線維芽細胞抑制剤 による悪性腫瘍の治療 に関す る研究
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(2) 506. 白. 井. 孝. 一. 我 々 は これ ま で に悪 性腫 瘍 の 治療 に 線維 芽 細胞 抑. 著 者 は 上 述 の ご とき担 癌 生 体 にお いて その 肝 カ タ. 制 剤 と して ク ロ ロキ ン及 び フ ィ トナ ジオ ン を使 用 し. ラ ーゼ 活 性 が 腫 瘍 の 増 大 に よ って 低 下 し,治 癒 な い. て お り,ク ロ ロキ ンの基 礎実 験 に つ い て は 既 に種 々. しは 別 出 に よ り正 常 に復 帰 す る とい う報 告 に注 目 し. 報 告 して きた.今 回 は フ ィ トナ ジ オ ンに 関 す る基 礎. フ ィ トナ ジ オ ンの 抗 腫 瘍 効 果 を肝 カ タ ラ ーゼ 活 性低. 実 験 を行 い,又. 下 の 抑 制 の 程 度 に よ り判 定 す る 目的 で,以 下 に示 す. フ ィ トナ ジ オ ン と ク ロ ロキ ン及 びマ. イ トマ イ シ ン‑Cの. 併 用 に つ い て も検 討 した の で 第. 1編 に お い て これ 等 の 成績 を報 告 し,第2編. ご と く胆腫 瘍 動 物 の 肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 に及 ぼ す 本剤. におい. の 影 響 を観 察 し,さ ら に フ ィ トナ ジ オ ン と燐 酸 ク ロ. て は 更 に ク ロ ロキ ンの悪 性 リ ンパ腫 に対 す る治療 効. ロキ ンの 併 用 及 び フ ィ トナ ジ オ ン と制 癌 性抗 生物 質. 果 に つ い て述 べ る こ と とす る.. で あ るマ イ トマ イ シ ン‑Cの. 第1章. 緒. 併 用 時 に お け る効 果 を. 検索 した.(図1) 言. 悪 性腫 瘍 は実 質 細胞 及 び 固 有 間 質 細 胞 か ら成 立 図1.. ち,こ れ 等 は互 に 密接 な 関連 の も とに増 殖 し,又 転 移 に よ り腫 瘍 を形 成 す る.癌 細 胞 は 間質 結 合織 或 は 血 管 に よ り栄養 され,且 つ 支持 され て い る もの で あ って,か か る間 質 の重 要 性 に つ い て は 吉 田1)も そ の 著 吉 田 肉腫 に お い て 論 及 して い る所 で あ り,こ の結 合織 成 分 で あ る線 維芽 細 胞 が悪 性腫 瘍 の増 殖 と密 接. 2‑methyl 1‑1, 4‑naphthoquinone Phytonadione(VitaminK1). な 関 連 に あ る こ とは 従 来 多 くの 人 々 に よ り研 究 され 且 つ 認 め られ る こ とで あ る.平 木等2)は この悪 性腫 瘍 と線維 芽 細胞 の 密 接 な 関係 に お い て,線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を有 す る ク ロ ロキ ンChloroquineを. 用い. て 二 次 的 に悪 性腫 瘍 の 増 殖 を 阻止 あ るい は遅 延 させ. 第2章. 正 常 マ ウス肝 カ タラ ー ゼ活 性 に及 ぼ す フ ィ トナ ジ オ ンの 影響 につ い て. 得 る と報 告 して い る. 著 者 は ク ロ ロキ ン と類 似 の構 造 を もつ フ ィ トナ ジ 1‑1,. フ ィ トナ ジ オ ンが 正 常 肝 カ タ ラー ゼ 活 性値 に対 し. オ ンphytonadione(ビ. タ ミンK1: 2‑methyl. 4‑Naphthoquinone)に. も同様 の腫 瘍 発育 抑 制 作 用. よ り重 要 な こ とで あ る.そ こで 先 ず 正 常 マ ウス肝 カ. が あ るの で は な い か と考 え,担 腫 瘍 動 物 の肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 値 の 変 動 を指 標 と して そ の腫 瘍 発 育 抑 制作. タ ラ ーゼ 活 性 値 を測 定 し, in vitroに 於 て本 剤 を正. 用 を検討 した.. い か な る影 響 を及 ぼ す か とい うこ とは 酵 素学 的 見地. 常肝 細 胞 ホ モ ジ ネ ー トに作 用 させ 一 定 時 間 後 の肝 力 タラーゼ 活 性 の 変動 に つ い て 観察 し,次 い でin. vivo. カ タ ラー ゼ は過 酸化 水素 を 分 解 して 分 子状 態 の 酸. に お い て 本 剤 を正 常 マ ウ ス に投 与 した 場 合 の肝 カ タ. 素 を 発生 させ る反応 を 触媒 す る酵素 で あ るが,医 学. ラ ーゼ 活 性 の 変 動 を し らべ,本 剤 の 肝 カ タ ラ ーゼ 活. の面 で カ タ ラー ゼ に興 味 が もた れ た第1の. 性値 に対 す る直 接 的 影 響 を検 討 した.. 問 題 は悪. 第1節. 性 腫 瘍 との 関係 に お い て で あ る.癌 発 生 に 併 って肝 カ タラ ー ゼ 活性 値 が低 下 す る こ とを最 初 に報 告 した の はBrahn3)で. あ る. Greenstein4)は. 肝 カ タ ラー ゼ. 1). 実験方法. 肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 値 測 定 法. 肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 値 の 測 定 法 はEuler,. Joseph. は動 物 の種 類 を 問 わず 腫 瘍 の増 大 に よ りそ の 活性 は. son6),Bonnichsen7)等. 低 下 す る が,逆 に腫 瘍 の完 全 別 出 か 自然治 癒 に よ り. 施 した.即. 再 び正 常 化 す る こ とを認 め た. Euler及. 致 死 後 直 ち に肝 を取 出 し,血 液 を充 分 に除 去 しその. びHeller5). の 方 法 に準 拠 して次 の如 く実. ち測 定 前24時 間 は絶 食 せ しめ,断 頭 失 血. に よ る と正 常 肝 細 胞 内 の カ タ ラー ゼ は ミ トコ ン ド リ. 250mgを 秤 量 し,可 及 的0℃(0°. 〜5℃)の. も とで. ア と ミク ロゾ ー ム分 副 中 に分 布 して い るが,胆 癌 動. 0.01M燐. 物 に お いて は ミ クロ ゾ ー ム分 副 中 の カ タ ラー ゼ に お. ナ イザー にてホモ ヂナ イズ し,冷 凍遠 沈 器 に よ り0℃. い て その 活 性 が まず 低 下 し,ミ. で3000回 転10分 間 冷 凍 遠 沈 し,そ の上 清 を と り1000. トコ ン ドリ ア分 〓 中. 酸 緩 衝 液 で20倍 容 と して テ フ ロ ン製 ホ モ ヂ. の カ タ ラ ー ゼ はか な り末 期 に な る ま で変 化 を来 た さ. 倍 希 釈 液 を作 る.カ タ ラ ー ゼ緩 衝 液(燐. な い と報 告 して い る.. H2O2を 終 濃 度0.01Nに. 酸緩衝液に. な る様 に加 え た もの)を 予 め. 30cc入 り ビー カ ー に5cc宛. と り,こ れ を恒 温 槽 中 で.
(3) 線維芽細胞抑制剤によ る悪 性腫瘍 の治療に関す る研究. 507. 37℃ に加 温 して お き,ピ ペ ッ トを用 い て ビー カ ー内. オ ン濃 度 の も の で は4.65,. に稀 釈液1ccを. 10mg%の. も の で は4.55と. っ た.す. な わ ち本 剤 は 肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 値 に 直 接 影. の 後2N硫. 瞬 間的 に吹 き込 む. 15秒 の反 応 時 間. 酸溶 液5ccを. 加 え反 応 を停 止 させ る.残. り3個 の ビー カ ー に も上 記 稀 釈 酵 素 液 を加 え各 々30. 1.0mg%の. も の で は4.54,. ほ とん ど差 異 は 見 られ な か. 響 を あ た え る も の で な い こ と が 判 明 し た.(図2). 秒, 45秒, 60秒 間反 応 させ,硫 酸 を加 えて反 応 を停 止 させ る.最 初 の過 酸 化 水 素 濃 度 を知 る為 に5本 目. 図2.. の ビー カ ー には稀 釈液 を加 え る前 に 予 め 硫酸 を入 れ. Kcat.値. て お く.各 ビー カー 内 の過 酸 化 水 素 濃 度 は0.005N 過 マ ン ガ ン酸 カ リ溶液 を用 い,滴 定 法 に よ って測 定 した.滴 定 は過 マ ンガ ン酸 カ リの淡 赤 色 が ビー カ ー 内 で20秒 以 上 持 続 す る時 を もって 終 了 と した.カ タ ラー ゼ活 性 の 尺 度 と して 使 用 で き る反 応 速 度 定 数 Kcatは. 下 式 に よ っ て も.とめ られ る.. Kcat=1/tlog10a/. a‑x(sec‑1). この式 で はaは 消 費 した過 マ ンガ ン酸 カ リのcc単 位 で表 わ した最 初 のH202濃. 度 で, a‑xはt時. 間 に対. す る滴定 値 で あ る. 4つ の測 定 値 の平 均 値 を1000倍 した もの を肝 カ タ ラー ゼ 活性 を表 わす もの と して 使 用 した. 2). フ ィ トナ ジ オ ン添 加実 験. 実 験動 物 と して はICR系 雄 性 マ ウ ス(体 重20g前 後)を 実 験 に供 した.即 ち そ の新 鮮 肝 に つ い て は250 mg宛 秤 量 した もの を4群 作 り,そ れ ぞ れ ホ モ ヂ ナ イ ズす る. 1群 に は蒸 溜 水 を添 加 し対 照 群 とす る.他 の3群 に は 本剤 の人 体 常 用 量 か ら換算 し体 重 当 りの 量 を もとめ 添加 濃 度 を決 め,更 によ り高濃 度 の2種 を決 定 し,そ れ ぞ れ0.1mg%,. 1.0mg%,. 10mg%の 濃. 2). フ ィ トナ ジ オ ン投 与 実 験. 正 常 マ ウ ス(ＩCR雄. 度 とな る様 に フ ィ トナ ジ オ ン を加 え0℃ に て1時 間. 50mg/kgを. incuvateし 実 験 群 とな し,以 上4群. Kcat値. につ いて,そ の. 肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 値 を 前 述 の 方 法 に よ り測 定 し, in vitroに お け る本 剤 の影 響 を測 定 し た. 3). 実 験 動 物 と して はICR系 雄 性 マ ウ ス(体 重20g前 後)を 実 験 に 供 した.実 験 群 に は フ トナ ジ オ ン50mg. 照 群 に は生 食 水0.1ccを. 腹 腔 内 に 投与 し,対 同様 に投 与 しなが ら1週 間. 目, 2週 間 目, 3週 間 目の そ れ ぞ れ につ いて 肝 カ タ ラー ゼ活 性 値 を測 定 した.測 定 法 は前 述 の 方 法 に従 った. 第2節 1). の 消 長 を 見 る と, 均4.63)で. 実験成績. フ ィ トナ ジ オ ン添 加 実験. in vitroに お い て直 接 フ ィ トナ ジオ ンでincuvate され た正 常 マ ウスの肝 カ タラーゼ活性 を現 わすKcat は対照 が4.67で あ るの に対 し,0.1mg%の. フ ィ トナ ジ. 表1. フ ィ トナ ジ オ ン. 1週 間 投 与 群 で は4.32〜. 対 照 群 の4.40〜5.23(平. と ほ と ん ど 差 異 な く,次 が4.35〜5.27(平. フ ィ トナ ジオ ン投 与 実 験. /kg(1%液0.1cc)を1日1回. 5.10(平. 性 マ ウ ス)に. 連 日 投 与 した場 合 の肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 の. に2週. 均4.72)で. 均4.60). 間 投 与 群 で は対 照 群 あ る の に 対 し投 与 群 で.
(4) 508. 白. は4.32〜5.01(平. 均4.62)で,. 照 群 が4.03〜5.24(平. 3週 間 投 与 群 で は 対. 均4.71)で. 与 群 で は4.23〜5.24(平. 井. あ る の に 対 し,投. 均4.80)で. 何 れ も有 意 の 変. 孝. 一. 瘍 マ ウ スの 肝 カ タ ラー ゼ 活 性低 下 が本 剤 に よ り どの 程 度 抑 制 され るか につ いて 検討 した. 第1節. 実験方法. 実験 動 物 に はStrong‑A系. 動 は 認 め ら れ な か っ た.(表1,図3). 雄 性 マ ウ ス(体 重20g. 前 後)を 用 い た.移 植 法 は移 植 後1週 間 目のSar. 図3. coma‑180腫. Kcat値. 瘍細 胞 を均 等 に含 む腹 水0.1ccを 腹 腔 内. に接 腫 す る方 法 によ った.投 与 方 法 は実 験 群 に移 植 後24時 間 目 よ りフ ィ トナ ジオン50mg/kgを 毎 日1回 腹 腔 内 に投 与 し,又 対 照 群 に は同 様 に 生 食 水 を0.1cc 宛 投与 し,投 与 開始 後1週 間 目に 致 死 せ しめ,そ れ ぞれ その 新 鮮 肝 につ いて 肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 値 を測 定 した.さ らに フ ィ トナ ジ オ ンの溶 媒 に よ る肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 の 変 化 を知 る 目的 で,他 の移 植 群 に は溶 媒 の み を毎 日0.1cc宛. 腹 腔 内 に投与 し同様 に処 置 して. そ の肝 カ タ ラー ゼ活 性 値 を測 定 し比 較検 討 した. 第2節. 実験成績. 肝 カ タ ラー ゼ活 性Kcat.値 0.85〜1.67(平. 均1.17)で. を見 る と対 照群 で は あ り,溶 媒 の み を1週 間. 投 与 した群 で は0.69〜1.56(平. 均1.11)で. の差 は平 均 値 にお いて 溶 媒 投 与 群 が5%の. 図4.. 第3節. 小. 括. 肝 組 織 ホ モ ヂ ネ ー トに直 接 フ ィ トナ ジ オ ン を0.1 mg%,. 1.0mg%,. 10mg%の. 0℃ にて1時 間incuvateし. 濃 度 に な る様 に添 加 し, て お いて も肝 カ タ ラー. ゼ活 性 に は何 等 の 影響 を も及 ぼ さな い こ とが 判 明 し た.又 正 常 マ ウス に 本剤50mg/kgを 連 日投 与 し, 2週 間並 び に3週 間 後 に肝 カ タ ラー ゼ 活性 値 を測 定 して み た が,対 照 群 に比 し活 性 値 に 有 意 の変 動 は 見 られ な か った. 以 上 の ご と くフ ィ トナ ジ オ ン は 日常の 臨床 で 用 い る以 上 の量 で 後述 の実 験 に用 い る範 囲 内 の 投 与 量 で は 正 常 マ ウス の肝 カ タラ ー ゼ活 性 値 に は影 響 を及 ぼ さな い こ とが 判 明 した. 第3章. Sarcoma‑180腹 水 型腫 瘍 マ ウス肝 カ タ ラ ‑ゼ 活 性 に及 ぼす フ ィ トナ ジオ ンの 影響 につ い て. フ ィ トナ ジオ ンの 抗 腫 瘍 性 を検 索 す る 目 的 で, Sarcoma‑180腹. 水 腫 瘍 マ ウ ス に本剤 を投与 し,担 腫. あ り,そ 低 値 を示.
(5) 線維芽細胞抑制剤 によ る悪性腫瘍 の治療 に関す る研究 し て い る が,こ. れ は ほ とん ど 有 為 の 差 で は な い と考. え ら れ る.次. に,フ. 1.14〜3.05(平 171%と. イ トナ ジ オ ン を投 与 した 群 で は. 均1.90)で. あ り,溶. 媒 投与 群 に比 し. 著 る し い 高 値 を 示 して い る.(表2,図4). 509. 活 性 測 定 法 は前 述 の ご と くEuler‑Josephson6)の 方 法 に準 拠 した.又 マ ウ ス を致 死 せ しめ た 直後 に腫 瘍 を周 囲 の 組 織 よ り別 出 し,そ の 重量 を比 較 検 討 し た. 第2節. 表2. 実 験 成績. 肝 カ タ ラ ー ゼKcat値. を 見 る と,本. 与 群 で は2.14〜2.71(平. 均2.35)で. フ ィ ト ナ ジ オ ン投 与 群 で は2.07〜3.48(平 で あ っ た.す. 剤 の 溶媒 投. あ っ た の に 対 し, 均2.70). な わ ち フ ィ トナ ジ オ ン投 与 群 に お い て. は 対 照 と し て の 溶 媒 群 に 比 し平 均 値 に お い て14.9% の 肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 の 抑 制 低 下 が 認 め ら れ た.又 瘍 重 量 にお いて は溶媒 投与群で は. 第3節. 小. 括. Sarcoma‑180腹. 0.8〜1.8g. 水 型 腫 瘍Strong‑Aマ. トナ ジオ ン50mg/kgを. ウス に フ ィ. 連 日投 与 し肝 カ タ ラー ゼ活 性. の低 下 抑 制 を検 索 した 所,生 食 水投 与 群 に対 し本 剤 の 溶媒 を投 与 し した群 で は 平 均5%の. (平 均1.49) で あ るの に 対 し,フ. ィ. 活性 値 の低 下. トナ ジ オ ン. が 見 られ た が これ は固 体 差 に よ る変 動 の範 囲 内 に あ. 投与群で は. る もの と考 え られ,溶 媒 に よ る活 性値 の変 動 とは考. 0.5〜1.2g. え られ な い.故 に本 剤 の 溶 媒 は肝 カ タ ラー ゼ 活性 値. (平 均0.9g). には ほ とん ど影 響 を及 ぼ して い な い と考 え られ る.. で あ り,平. これ に対 しフ ィ トナ ジ オ ン投 与 群 で は 平均 値 に お い. 均値 におい. て 溶媒 投 与 群 よ り71%と 著 しい 高 値 を示 して お り,. て0.5g(. 本剤 に よ り肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 値 の 著 る しい改 善 が得 られ た こ とが判 明 した.. )の 腫 瘍発育抑制 が 認 め られ. 第4章. Sarcoma‑180皮. 下 固 型腫 瘍 マ ウス肝 カ タ. た.(表3,. ラ‑ゼ 活性 に 及 ぼ す フ ィ トナ ジ オ ン の影 図5). 響 につ い て 前 章 に お いて 著 者 はSarcoma‑180腹. 水型腫瘍 マ. ウス の肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 に対 し,フ. ィ トナ ジ オ ン は. 低 下 抑 制 的 に作 用 す る こ と を示 した が,本 章 に お い て は血 液 循 環 形 態 の 全 く異 な る固形 腫 瘍 を もつ生 体 の肝 カタ ラーゼ 活 性 に対 す る本剤 の態 度 を検 索 した. 第1節. 実験 方 法. 実 験 動 物 に は 移植 後7日. 目のSarcoma‑180腹. 型 腫 瘍 細 胞 を均 等 に含 む腹 水 を0.1cc宛 移 植 したICR雄. 性 マ ウス(体 重20g前. 水. 背部皮下 に. 後)を 供 した.. 実 験 群 に は フ ィ トナ ジオ ン50mg/kgを 移 植 後24時 間 目 よ り連 日腹 腔 内 に投 与 し,対 照 群 に は移 植 後 フ ィ トナ ジオ ンの溶 媒 の み を0.1cc宛 者 共 投与 開始 後2週. 同様 に投 与 し,両. 間 目 に致 死 せ しめ,そ の新 鮮 肝. につ き肝 カ タ ラー ゼ活 性 を測 定 した.肝 カ タラ ー ゼ. 表3. 図5.. 腫.
(6) 510. 白 第3節. 小. Sarcoma‑180皮. 井. 括. 孝. 一. め肝 内 の血 液 を 可 及 的 に と りの ぞ い た 後,そ の 新 鮮. 下 固 型 腫 瘍 に対 して もフ ィ トナ ジ. オ ンは 腹 水 型腫 瘍 に対 す る と同 様 に腫 瘍 の 発 育 を抑 制 し,肝 カ タ ラ ーゼ 活 性Kcat.値. に お い て も活 性. 低 下 抑 制 が 認 め られ た.又 腫 瘍 重量 に つ い て も溶 媒 投 与 群 に比 し フ ィ トナ ジオ ン投 与 群 で は低 値 を示 し,. 肝 に つ い て肝 カ タ ラー ゼ 活 性 を 測 定 した.肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 測 定 法 は 前述 のEuler‑Josephson6)の 方 法 に従 っ た.又 致 死 時 に お い て腫 瘍 の 平均 直径 を計 測 し,同 時 に比 較 検 討 した.. 第2節. 腫 瘍 自体 の 発 育 抑 制 作 用 の あ る こ とが 判 明 した. 第5章. Ehrlich皮. 下 固 型 癌 マ ウ ス肝 カ タラ‑ゼ. 活性 に 及 ぼ す フ ィ トナ ジ オ ン の影 響 に つ いて フ ィ トナ ジオ ンは 発 育速 度 が比 較 的遅 いSarcoma ‑180に 対 して は腫 瘍 発 育 に抑 制 的 に作 用 す る こ とが 前 章 の 実 験 で 判 明 した が,今 回 はSarcoma‑180よ り も発 育 速 度 の 速 いEhrlich癌. につ い て フ ィ トナ ジ. オ ンの腫 瘍 発 育 に 対 す る抑 制 効 果 を検 討 した. Eh rlich皮 下 固型 癌 は発 育 が速 く,移 植 後10日 目 頃 よ り 潰 瘍 形 成 が 著 る しい 為,中 心 部 壊 死 形 成 もな く肉 眼 的 に 比 較 的 良好 な腫 瘍 の状 態 が維 持 で きて い る1週 間 目に お い て腫 瘍 発育 抑 制 効 果 を検 討 した. 第1節. 実験方法. 実験 動 物 に はStrong‑A系. 雄 性 マ ウ ス(平 均 体 重. 20g前 後)を 用 い た.移 植 法 は 移 植 後1週. 間 目の. Ehrlich腹 水 癌細 胞 を均 等 に含 む腹 水 を0.1cc宛 マウ ス の背 部 皮 下 に移 植 す る方 法 に よ っ た.こ の様 に し て皮 下 に移 植 され た15匹 の マ ウ ス を3群 に分 け,実 験 群 に は移 植 後24時 間 目 よ りフ ィ トナジオ ン50mg/kg を毎 日腹 腔 内 に投 与 し,又 対 照 群 は2群 に は生 食水0.1ccを. と し, 1群. 毎 日腹 腔 内 に投 与 し,他 の 群 に. は フ ィ トナ ジ オ ン の溶 媒0.1ccを. 毎 日腹 腔 内 に投 与. し,い づ れ も投 与 開始 後1週 間 の後 に断 頭 致 死 せ し. 表4. 図6. 実験成績.
(7) 線維芽細胞抑制剤 による悪性腫 瘍の治療に関す る研究 先 ず無 処 置 の正 常 マ ウ ス に お いて は肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性KCat.値. は4.10〜9.52(平. 次 にEhrlich皮. 下 固 型 癌 マ ウ ス に生 食 水 を投 与 した. 群 にお い て は1.95〜2.58(平. 均4.28)で. 均2.32)で,溶. あ り,. 媒投与. 群 に つ い て は1.56〜2..51(平 均2.04)で あ っ た.こ れ に対 し フ ィ トナ ジ オ ン投 与 群 にお い て は1.50〜2.85 (平均2.14)と. な っ た.即 ち対 照 群 で は生 食 水 投 与. 群 にお い て45.8%,溶. 媒 投 与 群 に お いて51.8%の. カ タ ラー ゼ活 性 低 化 率 が示 され た が,フ. 肝. ィ トナ ジ オ. ン投与 群 に お い て も50%の 低 下 が 見 られ,フ. ィ トナ. 511. 24時 間 目 よ り生 食 水0.1ccを. 同 様 に 腹 腔 内 に投 与 し. な が ら,いづ れ も投 与 開 始 後2週 間 目 に致 死 せ しめ, その 新 鮮 肝 につ い て 肝 カ タ ラー ゼ 活 性 を測 定 した. 又 同 時 に 致 死 せ し めた 際腫 瘍 を別 出 しそ の 重 量 を測 定 し比 較 検 討 の一 助 と した. 第2節. 実験 成績. 肝 カ タ ラー ゼ 活 性Kcat.値 0.84〜2.23(平. 均1.55)で. 独投 与 群 で は1.31〜2.75(平. を み る と対 照 群 で は あ り,燐 酸 ク ロ ロキ ン単 均2.13)で. あ り,対 照. 群 に 比 し37.5%の 高 値 を示 した.こ れ に対 しフ ィ ト. ジ オ ンに よ る肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 低 下 抑 制 効 果 は 見 出. ナ ジオン と燐 酸 クロ ロキ ン併 用 群 で は1.60〜3.20(平. され な か った.又 致 死 時 に お け る腫 瘍 平 均 直 径 に お. 均2.33)で. いて も生 食水 投 与 群 で は10.2〜15.5mm(平. が 見 られ,燐 酸 ク ロ ロキ ン単 独 投 与 群 に対 して は9.4. 均11.0mm). 溶 媒投 与 群 で は10.2〜17..5mm(平 均12.5mm),フ ナ ジオ ン投 与 群 で は9.2〜18.5nm(平. ィト. 均12.4mm)で. あ り有 意 の差 は認 め られ なか った,(表4,図6) 第3節. 小. 括. を腹腔 内 に投 与 し,投 与 開 始 後1週 間 目に 肝 カ タ ラ ーゼ 活 性Kcat .値 及 び腫 瘍 平 均 直 径 に つ い て対 照. が わ れ た.同 時 に計 測 され た腫 瘍 重 量 に お いて は対 照 群 で は平 均2.4gで あ るの に対 し,燐 酸 ク ロ ロ キ ン. で は1.3g(54.2%)と. (表5,図7). が 単 に速 い こ とのみ な らず,腫 瘍 が 早 期 よ り壊 死 崩 壊 に陥 り長 期 間 の薬 剤 投 与 及 び観 察 が 不 可 能 で あ る 1週 間 とい う短 期 間 で 比 較 検討 した 事 も関与 し. て い る と思 われ る. 第6章. Sarcoma‑180皮. 下 固型 腫 瘍 マ ウス肝 カ タ. ラ ーゼ 活性 に 及 ぼ す 燐 酸 クロ ロ キ ン と フ ィ トナ ジ オ ン との併 用効 果 に つ い て 平 木 等1)に よ る と フ ィ トナ ジオ ン と同様 に 線維 芽 細胞 抑 制 作 用 が 燐 酸 ク ロ ロキ ンに も見 出 され,か つ 小 谷6)に よ る と担 癌 動物 の肝 カ タ ラー ゼ活 性 低 下 抑 制作 用 を有 して い る とい わ れ る.著 者 は 同様 に線 維 芽細 胞 抑 制 作 用 を有 す る フ ィ トナ ジ オ ン と燐 酸 ク ロ ロキ ン を併 用 し,燐 酸 ク ロ ロキ ン単 独 投 与 時 との腫 瘍 発 育 抑 制 効 果 の 比較 検 討 を行 った. 第1節. 実験 方 法. 実 験 動 物 に はICR系 雄 性 マ ウス(体 重20g前 後) を供 し た.移 植 法 は移 植 後1週. 間 目 のSarcoma‑180. 腹 水 腫瘍 細 胞 を均 等 に含 む腹 水0.1ccを. マ ウ スの 背. 部 皮 下 に移 植 した.移 植 後24時 間 目 よ り1群 に は燐 酸 ク ロ ロキ ン25mg/kgを,併. 用群 に は フ ィトナ ジオン. 50mg/kg及 び燐 酸 ク ロ ロキ ン25mg/kgを 同時 に,い づ れ も毎 日1回 腹 腔 内 に投 与 した.対 照 群 に は移 植 後. 図7. あ り,併 用 群. な り,燐 酸 ク ロ ロ キ ン単 独 投. 与 群 に対 し併 用 群 は18.8%の. 群 と比 較 検 討 したが,い づ れ にお い て も有 意 の差 を 見 出 す こ とは で きなか った.こ れ は腫 瘍 の 発 育速 度. 著 明 な差. %の 改 善 で あ り,著 明 で は な い が改 善 の 傾 向 が うか. 単 独 投 与 群 で は平 均1.6g(66.7%)で. Ehrlich皮 下 固 型 癌 マ ウスにフ ィ トナジオ ン50mg/kg. 為,. あ り対 照 群 に対 して は50.3%と. 縮 少 を見 た..
(8) 512. 白. 井. 孝. 一. 表5 第2節. 実験成績. Sarcoma‑180移. 植 マウ ス に つ い て. 生 食 水 投 与 群 のKcat,値 3.63(平. 均2.67)で. 群 のKcat.値 2.71)で い が,. は2.12〜3.61(平. MMC単. ら れ た.さ. 上 昇 に よ る改 善 が 認 め. 用 群 は2.24〜4.73(平. 均3.33). 媒 の み の投 与群 に比 し. 23.2%,又MMC単. 小. 生食水投与群に. ら に フ ィ ト ナ ジ オ ン とM. で あ り,溶. 第3節. 均. 独 投 与 群 で は2.15〜. 均2.93)と. 比 し9.7%の. 13.6%の. 媒投与. 両 者 の 間 に は有 意 の 差 は な. 3.84(平. MC併. は1.93〜. あ り,溶. 独 投 与 群 に比 し. 改 善 を 示 し て い る.又. 腫瘍. 重 量 に お い て も生 食水 投 与 群 と溶媒 の み の投 与群 の. 括. フ ィ トナ ジ オ ン と同 じ く線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を も. 間 に は差 は な い が, MMC単. 独 投与 群 で は23.9%の. つ 燐 酸 ク ロ ロキ ン を併 用 し腫 瘍 発 育 抑 制 効 果 を肝 カ. 縮 少 が 見 られ,併 用 群 は溶 媒 の み の 投 与 群 に比 し. タ ラ ー ゼ活 性Kcat.値. 30.8%,又MMC単. よ り検 索 した結 果,燐 酸 ク. ロ ロキ ンはBashford癌6)Brown‑Pearce癌8)に す る と同様 にSarcoma‑180に 制 効 果 を もち,フ. 対. 対 して も腫 瘍 発 育 抑. ィ トナ ジ オ ン と の併 用 に よ り さ ら. に抗 腫 瘍 効 果 が増 大 す るこ とが判 明 した.こ の こ と は 同時 に腫 瘍 重 量 に お いて も示 され た. 第7章. Sarcoma‑180皮. 下 固 型 腫 瘍 マ ウ ス肝 カ タ. ラ ー ゼ活 性 に及 ぼ す フ ィ トナ ジ オ ン とマ イ トマ イ シ ン‑Cの マ イ トマ イ シ ン‑C(以. 併用効果 について. 下MMCと. 略 す)はDNA. 合 成 を阻 害 す る強 力 な制 癌 剤 で あ る が,木 村 等9)は Bashford癌. に お い てMMCと. 燐 酸 ク ロ ロキ ン の併. 用 を行 い,腫 瘍 発 育 に対 しMMC単. 独投与時 よ りも. よ り強 い腫 瘍 発 育 抑 制 効 果 が あ る と報 告 して い る. 著 者 は フ ィ トナ ジ オ ン とMMCを 抑 制 効 果 につ い てMMC単 第1節. 実験 方 法. 実 験 に はICR系 Sarcoma‑180を 匹 と して4群 第2群. 併 用 し,腫 瘍 発 育. 独 投 与 時 と比 較 検 討 した. 雄 性 マ ウ ス に前 述 の 方 法 に よ り. 皮 下 に移 植 した もの を供 し, 1群5 に分 け た.第1群. に は生 食 水0.1ccを,. に は フ ィ トナ ジ オ ンの 溶 媒 の み を0.1cc宛. 与 しそ れ ぞ れ 対 照 群 と した.第3群 mg/kgを,又 MMC. に はMMC. 投. O.25. 第4群. に は フ ィ トナ ジオ ン50mg/kg及 び. O.25mg/kgを. それ ぞ れ 移 植 後24時 間 目 よ り毎. 日1回 腹 腔 内 に 投 与 し,投 与 開 始 後14日 目 に対 照 群 と共 に致 死 せ しめ肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 を測 定 した,又 同 時 に腫 瘍 を別 出 しそ の 重 量 を測 定 した.. 独 投 与 群 に比 して も10%の 腫 瘍. 縮 少 が認 め られ た.(表6,図8). 図8. Kcat.値.
(9) 線維芽細胞抑制剤 によ る悪 性腫瘍 の治療 に関す る研究. 513. 表6. 第3節. 小. Sarcoma‑180皮 ーゼ活 性Kcat. 括. し て 肝 カ タ ラ‑ゼ. 下 固型 腫 瘍ICRマ. ウス の肝 カ タ ラ. .値 に及 ぼ す フ ィ トナ ジ オ ン とMMC. 併 用効 果 はMMC単. 周 知 の ご と く諸 種 制 癌 剤 が 担 腫 瘍 動 物 の 肝 カ タ ラ. 独 投 与 時 よ りもよ り大 き く,又. 腫 瘍重 量 か ら もMMC単. 独 投 与 時 よ りもよ り強 い抗. 腫 瘍 効 果 の あ る こ とが 判 明 した. 第8章. ー ゼ 活 性 低 下 を 抑 制 す る こ と は 多 数 報 告 され て い る.即. ち 石 原16)は 吉 田 肉 腫,腹. Nitromin,. 8‑Azaguanin,. 石 川17)はEhrlich癌. 総 括 並 び に考 按. cinophyllin,. 悪 性 腫 瘍 と肝 カ タ ラー ゼ活 性 の 関係 は緒 言 で も述 べ た ご と く, 1919年Brahn3)に. 活 性 に及 ぼす 影 響 につ い て検 索 し. た.. Nitromin,. 8‑Azaguanin,. 飯 島 等19)はEhrlich癌 伊 藤 等20)はEhrlich癌. 以来 の事 で あ り,そ の 後Greenstein4)に. よ り詳 細. はEhrlich癌. か つ系 統 的 に研 究 され た. Greensteinは. 皮 下移 植 な. り,腫 瘍 を手 術 的 に別 出 した後 は肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 は1〜2日. で 正 常 に帰 し,再 移 植 で再 び減 少 す る こ. とを認 めて い る.し か もそ の低 下 は動 物 の種 類 に は 無 関 係 で あ る とい う. さて フ ィ トナ ジオ ンは2‑methyl thoquinonの. 6‑Mercaptopurineを,. Nitrominを,山. よ り肝 力 タ ラ ーゼ 活 性 が 低下 す る こ とが発 見 され て. 肝 癌31例 の 肝 カタラーゼ 活 性 は最 低 正 常 の1/20に. 元18)は. 構 造 を もつ キ ノ ン誘 導 体 で あ り,一 種. Car 吉 田肉 腫 に. 6‑Mercaptopurineを, にHg‑Hematoporphyrinを, にMit0mycinを,黒. にChromomycin. A‑3を. 川 等31) そ れ ぞ れ 適用. 動 物 の 肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 低 下 を 抑 制 し得 る こ. と を 述 べ て い る.即. ち これ 等 の物 質 を投 与 した担 腫. 瘍 動 物 に お け る肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 低 下 抑 制 は 一 つ の 重 要 な 所 見 で あ り,組. 織 学 的或 は細 胞 学 的 に抗 腫 瘍. 性 を示 す物 質 は す べ て肝 カ タラ ー ゼ活 性 に お い て も 好 影 響 が 示 さ れ る の で あ る.著. 1‑1, 4‑Naph. 者 は前 述 の ご と くフ. ィ トナ ジ オ ン が 腹 水 型 及 び 皮 下 固 型Sarcoma‑180 担腫 瘍 マ ウス に対 して腫 瘍 発 育 抑 制 効 果 の あ る こ と. の止 血剤 と して知 られ て きた が, 1936年Fekete10). を示 し た が,腫. が フ ィ トナ ジ オ ンの慢 性 炎 症 に お け る抗 炎 症 作 用 を. Ehrlich皮. 報 告 して 以 来,抗 肉芽 腫 作 用,抗. に お い て も 有 効 性 は 認 め ら れ な か っ た.又. 作 用,抗. ア ナ フ ィラ キ シ ー. プ ラス ミン活 性 増 強 作 用,血 管 透 過 性 抑 制. ッ テ)に. マ ウ ス にSarcomycin,. よ り悪 性 腫 瘍 発 生 に. し,該. 水 肝 癌(ラ. 瘍 発 育 抑 制 効 果 の 見 られ なか っ た. 下 固 型腫 瘍 に対 して は肝 カ タ ラー ゼ活 性 フ ィ トナ. ジオ ン と同様 に線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を有 す る燐 酸 ク. 作 用,間 質 結 合 織抑 制 作 用等 が認 め られ て い る10)〜15).. ロ ロ キ ン及 び 強 力 なDNA合. 教 室 に お い て もフ ィ トナ ジ オ ン がin Vitroに おいて. 瘍 性 を 有 す るMMCと. 鶏 胎 児心 線 維 芽 細 胞 の 増 生 に抑 制 的 に作 用 す る こ と. そ れ ぞ れ の 場 合 に 対 し て フ ィ トナ ジ オ ン が 効 果 増 強. が 明 らか に され て お り,本 剤 も燐 酸 ク ロ ロキ ン と同. 作 用 を 有 す る か ど う か を 検 索 し た 所,い. 様 に悪 性 腫 瘍 の 間 質 を障 碍 し二 次 的 に腫 瘍 の 発 育 を. に お い て も 期 待 す る抗 腫 瘍 効 果 の 増 強 が 見 ら れ た.. 抑制 す る こ と が期 待 され るの で,本 剤 を担 腫 瘍 動 物 に投 与 し,そ の 抗 腫 瘍 効 果 を判 定 す る一 つ の 指標 と. 成 阻 害 作 用 に よ る抗 腫. フ ィ トナ ジ オ ン の 併 用 を試 み,. ず れ の場 合. 次 に 個 々 の 成 績 を 検 討 し て み る こ と と す る. 1). 正常 マ ウス肝 カ タ ラー ゼ活 性 に及 ぼ す フ ィ ト.
(10) 514. 白. 井. ナ ジ オ ンの影 響 につ い て. 孝. 一. 即 ち腫 瘍 の 発 育 速 度 が速 く生 存 日数 の短 か い もの ほ. 正 常 マ ウ ス に フ ィ トナ ジ オ ン を 投 与 し た 場 合,実. ど肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 の 低 下 が著 明 で あ る とい う.故. 験 成 績 の 示 す ご と く肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 に は ほ と ん ど. に フ ィ トナ ジ オ ン が腫 瘍 発 育 速 度 の 速 い生 存 日数 の. 影 響 は な か っ た.又in. 短 か い,従 って 悪 性 度 の 高 いEhrlich皮. vitr◎ に お い て 直 接 フ ィ トナ. 下固型癌 マ. ジ オ ン を 添 加 し た 実 験 で も肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 に は 何. ウ ス に対 して は その 肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 低 下 に何 等 好. 等 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た.さ. 影 響 を及 ぼ さず, Sarcoma‑180の. 物 質 を 投 与 し た 場 合,そ. て正 常 動 物 に抗 腫 瘍 性. の肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 に与 え. る影 響 を 追 述 し た 実 験 が 諸 家 よ り発 表 され て い る が, 石 川17)は 正 常 マ ウ ス にCarcinophyllin, ycin‑D,. Nitromin,. Sarcomycinを,石. ラ ッ テ に8‑Azaguanin, purineを. Nitromin,. 低 下 を 示 す が,そ. に よ る腫 瘍 発 育 の 抑 制及 び延命 効 果 と相 俟 って本 剤 の抗 腫 瘍 性 を考慮 す る上 に 注 目す べ き問 題 で あ る と. 6‑Mercapto. 考 え られ る.. の 他 の 物 質 はin in vivoで. こ と を 報 告 して い る.し の 物 質 と く らべ,腫 vitroに. 第9章. 肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 の 著 る しい. 変 化 も来 さ な い が,. vitroで. は何 等 の. は軽度の低下を示す. か し フ ィ トナ ジ オ ン は 以 上. 瘍 の 発 育 を抑 制 す る濃度 に お い. お い て も又in. vivoに. お い て もほ と. ん ど肝 カ タ ラ ー ゼ 活 性 の 低 下 を 示 さ な い こ と が 判 明. 胆 腫 瘍 動 物 の 肝 カ タ ラー ゼ活 性 に及 ぼ す フ ィ. 水 型 腫 瘍 マウス の肝 カ タ ラー ゼ活. 性 は フ ィ ト ナ ジ オ ン 投 与 開 始 後2週 に 比 し71%の. 改 善 が 認 め ら れ,同. 間 目 に は対 照 群 様 の 所 見 はSar. 下 固型 腫 瘍 マ ウス の肝 カ タラーゼ活 性 に. お い て も認 め ら れ,対. 論. 線 維 芽 細 胞 抑 制 剤 フ ィ トナ ジ オ ン(ビ タ ミンK1). か ら検 討 して 以下 に示 す 結 果 を得 た. 1). 正常 マ ウ ス の肝 組 織 ホ モ ヂ ネ ー トに直 接 フ ィ. トナ ジオ ン を常 用 量 以 上 の換 算 量 で添 加 作 用 させ て も,肝 カ タラ ー ゼ活 性 値 に は影 響 は なか っ た. 正 常 マ ウ ス に連 日フ ィ トナジオ ン50mg/kgを 投. 与 して も肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 値 に は大 きな変 動 は及 ぼ さな か っ た.. トナ ジ オ ン の 影 響 に つ い て Sarcoma‑180腹. 給. の抗 腫 瘍 性 に つ い て主 と して肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 の 面. 2). して い る.. coma‑180皮. らに 制 癌 剤 との 併 用 に お い. れ に よ る と 前 者 で はCarcinophyllin,. 後 者 で はNitrominが. 2). 下 に抑 制 的 に作 用 し,さ. て腫 瘍 の 発 育 抑 制 作 用 を よ り強 力 に した こ とは 本剤. 原16)は 正 常. 投 与 し て そ の 肝 カ タ ラー ゼ 活 性 の 変 動 を 検. 索 して い る.そ. て はin. Actinom. 様 に比 較 的 発 育 速. 度 の 遅 い腫 瘍 を もつ マ ウ スで は肝 カ タ ラ ーゼ 活 性低. 照 群 に 比 し14.9%の. 改 善 が得. 3). 4). 合,肝. 得 られ た.し か し腫 瘍 発 育速 度 の速 いEhrlich皮. っ た.. 固型 癌 につ い て は肝 カ タラ ー ゼ活 性 低 下 抑 制 及 び腫. 水型 及 び皮下 固型 腫 瘍 マ ウス. Ehrlich皮. カタラ. 下 固 型 癌 マ ウ ス に1週 間 フ ィ トナ. ジ オ ン50mg/kgを 連 日 投 与 しそ の直 後 に測 定 した場. られ た.同 時 に腫 瘍重 量 に お い て も35.7%の 改 善 が 下. Sarcoma‑180腹. に フ ィトナジオ ン50mg/kgを 投 与 した場 合,肝 ー ゼ活 性 低 下 抑 制 効 果 が認 め られ た.. 5). カ タ ラ ー ゼ活 性 低 下 抑 制 効 果 は認 め られ なか. フ ィ トナ ジ オン と線維 芽 細 胞 抑 制 剤 ク ロ ロキ. 瘍 平 均 直 径 に好 影響 は及 ぼ さな か っ た.又 教 室 の木. ン との併 用 に お い て は,ク ロ ロ キ ン単 独 投 与 時 よ り. 村 等 に よ り報告 され た線 維 芽 細 胞 抑 制 剤 ク ロ ロキ ン. も肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 低 下 抑 制 効 果 に お い て よ り有 効. はBashford癌,. Brown‑Peace癌. で あ る傾 向 が示 され た.. Sarcoma‑180に. 対 して も有 効 で あ る こと が判 明 した. が,さ. に対 す る と同様 に. らに フ ィ トナ ジ オ ン を併 用 す る こ とに よ り,. よ り有効 な抗 腫 瘍 効 果 の得 られ る こ とが判 明 した. 一 方MMCと. の併 用 に お い て はMMC単. 6). 制 癌 剤MMCと. の 併 用 に お いて はMMC単. 独. 投 与 の場 合 よ り,肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 の 上 か らよ り強 い抗 腫 瘍 効 果 を見 た.. 独投与群 に. 比 し肝 カ タ ラ ー ゼ活 性 の著 明 な改 善 が得 られ た こ と. 稿 を終 る に臨 み,終 始 御 指 導 と御 校 閲 を賜 わ っ た. は,制 癌 剤 の癌 患 者 へ の投 与 方 法 とい うこ とに関 し. 恩 師 平 木 潔 教 授 に深 甚 の謝 意 を表 わす と共 に,終 始. て 興 味 あ る示 唆 を あ た え る もの と考 え られ る.. 御 助 言,御 教 示 下 さ った 木村 郁 郎講 師 に 深 謝 し ます.. さて担 腫 瘍 動 物 に お いて は程 度 の 差 こ そ あれ いづ れ も肝 カ タラーゼ 活 性 の 低 下 が見 られ る が, Begg等 22)によれ ば肝 カ タ ラ ーゼ 活 性 低 下 の 程 度 は それ が よ り悪 性 で あ るか 否 か に よ り異 な る と報 告 されて いる..
(11) 線 維 芽 細 胞 抑 制剤 に よ る悪 性 腫 瘍 の 治 療 に関 す る研 究. 文 1). 吉 田 富 三:吉. 2). 平 木 潔,木. 田 肉 腫,. 9〜25,. 村 郁 郎:線. 515. 献. 1949. 維 芽 細 胞 抑 制 剤 に よ る 悪 性 腫 瘍 の 治 療 に 関 す る 研 究(第1報)総. 合 臨 床,. 11,. 1807. 1962. 3). B.. 4). J.. 5). H. von. 6) 7) 8). 小 谷 秀 成:線. 9). 平 木 潔,木. 村 郁 郎,河. 井 孝 一:線. 維 芽 細 胞 抑 制 剤 に よ る悪 性 腫 瘍 の 治 療(1),. 10). Brahn: P.. Z.. fur. Krebsforschung,. Greenstein: Euler,. L. Heller:. H. von. Euler,. K. Josephson:. R. K.. Bonnichsen,. G.. B.. of. Z. fur. Fekete,. G.. 中 尾 喜 久,井. 二 宮 春 忠,田. 13). 佐 藤 昭 士:皮. 西 浩 一,森. Wix,. Theorell:. 俊 雄,守. Domok:. 4864,. 291,. Predonisolone,. 島 鉄 弥:. Ann,. 谷 欣 明,永. 452,. 28,. 350,. and. of. 158,. Vitamin. Chem.. I. B.. タ ミ ンK1の. habolism,. Biochem.. 16). 石 原 実:日. 産 婦 会 誌,. 17). 石 川 隆:広. 島 医 誌,. 18). 山 元 清 一,石. 19). 飯 島 登,松. 浦 潔,藤. 20). 伊 藤 一 二:. Mitomycin‑Cの. 21). 黒 川 利 雄,山. Kovacs,. P,. K.併. 京,. びPredonisoloneの. L. Szporny,. pharmac. 8,. 12,. 243,. 14,. 1, 77,. 685, 1947.. 961,. 熨 泰 亮,西. 165,. predonisolone. 1965.. 崎 良 知,白. 1965.. by. 2‑methyl. 1‑1,. 4‑. ー ザ イ 文 献 集(ビ. タ ミンK1. 1969. 実 験 的 消 炎 作 用 に つ い て,エ. ー ザ イ,東. 京,. ー ザ イ 文 献 集(ビ. 1969.. 作 用 に 関 す る 臨 床 的 な ら び に 実 験 的 研 究,皮. 膚. 1389,. 16,. G. Fekete: 575,. Effect. 153, on. 1965、 Connective. tissue. met. 1967.. 性 腫 瘍 の 肝 カ タ ラ ー ゼ に 関 す る 研 究(第1報)Gann, 羽 達 雄,浮. 島 仁 也,上. 抗 腫 瘍 性 に 関 す る 研 究(マ 藤 達 雄,西. 条 力 男,村 井 二 郎,亘. 自 土 啓 一:化. 田 栄 治,長 理 健 一,瀬. Canadian. J.. of Med.. 谷 川 正 雄,高 戸 淳 一,若 の 臨 床,. Science,. 31,. 46,. 学 療 法6,. イ トマ イ シ ン 文 献 集)協. レ ドニ ソ ロ ン に よ る 癌 の 併 用 療 法 に 関 す る 実 験 的 研 究,癌 Miller:. 19,. 1959.. 田 吉 四 郎,相. 々 木 義 徳,平. 床 皮 泌, of vitaminK. 1965.. 島 吉 良:悪. 形 敵 一,斉. Dickson,. 医 会 誌,. 名 正 俊,大. 用 に 関 す る基 礎 実 験,エ. ー ザ イ,東. コ ル チ コ イ ド様 作 用 に 関 す る 検 討,臨. Gorog,. 原 実,川. 藤 正 敏,佐. of. Scand.. 1963.. vitamine. K1及. 信 広,山. effecf. 1954.. 1927. Acta. Chemotherapy,. the. London,. 1966.. 中 村 家 政:ビ. Begg,. NewYork 1949.. activity,. 膚 科 領 域 に お け る ビ タ ミ ンK1のCorticoid様. 15). 22). 393,. 広 哲,林. 消 炎 ス テ ロ イ ド と の 相 剰 効 果 に つ い て)エ. 14). 出 正,伊. press,. 56,. Catalase. Enhancement. Nature, 林 博:. タ ミ ンK1の. と泌 尿,. Academic. Katalase,. H.. の 消 炎 ス テ ロ イ ド と の 相 剰 効 果 に つ い て)エ 12). 1919.. Krebsforschung,. Uber. Chance,. 112,. Cancer,. 維 芽 細 胞 抑 制 剤 に よ る 悪 性 腫 瘍 の 治 療 に 関 す る 研 究(第2報)岡. naphthoquinone, 11). 16,. Biochemistry. 6, 315,. 220, 1953.. 1955.. (2), 1958. 和 〓 酵,大. 仲 幹 雄,大. 狭 治 毅,橘. 444,. 芳 郎:ク 1960.. 阪,. 平 貞 雄,桑. 野 昭 彦,雲. ロモ マ イ シ ン とプ.
(12) 516. 白. 井. 孝. 一. Study on the Treatment of Malignant Tumors with Fibroblast-Inhibiting Agent Part 1. Effect of Phytonadione on Liver Catalase Activity of Animals Bearing Malignant Tumors. By Kouichi SHIRAI Department. of Internal. Medicine,. (Director: Followings. are the results. the fibroblast-inhibiting. derived. Okayama University. Prof.. Kiyoshi. from the treatment. agent such as phytonadione. Medical. School. HIRAKI) of malignant. tumors. of animals. with. based on the unique idea of ours.. 1) No effect was observed on the catalase activity of liver tussue homogenate of normal lthy mice by the direct addition of excessive doses of phytonabione.. hea. 2) No change was observed in the liver catalase activity of normal mice abministrated 50mg/kg of phytonadione. 3) Inhibition ration 4). of decreasing. of phytonadione No inhibition. liver. catalase. in mice bearing. of decreasing. liver. activity. sarcoma-180 catalase. was observed ascites. activity. at two weeks after. and subcutaneous. was observed. abminist. tumors.. at one week.. after. admi. nistration of 50mg/kg of phytonadione in mice bearing Ehrlich subcutaneous cancer. 5) With the combination oquine,. a more remarkable. than with a single 6) Remarkable phytonadione. use of phytonadione inhibiting. abministration carcinostatic. effect. and one of the fibroblastinhibiting. of decreasing. of chloroquine. in mice bearing. effect was observed. than with the single. administration. liver. catalase. asrcoma-180. with the combination. of mitomycin-C.. activity. agents,. chlor. was observed. ascites. tumor.. use of mitomycin-C. and.
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