 転 移 を 抑 制 す る こ と が 報 告 さ れ た 。 し か し 、 こ れ ら ２ つ の 薬 剤 が 癌 ― 間 質 相 互 作 用 に 与 え る 影 響 に つ い て の 研 究 は な い 。
方 法 ：NAC処 理 あ る い は 未 処 理 の PSC に お け る α-smooth muscle actin(α-SMA)の 発 現 量 と 脂 肪 滴 量 を 検 討 し た 。 ま た 、NAC 処 理 後 の PCC と PSC に お け る 細 胞 増 殖 能 、 遊 走 能 、浸 潤 能 と 酸 化 ス ト レ ス レ ベ ル 変 化 も 検 討 し た 。間 接 的 な 共 培 養 シ ス テ ム を 用 い て 、 PCC と PSC の 増 殖 能 、遊 走 能 、浸 潤 能 を 検 討 し た 。ま た 、NAC と Pioglitazone併 用 効 果 に つ い て PCC と PSC で 測 定 し た 。In vivo で 、KPC マ ウ ス 由 来 の オ ル ガ ノ イ ド 細 胞 と PSC 細 胞 を 共 移 植 し て 、皮 下 腫 瘍 形 成 実 験 モ デ ル と 脾 注 転 移 モ デ ル で NAC と Pioglitazoneの 治 療 効 果 を 検 討 し た 。
結 果 ： I n v i t r o で 、 N A C は P S C の 増 殖 能 、 遊 走 能 、 浸 潤 能 を 抑 制 し た が 、 P C C で は こ れ ら の 機 能 を ほ と ん ど 抑 制 し な か っ た 。 N A C は P S C に お け る 酸 化 ス ト レ ス レ ベ ル と α - S M A , c o l l a g e n t y p e I の 発 現 量 を 減 少 さ せ 、 P S C に お け る 脂 肪 滴 を 増 加 さ せ 、 P S C を 休 止 化 状 態 に 誘 導 し た 。 ま た 、 P S C と P C C は 互 い の 増 殖 能 、 遊 走 能 、 浸 潤 能 を 促 進 す る が 、 N A C を 投 与 す る こ と に よ っ て こ れ ら の 促 進 作 用 が 減 弱 さ れ た 。さ ら に 、P i o g l i t a z o n e は N A C に よ る P S C 休 止 化 状 態 を 維 持 し P C C の 抗 癌 剤 に 対 す る 治 療 感 受 性 を 高 め た 。 I n v i v o で 、 N A C と P i o g l i t a z o n e の 併 用 治 療 に よ っ て 、 間 質 成 分 と 酸 化 ス ト レ ス レ ベ ル が 減 少 し て 、 腫 瘍 サ イ ズ と 肝 転 移 が 抑 制 さ れ た 。
結 論：NAC は PSC の 活 性 化 を 抑 制 し て 、癌 ― 間 質 相 互 作 用 を 減 弱 す る 。さ ら に 、NAC に よ っ て 誘 導 さ れ た 休 止 化 状 態 が 、 pioglitazone に よ っ て 維 持 さ れ る 。
