各領域における分子標的薬の役割（２）臨床１ 血 液腫瘍
著者名 志関 雅幸
雑誌名 東京女子医科大学雑誌
巻 92
号 2
ページ 43‑53
発行年 2022‑04‑25
URL http://hdl.handle.net/10470/00033216
doi: 10.24488/jtwmu.92.2_43
総 説 東女医大誌92(2): 43-53, 2022.4
各領域における分子標的薬の役割
（2）臨床 1 血液腫瘍
東京女子医科大学血液内科
シ セ キ マサユキ
志関 雅幸
（受理 2022年1月31日）
Molecular Targeted Drug
(2) Roles of Molecular-Targeted Agents in Treatment of Hematological Malignancies Masayuki Shiseki
Department of Hematology, Tokyo Womenʼs Medical University, Tokyo, Japan
Currently, many molecular-targeted agents are used for treatment of various hematological malignancies. Espe- cially, all-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia, and tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML) play important roles as curative therapeutic agents, leading to a shift in treatment paradigm. Al- though the role of molecular-targeted agents in “acute myeloid leukemia (AML) ” other than acute promyelocytic leukemia is currently limited, FLT3 inhibitors show efficacy in its relapsed/refractory cases, and venetoclax is used in unfit patients, in combination with azacitidine. The combined use of tyrosine kinase inhibitors and conven- tional cytotoxic anticancer agents improves treatment outcomes in patients with Philadelphia chromosome- positive acute lymphoblastic leukemia. Also, a novel anti-CD22 antibody is currently available for treatment of pa- tients with acute lymphoblastic leukemia. Treatment strategy of multiple myeloma has been extensively im- proved by the development of molecular-targeted agents, including immunomodulatory drugs (IMiDs), protea- some inhibitors, and anti-CD38 antibody. In B-cell lymphoma treatment, “rituximab”, an anti-CD20 antibody agent, plays significant role as a single agent or in combination with cytotoxic anticancer agents. “Brutonʼs tyrosine kinase inhibitors” are also currently available for this role. Continuous progress in molecular targeted therapy is requisite for further improvement in clinical outcome of hematological malignancies.
Keywords: molecular-targeted agents, all-trans retinoic acid, tyrosine kinase inhibitors
はじめに
近年，分子標的薬が次々と開発され，各種疾患の 治療に重要な役割を果たしている．血液腫瘍に対し ては，
1980
年代に登場した急性前骨髄球性白血病に 対する全トランス型レチノイン酸による分化誘導療法が分子標的療法の先駆けといえる１）．2000年代に 入り，チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブが慢性期 慢性骨髄性白血病に著効することが示され，本格的 分子標的療法の時代へと突入した２）．以来，多くの分 子標的薬が開発され，臨床応用されているが，各疾
Corresponding Author:志関雅幸 〒162―8666 東京都新宿区河田町8―1 東京女子医科大学血液内科 shisekim@twmu.
ac.jp
doi: 10.24488/jtwmu.92.2̲43
CopyrightⒸ2022 Society of Tokyo Womenʼs Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
Table 1. Hematological malignancies and molecular targeted agents described in this article.
Hematological malignancies Molecular targeted agent Classification
Primary molecular
traget
First approval in Japan (Year) Acute promyelocytic leukemia (APL)
All-trans retinoic acid Low molecular weight compound PML-RARα 1995 Arsenic trioxide Low molecular weight compound PML-RARα 2004 Choronic myeloid leukemia (CML)
imatinib* Low molecular weight compound BCR-ABL1 2005 nilotinib Low molecular weight compound BCR-ABL1 2009 dasatinib* Low molecular weight compound BCR-ABL1 2009 bosutinib Low molecular weight compound BCR-ABL1 2014 ponatinib* Low molecular weight compound BCR-ABL1 2016 Acute myeloid leukemia other than APL
gilteritinib Low molecular weight compound FLT3 2018 quizartinib Low molecular weight compound FLT3 2019 midostaurin Low molecular weight compound FLT3 N/A venetoclax Low molecular weight compound BCL2 2021 gemutuzumab ozogamicin Monoclonal antibody conjugated
with anti-neoplastic agent
CD33 2005
Acute lymphoid leukemia
inotuzumab ozogamicin Monoclonal antibody conjugated
with anti-neoplastic agent CD22 2018 Multiple myeloma
thalidomide Low molecular weight compound Cerebron 2008 lenalidomide Low molecular weight compound Cerebron 2010 pomalidomide Low molecular weight compound Cerebron 2015 bortezomib Low molecular weight compound Proteasome 2006 calfilzomib Low molecular weight compound Proteasome 2016 ixazomib Low molecular weight compound Proteasome 2017
daratumumab Monoclonal antibody CD38 2017
elotuzumab Monoclonal antibody SLAMF7 2016
Malignant lymphoma
rituximab Monoclonal antibody CD20 2001
ofatumumab Monoclonal antibody CD20 2013
obinutuzumab Monoclonal antibody CD20 2018
ibritumomab tiuxetan Monoclonal antibody conjugated with 99Y
CD20 2008
polatuzumab vedotin Monoclonal antibody conjugated with anti-neoplastic agent
CD79b 2021
ibrutinib Low molecular weight compound BTK 2016
brentuximab vedotin Monoclonal antibody conjugated with anti-neoplastic agent
CD30 2014
romidepsin Low molecular weight compound HDAC 2018
* These agents are also used for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemia.
患，病態でその役割は異なる．本稿では，分子標的 薬が最も成果を上げている上記
2
疾患について取り 上げ，その後，主な血液腫瘍での分子標的薬の役割 について概説する（Table 1）．急性前骨髄球性白血病
（Acute Promyelocytic Leukemia：APL）
APL
は，急性骨髄性白血病（acute myeloid leuke-mia：AML）の 10％〜15％ を占め，重症播種性血管
内凝固症候群（disseminated intravascular coagula-tion：DIC）合併を特徴とする．90％ 以上の症例で t
（15；17）（q22：q21）を伴い，転座由来キメラ遺伝子PML-RARαが分子病態に中心的役割を果たす．
1．全トランス型レチノイン酸（All-trans Retinoic Acid：ATRA）
APL
治療戦略を大きく変えたのが，ビタミンA
誘導 体 レ チ ノ イ ン 酸（retinoic acid：RA）の 一 種ATRA
による分化誘導療法である．1980
年代に，ビ タミンA
のin vitroで腫瘍細胞増殖抑制効果をもと に，cis-RAのAPL
症例に対する効果を検証する臨 床研究が多く実施されたが，明確な有効性は確認で きなかった．ところが，1988
年，中国のグル―プが，APL
患者にATRA
を単剤投与したところ，白血病Figure 1. All-trans retinoic acid (ATRA) but not cis-retinoic acid interacts with PML- RARα，and induces expression of genes involved in differentiation of acute promyelocytic leukemia cells.
CoA, coactivator; CoR, corepressor; RARE, retinoic acid receptor response element; PML, promyelocytic leukemia.
細胞の分化が誘導され，
DIC
増悪もなく，90％ 以上
の症例が完全寛解を達成したと報告し，世界中を驚 かせた１）．従来，他のAML
と同様の強力な多剤併用 化学療法を実施していたが，腫瘍崩壊に伴うDIC
増悪が重篤な出血傾向をもたらし，頭蓋内出血や消 化管出血による治療中の死亡が多かった．内服薬で あるATRA
で，DIC
増悪なく，完全寛解を達成する など，信じられないと考える血液内科医が数多くい たが，本邦を含む各国の追試験でも同様の結果が得 られた．現在，ATRA
はAPL
初回寛解導入療法に単 独あるいは細胞傷害性抗がん薬と併用で使用され る．完 全 寛 解 率 は90％〜95％，5
年 全 生 存 率 は70％〜80％ に達し，半数以上の患者が治癒すると考
えられる３）．ATRAの抗腫瘍分子機構解析も進み，RA
受 容 体RARα
と の 関 連 が 示 さ れ た．RAがRARα
に結合すると，細胞分化に関与する遺伝子群 の発現が誘導される．cis-RA
は，PML-RARα
に低親 和性で，分化が阻害される．ATRAはPML-RARα
にも親和性が高く，RARα
の機能回復をもたらし，APL
細胞を分化誘導する４）（Figure 1）．APL細胞の分化誘導に伴い，治療開始後
7
日〜10日頃から発 熱，呼吸困難，低酸素血症，肺浸潤像，浮腫などを 特徴とするATRA
症候群とも称されるAPL
分化 症候群を認めることがある．重症化すると呼吸不全，腎不全などに陥るため，早期の
ATRA
中止および 副腎皮質ステロイド投与が必要である．2．亜ヒ酸（Arsenic Trioxide：ATO）
ヒ素の医薬品としての歴史は古く，紀元前より用 い ら れ て き た．1996年 にin vitroで
ATO
がAPL
細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが判明した５）．ATO
はPML-RAR α
のSUMO
化に関与し，分解を 促進することで，抗腫瘍効果を発揮する６）．臨床試験 でATRA
無効APL
に対する有効性が報告され，実 臨床での使用が始まった７）．現在，本邦では，再発・難治
APL
のみ保険適用であるが，ATRAとATO
併用による初回寛解導入療法が良好な治療成績を示 すことが報告されている８）．また，ATRA同様APL
分化症候群をきたすことがある．Figure 2. Role of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in molecular pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML). BCR-ABL1 fusion gene is formed by translocation between chro- mosomes 9 and 22. BCR-ABL1 fusion protein plays a role in CML development by consti- tutive activation of tyrosine kinase activity which causes dysregulated phosphorylation of down-stream substrates leading to increased cell proliferation and decreased apoptosis.
慢性骨髄性白血病
（Chronic Myeloid Leukemia：CML）
CML
は，成熟顆粒球の著しい増加を特徴とする疾 患で，フィラデルフィア（Ph）染色体と呼ばれる9
番と22
番染色体の相互転座を伴う９）１０）．転座の結果，9
番染色体上ABL1遺伝子と22
番染色体上BCR遺 伝子が融合し，BCR-ABL1キメラ遺伝子が形成され る．ABL1
は非レセプター型チロシンキナーゼで，正 常細胞では活性が抑制されているが，融合タンパクBCR-ABL1
では，恒常的活性化が生じ，CML
の病態 に関与する１１）１２）．BCR-ABL1を標的とする低分子化 合物として開発されたのがチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）イ マ チ ニ ブ
（imatinib）である．イマチニブは
ABL1
のATP
結合 部位に結合してチロシンキナーゼ活性を強く抑制す る１３）（Figure 2）．CML
は， 初期は無症状であるが，徐々に全身倦怠感，肝脾腫による腹部膨満感などの 症状が出現し，発症から
3〜5
年程度で急性白血病へ 移行（急性転化）し死亡する．かつては，この急性 転化を防ぐことができず，多くの患者が不幸な転帰 をとってきた．慢性期に同種造血幹細胞移植を行う ことが唯一治癒を望める治療手段であったが，移植適応とならない患者も多かった．そのような状況を 大きく変えたのが，イマチニブであった．新規慢性 期
CML
患者をイマチニブ治療群と既存治療（イン ターフェロンαと少量シタラビン併用）群に無作為 に割り付けた第III
相臨床試験で，18か月の細胞遺 伝学的完全寛解率がイマチニブ群76.2％，対照群 14.5％， 1
年無増悪生存率は，イマチニブ群が96.6％，
対照群は
76.9％ とイマチニブ群が有意に良好で，長
期観察データでは，10年全生存率が83.3％ に達し
た２）１４）．イマチニブは2005
年に本邦でも承認され，初 発慢性期CML
治療の第一選択薬として位置づけら れた．続いて，イマチニブより強力で，速く臨床効 果 が 得 ら れ る 第 二 世 代TKI，ダ サ チ ニ ブ
（dasatinib），ニ ロ チ ニ ブ（nilotinib），ボ ス チ ニ ブ
（bosutinib）が，イマチニブ抵抗性/不耐容症例を対 象にまず承認され，その後初発症例にも適用拡大さ
れた１５）〜１７）．さらに，イマチニブと第二世代
TKI
すべてに抵抗性を示すABL1T315I変異に対して有効な 第三世代
TKI
ポナチニブ（ponatinib）が，登場し た１８）．これらTKI
は，外来での治療導入も可能であ り，細胞傷害性抗がん薬と比べて重篤な有害事象は 少ないものの，各薬剤に特徴的有害事象がある．ダFigure 3. Venetoclax induces apoptosis in acute myeloid leukemia (AML) cells by inhibi- tion of interaction between BCL2 and apoptotic inducing molecules, including BAX, BAK and BH-3 only proteins.
サチニブは胸水貯留や肺高血圧症，ニロチニブ，ポ ナチニブは末梢動脈閉塞性疾患に注意が必要であ り，定期的なチェックが必要である．
現在，慢性期
CML
患者の大多数がTKI
治療で奏 効を得て，長期生存する中で，「治療を中止できるか?=治癒につながるか」が重要な臨床的テーマである．
フランスのグループが，イマチニブ投与で最低
2
年 間分子遺伝学的完全寛解を維持した慢性期CML
患 者100
人に治療中断を実施したところ，約4
割の患 者で分子遺伝学的完全寛解を維持した１９）．これを受 け，多くの中断試験が実施されているが，現時点で 明確なTKI
中止基準は定まっておらず，今後の課題 である．急性骨髄性白血病
（Acute Myeloid Leukemia：AML）（APL以外）
AML
治療の基本戦略は，白血病細胞の根絶であ る．細胞傷害性抗がん薬による強力な化学療法で完 全寛解を目指す．完全寛解後は，地固め療法，必要 に応じて同種造血幹細胞移植を実施し，最終的に治 癒を目指す．APL
以外のAML
で分子標的薬が単剤 で果たす役割は，現時点では限定的であるが，再発・難治あるいは強力な化学療法が実施困難な
unfit
症 例での役割が期待される．1．fms-like tyrosine kinase receptor-3（FLT3）阻
害薬AML
症例の約30％ に
FLT3遺伝子異常が認めら れ，予後不良因子の一つである２０）．FLT3
はチロシン キナーゼで，遺伝子異常により恒常的活性化が生じ る２１）．FLT3
阻害薬は，FLT3遺伝子異常を伴うAML
症例に対して用いられ，単剤での全奏効率は30％〜
70％ である．unfit
症例の治療や同種移植への橋渡 し治療としての役割が期待される．本邦では，ギル テリチニブ（gilteritinib）とキザルチニブ（quizar-tinib）の 2
剤がFLT3遺伝子異常を伴う再発・難治AML
に対して保険適用となっている．また，ミドス タウリン（midostaurin）は，細胞傷害性抗がん薬と の併用でFLT3遺伝子異常を伴う初発AML
の治療 成績を向上させることが報告されているが，本邦で は未承認である２２）．2．B-cell lymphoma 2（BCL2）阻害薬
ベネトクラクス（venetoclax）はアポトーシス抑制 因子
BCL2
に結合してその作用を阻害することで腫 瘍細胞をアポトーシスへ誘導する低分子化合物であ る（Figure 3）．まず，慢性リンパ性白血病で有効性 が確認された２３）．さらに，unfit AML
患者に低メチル 化薬アザシチジンあるいは低用量シタラビンとの併 用で，高い臨床効果を示すことが報告され本邦でもFigure 4. Molecular mechanisms of monoclonal antibodies in anti-tumor activity. (A) Cy- totoxic activities via immune system. (B) Inhibition of ligand binding to target molecule. (C) Incorporation of conjugated anti-neoplastic agent into tumor cells. (D) Intratumoral irradia- tion by radiolabeled antibody.
使用されている２４）２５）．
3．抗 CD33
抗体薬ゲムツズマブ オ ゾ ガ マ イ シ ン（gemtuzumab
ozogamicin：GO）は，抗 CD33
抗体に抗がん薬カリ ケアマイシン誘導体を結合した抗体療法薬である．現在，多数の抗体療法薬が多様な疾患に用いられる が，異なる作用機序により効果を発揮する（Figure 4A〜D）．
GO
は白血病細胞表面のCD33
に結合し，細胞内に取り込まれるとカリケアマイシンが遊離し 薬理作用を発揮する（Figure 4C）．再発・難治
AML
に対して単剤で使用される２６）．急性リンパ性白血病
（Acute Lymphoid Leukemia：ALL）
ALL
治療の基本戦略は，AMLと同じく白血病細 胞根絶であり，強力な多剤併用化学療法が治療の中 心である．従来，治療成績はAML
よりも劣るとされてきたが，分子標的薬により，治療成績は向上しつ つある．また，本稿では紙面の制約上詳述できない が，遺伝子改変キメラ抗原受容体
T（chimeric anti- gen receptor-T：CAR-T）細胞や二重特異性 T
細胞 誘導（bi-specific T-cell engager：BiTE）抗体を用い た免疫細胞療法が，ALL治療に臨床応用されてい る２７）２８）．1．チロシンキナーゼ阻害薬（Tyrosine Kinase In- hibitor：TKI）
成人
ALL
の約30％ で Ph
染色体が認められる．Ph
陽性ALL
は従来の多剤併用化学療法のみでは 治癒困難で，完全寛解達成後早期の同種造血幹細胞 移植が必要であり，移植非適応症例は予後不良で あった．BCR-ABL1
を標的としたTKI
は，ALL
にお いて細胞傷害性抗がん薬との併用で優れた臨床効果 を示す１６）２９）．完全寛解達成後は，可能であれば同種造Figure 5. IMiDs exhibits anti-myeloma activity via modulating interaction between ubiq- uitin ligase complex and target molecules.
血幹細胞移植を実施するが，移植非適応症例でも，
長期寛解維持する例がある．
2．抗 CD22
抗体薬CD22
は，B
細胞特異抗原で，ALL
で高頻度に発現 が見られる．イノツズマブ オゾガマイシン（ino-tuzumab ozogamicin）は，抗 CD22
抗体にカリケア マイシンを結合させた抗体薬である．再発・難治CD22
陽性ALL
に，既存化学療法に比し高い有効性 を示す３０）．多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）
MM
は，高齢者に多い難治性腫瘍であり，長らく 古典的治療法であるメルファラン・プレドニン療法 を凌駕する治療が現れなかった．自家末梢血造血幹 細胞移植は，生存期間延長効果をもたらすが，適応 症例は少数でMM
患者の生存期間中央値は2
年程 度であった．しかし，2000
年以降，分子標的薬が次々 と登場し，現在，全生存期間中央値は5〜6
年程度に まで改善している３１）．特に，免疫調整薬，プロテア ソーム阻害薬および抗CD38
抗体薬は，現在のMM
治療に中心的役割を果たし，併用されて用いられる．1．免 疫 調 整 薬（Immunomodulatory Drugs：
IMiDs）
サリドマイド（thalidomide）とその誘導体である レナリドミド（lenalidomide），ポマリドミド（po-
malidomide）は IMiDs
と呼ばれる．サリドマイドは 胎児死亡，催奇形性により使用が全面禁止された催眠薬だが，血管新生抑制作用，サイトカイン抑制な どの免疫調整作用や直接的抗腫瘍作用など，多彩な 薬理作用が確認され，再注目された．臨床試験で
MM
に対する効果が示され，再発・難治MM
症例 への使用が承認された３２）．レナリドミド，ポマリドミ ドは再発・難治MM
に対する有効性が示され３３）３４）， その後，レナリドミドは，初発MM
に対しても保険 適用となり，副腎皮質ステロイド，プロテアソーム 阻害薬と併用される．IMiDsの作用機序は長らく不 明であったが，その標的分子がセレブロンであるこ とが示された３５）．セレブロンはユビキチンリガーゼ 複合体を構成する分子で，基質特異性決定に関与す る．IMiDsがセレブロンに結合すると，基質特異性 に変化が生じる（Figure 5）．レブラミドがセレブロ ンに結合すると，B細胞分化に関与する転写因子IKZF1， IKZF3
が基質として認識され，ユビキチン 化を経て最終的に分解される３６）．この作用が，抗腫瘍 効果の少なくとも一部を担っていると考えられる．IMiDs
による特徴的な有害事象の一つが，静脈血栓 である．MM自体が過凝固状態を引き起こすが，IMiDs
はそれを増強する．そのため，抗血小板薬あ るいは抗凝固薬の併用が行われる．2．プロテアソーム阻害薬
プロテアソームは，細胞内で蛋白分解を担う複合 体で，細胞の恒常性維持を担っている．不要な蛋白 は，ユビキチン化を経て，プロテアソームで分解さ
れる．骨髄腫細胞は，単クローン性免疫グロブリン をはじめとして多くの蛋白を産生しており，プロテ アソーム阻害の影響を受け易い３７）．プロテアソーム 阻害薬として最初に登場 し た の が ボ ル テ ゾ ミ ブ
（bortezomib）で，副腎皮質ステロイドあるいは細胞 傷害性抗がん薬との併用 治 療 の 有 効 性 が 示 さ れ た３８）３９）． 当初は再発・難治例が保険適用であったが，
その後，初発例にも適用となった．ボルテゾミブの 特徴的な有害事象として末梢神経障害がある．また，
頻度は低いものの間質性肺炎は注意が必要である．
続いて登場したカルフィルゾミブ（calfilzomib）はボ ルテゾミブと比べて神経毒性が軽減されているが，
一方で心毒性の問題がある．経口薬であるイキサゾ ミブ（ixazomib）も上市され使用可能となっている．
3．抗 CD38
抗体薬形質細胞をはじめとする
B
細胞に発現しているCD38
を標的とするモノクローナル抗体薬ダラツム マ ブ（daratumumab）は，骨 髄 腫 細 胞 表 面CD38
に結合し，免疫学的作用を介して抗腫瘍活性を示す（Figure 4A）．ダラツムマブはボルテゾミブあるい はレナリドミドとの併用で高い有効性を示すことが 臨床試験で確認された４０）４１）．新規抗
CD38
抗体薬イサ ツキシマブ（isatuximab）は，カルフィルゾミブある いはポマリドミドとの併用で再発・難治症例に用い られる４２）．4．抗 SLAMF7
抗体薬SLAMF7
は形質細胞やナチュラルキラー（natu-ral killer：NK）細胞の表面に発現している分子であ
る．エロツズマブ（elotuzumab）は，骨髄腫細胞表 面のSLAMF7
に結合し，免疫学的機序より骨髄腫 細胞を破壊する．また，NK
細胞上のSLAMF7
と結 合し，NK
細胞を活性化することで，抗骨髄腫作用を 増強するとされている４３）．デキサメタゾン，レナリド ミドとの併用により，再発・難治症例に対する有効 性が示された４４）．悪性リンパ腫
悪性リンパ腫は，血液腫瘍の中で最も頻度が高い．
単一の疾患ではなく，組織型により臨床経過，治療 法，予後が異なる．悪性リンパ腫の分子病態解明が 進み，分子標的薬の開発，臨床応用も進みつつある．
1．抗 CD20
抗体薬多くの
B
細胞リンパ腫に発現するCD20
を標的 とする抗体薬として最初に開発されたのがリツキシ マブ（rituximab）である．腫瘍 細 胞 表 面 のCD20
にリツキシマブが結合し，免疫学的機序により腫瘍細胞が破壊される（Figure 4A）．リツキシマブは
2001
年に承認されて以来，単剤あるいは他の抗がん 薬との併用で，B細胞リンパ腫治療に中心的役割を 果たしている４５）．特に，びまん性大細胞型B
細胞リン パ腫においては，それまでの初回標準治療であったCHOP
療 法 と そ れ に リ ツ キ シ マ ブ を 加 え たR- CHOP
療法との比較試験が実施され，R-CHOP療法 の優位性が証明され，現在初回標準治療となっている４６）〜４８）．リツキシマブ同様，免疫学的機序を介して抗
腫瘍効果を発揮する新規抗
CD20
抗体薬，オファツ ムマブ（ofatumumab）が慢性リンパ性白血病に，オ ビヌツズマブ（obinutuzumab）が濾胞性リンパ腫に 対して有効であることが示された４９）５０）．イブリツモマ ブ チ ウ キ セ タ ン（ibritumomab tiuxetan）は，β 線を放出する放射性同位元素イットリウム90
を結 合した抗CD20
抗体薬であり，至近距離からの放射 線照射で抗腫瘍効果を発揮する５１）（Figure 4D）．2．抗 CD79b
抗体薬B
細胞表面上に発現するCD79b
に対するモノク ローナル抗体に抗がん薬モノメチルアウリスタチンE（monomethyl auristatin E：MMAE）を結合した
新規抗体療法薬ポラツズマブ ベドチン（polatuzu-mab vedotin）がベンダムスチン，リツキシマブとの
併用で，再発・難治びまん性大細胞型B
細胞リンパ 腫に有効であることが報告された５２）．3．ブルトン型チロシンキナーゼ（Brutonʼs Tyro- sine Kinase：BTK）阻害薬
BTK
はB
細胞受容体（BCR）刺激により活性化さ れ，B
細胞増殖，分化成熟，活性化に関与するチロシ ンキナーゼである．B細胞腫瘍では，BCRシグナル 伝達経路の恒常的活性化が生じており，BTK
阻害に より抗腫瘍効果が発揮される５３）．2016
年に初のBTK
阻害薬イブルチニブ（ibrutinib）が本邦で承認され，再発・難治慢性リンパ性白血病，同マントル細胞リ ンパ腫に対して保険適用となった５４）．
4．抗 CD30
抗体薬ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab ve-
dotin）は抗 CD30
抗体に抗がん薬MMAE
を結合し た薬剤である．CD30
は，ホジキンリンパ腫および一 部の末梢性T
細胞リンパ腫に発現している．CD30 陽性ホジキンリンパ腫と末梢性T
細胞リンパ腫の 再発・難治例に対する単剤投与が承認され，その後，初発例に対する細胞傷害性抗がん薬との併用療法が 承認された５５）５６）．
5．ヒストン脱アセチル化酵素（Histone Deacety- lase：HDAC）阻害薬
HDAC
阻害薬はヒストンアセチル化亢進を介し て，クロマチン構造を変化させ，遺伝子発現を誘導 する．HDAC
阻害薬の作用機序は複雑であるが，が ん抑制遺伝子発現誘導がその一部であると考えられ る．HDAC阻害薬ロミデプシン（romidepsin）が，T
細胞リンパ腫に有効であることが示された５７）． おわりに血液内科領域において，数多くの分子標的薬が実 臨床で使用されている．さらなる治療成績向上には，
継続的な新規分子標的薬の開発が必要である．一方 で，分子標的薬は高価であり，費用対効果を考えた 使い方が必要と思われる．
開示すべき利益相反状態はない．
文 献
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