九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
重症肺動脈性肺高血圧症において、一酸化窒素合成 酵素の阻害は強い血管過収縮を誘発する
石川, 真理子
https://doi.org/10.15017/1931795
出版情報：Kyushu University, 2017, 博士（医学）, 課程博士
バージョン：
権利関係：(c) 2017 The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative
Commons Attribution License,
氏 名 ： 石 川 （ 田 中 ） 真 理 子
論 文 名 ：Inhibitio n of Nitric Oxide Synth ase Unmasks Vigorous Vasoconstriction
in Established P ulmonary Arteria l H ypertension
（ 重 症 肺 動 脈 性 肺 高 血 圧 症 に お い て 、 一 酸 化 窒 素 合 成 酵 素 の 阻 害 は
強 い 血 管 過 収 縮 を 誘 発 す る ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
肺 動 脈 性 肺 高 血 圧 症（
PAH
）の 病 態 生 理 に お い て 、内 皮 由 来 の 一 酸 化 窒 素（
NO
）
の 生 物 学 的 利 用 能 の 障 害 が 、 重 要 な 役 割 を 担 っ て い る と 広 く 認 識 さ れ て い る 。 一
方 、 比 較 的 多 く の
PAH
患 者 に お い て ア セ チ ル コ リ ン （ 内 皮 依 存 性 血 管 弛 緩 物 質 ）
の 静 脈 投 与 が 、 肺 血 管 の 有 意 な 弛 緩 反 応 を 起 こ す と い う 臨 床 研 究 が あ る 。 本 研 究
で は 、
PAH
の 病 態 進 行 に お い て 、
NO
の 生 物 学 的 利 用 能 が 動 的 に 変 化 す る と い う
仮 説 を 立 て た 。
Sprague-Dawley
ラ ッ ト に 、血 管 内 皮 増 殖 因 子（
VEGF
）受 容 体 拮 抗
薬
Sugen5416
を 皮 下 投 与 し た 後 に 、
3
週 間 の 低 酸 素 に 暴 露 し 、 そ の 後 常 酸 素 に 戻
し て
PAH
モ デ ル を 作 製 し た 。作 製 開 始 か ら
1
、
3
、
5
、
8
週 が 経 過 し た 全 て の ラ ッ ト
に お い て 、収 縮 期 肺 動 脈 圧 の 指 標 で あ る 右 室 収 縮 期 圧（
RVSP
）は 上 昇 し 、病 理 組
織 で は 閉 塞 性 血 管 病 変 を 形 成 し た 。 一 酸 化 窒 素 合 成 酵 素 （
NOS
） の 急 性 阻 害 は
1
週 時 点 で は 血 行 動 態 に 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た が 、
3
、
5
、
8
週 時 点 で は
RVSP
を さ
ら に 上 昇 さ せ た 。 特 に
8
週 時 点 で は 、 実 験 を 行 っ た す べ て の 個 体 が 死 に 至 っ た 。
一 方 、 ニ ト ロ プ ル シ ド ナ ト リ ウ ム （ 内 皮 非 依 存 性 血 管 弛 緩 物 質 ） 静 脈 投 与 は
1
週
8
週 時 点 の 両 群 で 、 有 意 に
RVSP
を 減 少 さ せ た の に 対 し 、 ア セ チ ル コ リ ン （ 内 皮
依 存 性 血 管 弛 緩 物 質 ） 静 脈 投 与 は
8
週 時 点 の み
RVSP
を 減 少 さ せ 、
1
週 時 点 で は
RVSP
を 変 化 さ せ な か っ た 。さ ら に 、肺 に お け る
NO
を 介 し た 環 状 グ ア ノ シ ン 一 リ
ン 酸 は 、
NOS
の 急 性 阻 害 に よ っ て 、
8
週 時 点 で は 有 意 に 減 少 し た が 、
1
週 時 点 で
は 減 少 し な か っ た 。 結 論 は 、
Sugen5416/
低 酸 素
/
常 酸 素 暴 露
PAH
ラ ッ ト に お い て 、
PAH
初 期 で は
NO
の 生 物 学 的 利 用 能 は 障 害 さ れ る が 、病 態 の 進 行 に 伴 っ て 回 復 し 、
重 症 期
PAH
に お い て は 内 皮 由 来
NO
が 重 篤 な 肺 動 脈 過 収 縮 に 拮 抗 す る こ と で 、重
要 な 保 護 的 役 割 を 果 た し て い る 。 本 研 究 結 果 は 、 重 症
PAH
に お い て 、 内 因 性
NO
に よ っ て 抑 制 さ れ て い た 血 管 収 縮 成 分 が 、 病 態 生 理 へ 大 き く 関 与 し て い る と い う
薬 理 学 的 証 拠 を 明 確 に し た 。
