原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的療法の確立

─ 21 ─

: 21

28, 2016

総   説

原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的療法の確立 Development of photodynamic therapy for malignant brain tumors

秋 元 治 朗 Jiro AKIMOTO

東京医科大学脳神経外科学分野

Department of Neurosurgery, Tokyo Medical University

1.

悪性脳腫瘍の代表である膠芽腫に対する現在の標 準治療は、手術による可及的摘出の後、

60

Temozolomide（TMZ）に

7

61%

14.6

^1）

5

膠芽腫の最も重要な病理学的特性として、その浸 潤性がある。腫瘍辺縁では、正常脳と浸潤する腫瘍 細胞が混在しているため、この部の浸潤腫瘍細胞の 完全摘出は、混在する正常脳組織の犠牲を意味する。

しかし、脳には他部位では代替できない機能局在性 が良く知られており、もし言語、運動、感覚、視覚、

記憶などの機能野に腫瘍が浸潤している場合は、脳 機能維持のために摘出を断念せざるを得ない。そし て早期に腫瘍が再発、増大し、宿主の命を奪う。実 際、膠芽腫の再発の

8

2 cm

^2）

腫瘍の可及的摘出と神経機能の温存という、二律背 反は過去

50

きていない。

2.　

光線力学的療法（

Photodynamic therapy : PDT

腫瘍細胞に特異的に集積する安全性の高い光感受性 物質と、同物質を励起し得る特異的波長を有する光

（通常はレーザー光）が反応して生ずる、一重項酸 素（活性酸素の一種）の毒性を利用した治療である。

癌における研究では、一重項酸素の毒性により癌細 胞の直接的損傷（壊死とアポトーシス）、腫瘍血管 の閉塞（内皮損傷による血栓化）により、癌組織を 光化学反応にて傷害する

^{3） 4）}

0.04

4 μ

0.02

1 μm

PDT

Fig. 1

3.

PDT

PDT

1990

1993

Canada

T. Dough- erty

^5）

PDT

27

11

12

27

11

30

キーワード

:

（別冊請求先

:

160

0023 東京都新宿区西新宿 6

7

1 東京医科大学病院脳神経外科医局）

TEL : 03

3342

6111

効性から欧米や本邦において

PDT

Porfimer sodium

^®

長

630 nm

励起する色素レーザー機器も大型（

600 kg

投与後生ずる皮膚光線過敏反応のために、投与後

1

PDT

ところが

2000

Tala- porfin sodium

^®

664 nm）は、

先行した

Photofrin ^®

感受性物質であった（Fig. 2A）。腫瘍細胞選択性に 優れ、励起する半導体レーザー機器も

A4

1

PDT

^6）

response rate 85%

response rate

95%

2004

Laserphyrin ^®

PDT

Fig. 1 光線力学的療法（Photodynamic therapy : PDT）の原理

Fig. 2 A :

; MeijiSeika

B :

; Panasonic Health Care

秋元： 原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的療法の確立 ─

23

2016

1

4.　

PDT

PDT

PDT

Italy

C. Perria

^7）

first in man

そして本邦では金子ら

^8）

Photofrin ^®

PDT

2005

Melbourne

S. Stylli

^9）

145

61

84

Photofrin ^® 5 mg/kg

PDT

median survival time : MST

14.9

13.5

2

28%

5

23%

PDT

5

2006

Toronto

P. Muller

^10）

Photofrin ^®

PDT

randomized controlled trial : RCT

PDT

43

34

MST

11

8

Munich

H. Stepp

^11）

Glioran ^®

5

ALA

吸収波長

630 nm）を用いた。PDD

出した腔から、残存が疑われる脳実質内に

635 nm

200 J

PDT

MST

6

PDT

41%

21%

Innsbruck

H.

Kostron

^12）

Foscan ^®

（m^-

Temoporfin、吸収波長 652 nm）を用いた PDT

MST

PDT

9

3.5

2010

Dundee

S.

Eljamel ^13）

Photofrin ^®

PDT

27

5

5

630 nm

500 J

PDT

MST

52.8

24.2

これらの様に、術中補助療法として

PDT

Temo-

zolomide

あったこともあり、公知のものとしてのスタンスを 獲得するまでの業績とすることは出来ず、国家レベ ルでの承認に至ったものは無かった。

5.

Laserphyrin ^®

PDT

Talaporfin sodium

Laserphyrin ^®

PDT

2000

PDT

glioma

Laserphyrin ^®

in vitro

in vivo

study

の

apoptosis

necrosis

¹⁴

^22）

D）。これらの結果をもって、

Laserphyrin ^®

PDT

PDT

PD

^®

Table 1 悪性グリオーマに対する光線力学的療法施行の主たる歴史的変遷 Author No. of

Patients GBM AA Photosensitizer Dose Light density

Median survival

Overall Primary Recurrent

Stylli

145 78 67 Photofrin 5 mg/kg 70

240 J/cm

14.3 13.5

Muller

96 43 24 Photofrin 2 mg/kg 58 ± 17 7.6 6.7

Kostron

52 26 Foscan 0.15 mg/kg 20 J/cm

9

Eljamel

27 13 Photofrin 2 mg/kg 100 J/cm

13.2

Akimoto

14 10 4 Talaporfin sodium 40 mg/m

27 J/cm

26 9 Muragaki

22 13 Talaporfin sodium 40 mg/m

27 J/cm

27.9 24.8

GBA : Glioblastoma

AA : Anaplastic astrocytoma

PDT

PD

^®

15 mm

²³

^27）

Fig. 4A

C

2005

2

9

Laserphyrin ^®

^®

40 mg/m ²

22〜26

PDT

4

PDT

12

からが最善であるという基礎実験データ

^15）

まず薬剤の選択的集積性を

PDD

PDT

150 mW/cm ²

PDD

10 mW/cm ²

PDT

10

PDD

^{24） 28）}

PDT

2006

5

29

6

8

PDD

mon-

itoring

介した対側進展が確認された部位、

1

2

PDT

150 mW/

Fig. 3 C6

PDT

22

A :

2 mm

1.5 mm

ポトーシスが生じた。

B :

C :

GFAP

D : Apoptosis

M30 cytodeath

秋元： 原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的療法の確立 ─

25

2016

1

cm ²

27 J/cm ²

6

response rate

RR

83.3%

median progression free survival time

m

PFS）は 23

RR 25%

m

PFS

3

MST

9

特記すべき有害事象は生じず、遮光管理も薬剤投与 後

4

²³

^{25） 28）}

Fig. 5

（Fig. 6A, B）。

6.

前述した臨床研究の成果をもとに、少なくとも初 発悪性グリオーマに関しては有効性、安全性が期待

できる術中局所療法である可能性が考えられた。臨 床研究という介入研究でこれ程の成果が得られた場 合は、保険適応を目指した企業主導臨床治験を計画 することが通常である。しかし、本療法は光感受性 物質（医薬品）と半導体レーザー（医療機器）の両 者を必要とする複合治療であり、かつ

Class III

7

2

2

“自ら治験を実施するも

PDT

²⁹

^31）

治験対象は

20

69

PS 0

2

WHO grade III

IV

2

有効性評価項目の主要項目は

PDT

1

overall survival : OS

27

PDT

22

Fig. 4 PDT

A :

MRI

B :

C :

1.5 cm

Fig. 5

PDT

術者も助手も自らの眼球の保護メガネを装着し、照 射ターゲットに対し手術顕微鏡からレーザー光を表 面照射する。

初発膠芽腫症例数は

13

49

6

7

2

4

術前

PS

0

3

1

8

2

PS 3

5

8

PDT

1

2

主たる有効性評価目的である

1

OS

100%、2

OS

50%

MST

24.8

27

5

に

Grade 3

投与にて早期に改善した。皮膚光線過敏反応に関し ても薬剤投与後

8

78%

^{29） 32） 33）}

Fig. 7A

C

本治験による悪性グリオーマに対する

PDT

2013

9

20

Phase II

1

OS

61.6%

100%）を示し、安全

³⁴

^44）

7.

原発性悪性脳腫瘍に対する

PDT

2014

1

PDT

Fig. 6 PDT

A :

B :

1.5 cm

Fig. 7

32

A :

13

overall survival

24.8

標準治療を大きく凌駕。

B : Progression free survival（PFS）は 12

6.9

C :

PFS

20

な局所コントロールを得た。

秋元： 原発性悪性脳腫瘍に対する光線力学的療法の確立 ─

27

2016

1

行が許されるため、的確な対象選択、安全な薬剤投 与、患者管理、有害事象対策、有効性評価などに関 するガイドライン

^45）

Phase III study

IEC

International Electrotechni- cal Commission :

global health

文   献

1） Stupp R, Mason WP, van den Bent, Weller M, Fisher B : Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Eng J Med 352 : 987

996, 2005

2） Gasper LE, Fisher BJ, Macdonald DR, LeBer DV, Halperin EC : Supratentorial malignant glioma : patterns of recurrence and implications for external beam local treatment. Int J Radiai Oncol Biol Phys 24 : 55

57, 1992

3） Castano AP, Demidova TN, Hamblin MR : Mecha- nisms in photodynamic therapy : part one

photosen- sitizers, photochemistry and cellular localization. 

Photodiagnosis Photodyn Ther 1 : 279

293, 2004 4） Castano AP, Demidova TN, Hamblin MR : Mecha-

nisms in photodynamic therapy : part two

cellular signaling, cell metabolism and modes of cell death. 

Photodiagnosis Photodyn Ther 2 : 1

23, 2005 5） Dougherty TJ : Photodynamic therapy. Photochem

Photobiol 58 : 895

900, 1993

6） Kato H, Furukawa K, Sato M, Okunaka T, Kusunoki Y, Kawahara M, Fukuoka M, Miyazawa T, Yana Y, Matsui K, Shiraishi T, Horinouchi H : Phase II clini- cal study of photodynamic therapy using mono

L

asparthyl chlorin e6 and diode laser for early superfi- cial squamous cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 42 : 103

111, 2003

7） Perria C, Capuzzo T, Cavagnaro G, Datti R, Fracavi- glia N, Rivano C, Tercero VE : First attempts at the photodynamic treatment of human gliomas. J Neu- rosurg Sci 24 : 119

129, 1980

8）

:

32 : 131

138, 2011

9） Stylli SS, Kaye AH, MacGregor L, Howes M, Rajen- dra P : Photodynamic therapy of high grade glioma

long term survival. J Clin Neurosci 12 : 389

398, 2005

10） Muller PJ, Wilson BC : Photodynamic therapy of brain tumor

a work in progresss. Laser Surg Med 38 : 384

389, 2006

11） Stepp H, Beck T, Pongraz T, Meinel T, Kreth FW, Tonn JCh, Stummer W : ALA and malignant glioma : Fluorescence

guided resection and photo- dynamic treatment. J Environ Pathol Toxicol Oncol 21 : 157

164, 2007

12） Kostron H, Fiegele T, Akatuna E : Combination of Foscan ^® mediated fluorescence guided resection and photodynamic treatment as a new concept for malig- nant brain tumors. Medical Laser Application 21 : 185

290, 2006

13） Eljamel S. : Photodynamic applications n brain tumors : A comprehensive review of the literature. 

Photodiagnosis Photodyn Ther 7 : 76

85, 2010 14） Matsumura H, Akimoto J, Haraoka J, Aizawa K :

Uptake and retention of the photosensitizer mono

L

asparthyl chlorine e6 in experimental malignant glioma. Lasers Med Sci 23 : 237

245, 2008 15） Tsurubuchi T, Zoboronok A, Yamamoto T, Nakai K,

Yoshida F, Shirakawa M, Matsuda M, Matsumura A : The optimization of fluorescence imaging of brain tumor tissue differentiated from brain edema─in vivo kinetic study of 5

aminolevulinic acid and tala- porfin sodium. Photodiagnosis Photodyn Ther 6 : 19

27, 2009

16） Tsutsumi M, Miki Y, Akimoto J, Haraoka J, Aizawa K, Hirano M, Beppu T : Photodynamic therapy with tal- aporfin sodium induces dose

dependent apoptotic cell death in human glioma cell lines. Photodiagno- sis Photodyn Ther 10 : 103

110, 2013

17） Miki Y, Akimoto J, Yokoyama S, Homma T, Tsutsumi M, Haraoka J, Hirano K, Beppu M : Photodynamic therapy in combination with talaporfin sodium induces mitochondrial apoptotic cell death accompa- nied with necrosis in glioma cells. Biol Pharm Bull 36 : 215

221, 2013

18） Miki Y, Akimoto J, Moritake K, Hironaka C, Fuji- wara Y : Photodynamic therapy using talaporfin sodium induces concentration

dependent pro- grammed necroptosis in human glioblastoma T98 cells. Lasers Med Sci 30 : 1739

1745, 2015 19） Miki Y, Akimoto J, Omata H, Moritake K, Hiranuma

M, Hironaka C, Fujiwara Y, Beppu M : Concomitant treatment with temozolomide enhances apoptotic cell death in glioma cells induced by photodynamic ther- apy with talaporfin sodium. Photodiagnosis Photo- dyn Ther 11 : 556

564, 2014

20） Miki Y, Akimoto J, Hiranuma M, Fujiwara Y : Effect

of talaporfin sodium

mediated photodynamic therapy

on cell death modalities in human glioblastoma T98G

cells. J Toxicological Sci. 39 : 821

827, 2014 21） Miki Y, Akimoto J, Sato A, Fujiwara Y : Evaluation

of laser irradiance on photodynamic therapy using talaporfin sodium

induced glioblastoma T98 cell death. Fundam Toxicol Sci 2 : 111

116, 2015 22） Namatame H, Akimoto J, Matsumura H, Haraoka J,

Aizawa K : Photodynamic therapy of C6

implanted glioma cells in the rat brain employing second

gener- ation photosensitizer Talaporfin sodium. Photodiag- nosis Photodyn Ther 5 : 198

209, 2008

23） Akimoto J, Aizawa K, Haraoka J : Preliminary clini- cal report on safety and efficacy of photodynamic therapy using Talaporfin sodium for malignant glioma. Photodiagnosis Photodyn Ther 9 : 91

99, 24） Akimoto J, Aizawa K : Intraoperative photodynamic 2012 diagnosis and therapy for malignant glioma using second

generation photosentisitzer Talporfin sodium. 

Laser Therapy 19 : 208, 2010

25） Akimoto J : Photodynamic therapy using talaporfin sodium and diode laser for newly diagnosed malig- nant gliomas, Clinical Management and evolving novel therapeutic strategies for patient with Brain Tumors, Terry Lichtor ed, Intech, Croatia, 2013, 263

26） 274

:

18 : 601

607, 27） 2008

:

療 ─ 低出力レーザーを用いた悪性脳腫瘍治療の 現況と展望（II）。脳神経外科速報

18 : 720

725, 2008

28）

:

Talaporfin sodium

40 : 269

273, 2012

29）

:

34 : 82

86, 2013

30）

:

30

: 64

67, 2009

31）

:

: 67

72, 2010

32） Muragaki Y, Akimoto J, Maruyama T, Iseki H, Ikuta S, Nitta M, Maebayashi K, Saito T, Okada Y, Kaneko S, Matsumura A, Kuroiwa T, Karasawa K, Nakazato Y, Kayama T : Phase II clinical study on intraoperative photodynamic therapy with talaporfin sodium and semiconductor laser in patients with malignant brain tumors. J Neurosurg 119 : 845

852, 2013

33）

: Dreams come true! 悪性脳腫瘍に対

PDT

34 : 341

342, 2013

34）

:

日本臨床

68、松谷雅生（編）383

387、日本臨

床社、2010

35）

:

Talaporfin sodium

40 : 269

273, 2012

36）

:

（Photodynamic therapy^-

PDT）。MEDICAL PHO- TONICS 15 : 10

16, 2013

37）

: Photodynamic therapy。Clinical Neuro- science 31 : 1195

1197, 2013

38）

:

100、

先端医療技術研究所、2014

39）

:

627、松谷雅生（編）

111

118、エーザイ、2014

40）

:

67 : 16

19, 2014

41）

:

24 : 54

58, 2014

42）

:

: 111

114, 2015 43）

:

と化学療法

42 : 678

682, 2015

44）

:

46 : 50, 45） 2015

:

光線力学的手法のガイドライン。日本レーザー 医学会誌

32 : 44

52, 2011