転移性脳腫瘍の新展開

365Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. はじめに転移性脳腫瘍の治療法は近年著しい変化を遂げるとともに，注目を浴びている．米国を中心とした悪性脳腫瘍を主に扱う学会である Society for Neuro‒Oncologyにおいても，brain metastasesに焦点をおいた annual confer- enceが新たに創設され，2019年にその初回の研究会が開催されたことからも，関心が高まっている領域であることがわかる．これまで脳神経外科が関わる領域では，主に少数個の比較的大きな腫瘍に対する，摘出術と術後の全脳照射が標準的な治療法であった．しかし最近，定位. 放射線治療に関する新たなエビデンスが次々と報告されたことや，分子標的治療や免疫療法の急速な進歩により，種々のがん種で転移性脳腫瘍に対するこれらの治療法の有効性が確固たるエビデンスとして示されてきたことで，旧来の標準治療が見直され，それに伴い手術適応に対する考え方も変えていく必要が生じている．転移性脳腫瘍のガイドラインとしては，米国の The National Comprehensive Cancer Network（NCCN：https://www. nccn.org）の Central Nervous System Cancersの中にまとめられたものや，日本においても脳腫瘍診療ガイドライン（https://www.jsn-o.com/guideline）が提示されている. 連絡先：武笠晃丈，〒 860‒8556 熊本市中央区本荘 1‒1‒1 熊本大学大学院生命科学研究部脳神経外科学講座 Address reprint requests to：Akitake Mukasa, M.D., Ph.D., Department of Neurosurgery, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, 1‒1‒1 Honjo, Chuo‒ku, Kumamoto‒shi, Kumamoto 860‒8556, Japan. 転移性脳腫瘍の新展開. 武笠晃丈熊本大学大学院生命科学研究部脳神経外科学講座. Recent Advancements in the Treatment of Brain Metastasis. Akitake Mukasa, M.D., Ph.D.. Department of Neurosurgery, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University. Recently, the treatment of metastatic brain tumors has evolved dramatically owing to rapid advances in radiation and medical therapy. In the case of radiation therapy, stereotactic radiotherapy is expanding and the maximum number of treatable metastases has increased. In addition, standard radiotherapy after surgical tumor resection is shifting from whole‒brain irradiation to stereotactic/local irradiation. In the case of medical therapy, molecular‒targeted therapy has been reported to be effective against brain metastases from non‒small cell lung cancer, melanoma, and breast cancer with specific genetic abnormalities. The usefulness of immune checkpoint inhibitors has also been demonstrated in large‒scale clinical trials. As drug therapy based on genetic abnormalities evolves, the importance of genetic testing is increasing and the treatment for metastatic brain tumors is advancing in line with the development of cancer genomic medicine. A combination of multiple modalities is required for the effective treatment of metastatic brain tumors, which means that the need for multidisciplinary teams will increase in the future.. （Received January 31, 2021；accepted February 19, 2021）. Key words： immune checkpoint inhibitor, molecular‒targeted therapy, multidisciplinary team, stereotactic radiosurgery. Jpn J Neurosurg（Tokyo）30：365‒373, 2021. 特集悪性脳腫瘍. 脳外誌 30巻 5号 2021年 5月366. が，診療の進歩に必ずしも updateが追いつききれない状況にある．そこで本稿では，特にこのような最近の転移性脳腫瘍の治療における新展開に焦点をあて，脳神経外科医として留意すべきことを中心に記載したい．. 転移性脳腫瘍への原発巣がん種別のアプローチ. 従来，転移性脳腫瘍のリスク評価や治療方針を述べる際には，小細胞肺がんやメラノーマなどの例外を除いては，さまざまな原発巣としてのがん種をひとまとめとしてあまり区別せずに評価することが多く，臨床試験もそのようなかたちで行われてきた．しかし，近年の分子標的療法や免疫療法の著しい発展により，がん種や，さらにはおのおののがん種においても，その組織型や遺伝子異常ごとに，治療戦略を立案する必要が生じてきた．このような薬物療法に関連した事項については，後の「薬物療法の進歩」の項に詳しく記載することとして，ここでは最近一般的となりつつある，原発巣のがん種ごとの. 予後予測について紹介する．従来は，recursive partitioning analysis（RPA）法と呼ばれる，患者年齢，Karnofsky Performance Status（KPS），原発巣制御の有無，脳以外の転移巣の有無により，腫瘍をグループ分けして予後を予測し，治療方針決定に役立てることが行われてきた12）．これは，その後段階的に改良が加えられ，原発巣ごとの特性や脳転移病変の個数などを考慮に入れ，より正確に予後を予測する方法が開発され，Graded Prognos- tic Assessment（GPA）と呼ばれ広く用いられるようになってきた30）31）．これにより，非小細胞肺がん，乳がん，メラノーマ，腎細胞がん，消化器がんといったように，原発巣ごとに，年齢，KPS，転移の個数，頭蓋外転移の有無，組織型や遺伝子異常などを考慮して，より正確な予後予測を行うことが可能となった．このGPAによる予後予測は，新たな治療法が開発されたり，予後因子が明らかになったりなどの変化に追いつくように，アップデートが行われてきている（Table 1）32）．また，webページ（https://brainmetgpa.com）からも，この GPA indexを用いた予後予測が可能で便利である．このように，転移. Table 1 Diagnosis‒specific Graded Prognostic Assessment（GPA）. GPA 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Sum of GPA MST. （months） NSCLC adenocarcinoma NSCLC adenocarinoma KPS ≦70 80 90‒100 NA NA 0‒1 7 Age, years ≧70 ＜70 NA NA NA 1.5‒2.0 13 No. of BM ≧5 1‒4 NA NA NA 2.5‒3.0 25 ECM Present NA Absent NA NA 3.5‒4.0 46 EGFR and ALK Both negative. or unknown NA EGFR or ALK. positive NA NA. Melanoma Melanoma KPS ≦70 80 90‒100 NA NA 0‒1 5 Age, years ≧70 ＜70 NA NA NA 1.5‒2.0 8 No. of BM ≧5 2‒4 1 NA NA 2.5‒3.0 16 ECM Present NA Absent NA NA 3.5‒4.0 34 BRAF Negative or. unknown Positive NA NA NA. Breast cancer Breast cancer KPS ≦60 70‒80 90‒100 NA NA 0‒1 6 Age, years ≧60 ＜60 NA NA NA 1.5‒2.0 13 No. of BM ≧2 1 NA NA NA 2.5‒3.0 24 ECM Present Absent NA NA NA 3.5‒4.0 36 Subtype Basal Luminal A NA Her2 or Lumi-. nal B NA. GI cancers GI cancers KPS ≦70 NA 80 NA 90‒100 0‒1 3 Age, years ≧60 ＜60 NA NA NA 1.5‒2.0 7 No. of BM ≧4 2‒3 1 NA NA 2.5‒3.0 11 ECM Present Absent NA NA NA 3.5‒4.0 17 KPS：Karnofsky Performance Status, BM：brain metastases, ECM：extracranial metastases, NSCLC：non‒small cell lung cancer, GI：gastrointestinal, MST：median survival time. 367Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. 性脳腫瘍をひとまとめに考えるのではなく，原発巣はもとより，その組織型や遺伝子異常ごとに治療戦略を考えるというのが，現在の潮流といえる．. 放射線治療に関するエビデンスと課題転移性脳腫瘍に対する治療法として以前より非常に重要な役割を担う放射線治療では，全脳照射から局所照射へと向かう，治療法の大きな変化のトレンドがある．これは各種治療法の進歩により，転移性脳腫瘍を有する患者といえども長期生存が可能となってきているため，脳に対する放射線照射の晩発性障害として問題となる高次機能障害などを，極力回避する必要性が一層高まっていることも一因と考える．本項では，最近の定位放射線照射の適応を広げたエビデンスを紹介するとともに，今後注目される高次脳機能障害の回避戦略や，術前照射につき概説する．. 多発脳転移に対する定位放射線治療ガンマナイフやサイバーナイフによる定位手術的照射（stereotactic radiosurgery：SRS）では，従来は 4個程度までが治療可能個数とされ，それを超す場合は全脳照射が行われることが一般的であった．これに対し，日本のガンマナイフ治療グループによる前向きの多施設共同研究である Japanese Leksell Gamma Knife Society（JLGK） 0901において，5～10個の転移性脳腫瘍においても，全脳照射をすることなく，SRS単独で 2～4個の転移の場合と同様の全生存期間を得られ，非劣性であるがことが示されている27）37）．これにより，SRSは少なくとも 10個程度までの転移に対して可能であり，これにより全脳照射と比較して高次機能障害を回避でき，照射にかかる治療期間も短縮できることが期待される．最近ではさらに，サイバーナイフなどの機器を有さなくてもより簡便に多発脳転移に対する定位照射を施行できる方法である sin- gle‒isocenter volumetric modulated arc therapy（SI‒ VMAT）も開発され，定位放射線治療は，今後より一層幅広く行われるようになることが予測される10）．. 腫瘍摘出術後の放射線照射従来，転移性脳腫瘍摘出術後の標準治療は全脳照射とされてきたが，複数の第 3相試験の結果を受け，これも定位放射線照射へと標準が移ろうとしている．日本臨床腫瘍研究グループにより行われた Japan Clinical Oncology Group（JCOG）0504試験では，転移性脳腫瘍に対する，腫瘍摘出術後の SRSと全脳照射の有効性を比較した結. 果，SRSの非劣性が証明された．また，認知機能障害も SRSのほうが少なく，試験の対象となった 4個以下の脳転移に対する術後照射としては，SRSが標準であることを支持する結果であった15）．北米のグループからの同様の比較試験の結果においても，術後の SRSによる治療により，全脳照射と比較して，生存期間を縮めることなく，有意な認知機能低下までの期間延長が得られることが示されている5）．. 高次脳機能障害の回避これまで述べたように定位的放射線治療の適応は拡大しつつあるが，それでも全脳照射が必要な際に，できるかぎり高次機能障害を回避する方策についても研究が進んでおり注目に値する．たとえば，NMDA受容体のグルタミン酸による過剰な刺激が認知機能低下に関わるとして，この受容体の拮抗薬であるメマンチン投与が，高次脳機能障害の予防に役立つのではないかという仮説に基づき，全脳照射後の本薬剤投与を検証する臨床試験が行われ，その有効性が示唆されている7）．また，記憶に重要な海馬の神経幹細胞への照射による障害を防ぐため，海馬回避（hippocampal avoidance）とも呼ばれる海馬を除いた全脳照射の有効性を検証する第 2相試験も行われ，これにより記憶は有意に保持された．これらの結果を受け，さらに，強度変調放射線治療（intensity modulated radiation therapy：IMRT）による海馬回避を行う全脳照射＋メマンチン内服と，通常の全脳照射＋メマンチン内服を比較する第 3相試験（NRG Oncology CC001）が行われ，生存期間に影響を与えることなく，認知機能に関しては 26％ものリスク低下を得られることが示された（HR 0.74，p＝0.02）6）．ただし実際の臨床の現場では，この海馬回避による照射が一般的になっているとは言い難く，これは IMRTによる放射線治療計画に労力を要することや，メマンチンの保険適用の問題なども理由にあるものと思われる．より一般化するためには，これらの問題解決に加え，さらなるエビデンスの蓄積が望まれる．. 術前放射線照射（neoadjuvant irradiation）最近のトピックスの 1つとして，摘出を予定している転移性脳腫瘍に対し，手術前に SRSを行う neoadjuvant irradiationが挙げられる．術前と術後の SRSを後方視的に比較した多施設共同研究では，術前 SRSにより，生存期間は大きく変わらないものの，症候性放射線壊死や髄膜播種の頻度を有意に減少させ得ることが示されるなど，複数の研究にて有効性が示唆されている21）34）．より. 1. 2. 3. 4. 脳外誌 30巻 5号 2021年 5月368. 多数例での前方視的比較試験による検証が期待されるところである．. 薬物療法の進歩分子標的治療や免疫チェックポイント阻害薬を使用した免疫療法などの飛躍的な進歩により，転移性脳腫瘍の治療は大きな変貌を遂げつつあり，治療方針策定のためには，これらの薬物療法が可能か否かを常に念頭に置く必要が生じている．最近の代表的な臨床試験を示す（Table 2）．このうち特に肺がんに関しては，転移性脳腫瘍の頻度が最も高いことに加え，現時点ですでに実臨床に大きな影響を与えているため，ぜひとも記憶に留めておきたい．. 非小細胞肺がん（non⊖small cell lung cancer： NSCLC）. NSCLCにおいては epidermal growth factor receptor （EGFR）変異および，ALKと ROS1の融合遺伝子が分子標的療法のよい対象となる．これらの遺伝子異常は，合わせても NSCLCの 15％程度に過ぎないが，転移性 NSCLCでは全体の約 1/3程度に増加することからも， NSCLC脳転移の治療を考慮するうえで重要な遺伝子異常であることがわかる29）． EGFR変異に対する分子標的療法薬である各種チロシンキナーゼ阻害薬の頭蓋内転移に対する奏効率は 35～ 88％程度であるが，より効果的なものへの改良が進められている35）．チロシンキナーゼ阻害薬耐性の原因として. 多いEGFR T790M変異に対しても有効な第3世代薬である osimertinibは，髄液移行性も高く脳転移に対し有用である．実際，EGFRチロシンキナーゼ阻害薬治療後に進行を認めた EGFR T790M変異陽性 NSCLCに対する osimertinibの二次治療薬としての有効性を検証した第 3 相試験（AURA3）において，脳転移に対する奏効率が 70％，その奏効持続期間中央値 8.9カ月と，高い有効性が示された36）．また，未治療の EGFR変異（エクソン 19 欠失または L858R）陽性進行 NSCLCに対する第 3相試験（FLAURA）においても，測定可能な脳転移病変に対する奏効率が 91％，その奏効持続期間中央値 15.2カ月であり，中枢神経系の無増悪生存期間中央値も第 1世代のチロシンキナーゼ阻害薬が 13.9カ月であるのに対し osimertinibは not reachedと有意な延長を認め，一次治療薬としても有効であることが示されている24）． ALK阻害薬も，44～81％と頭蓋内転移に対する高い奏効率を示すが35），特に中枢神経系への移行性がよい alec- tinibの高い有効性が，複数の第 3相試験（ALEX，J‒ ALEX）で示されている11）14）22）．ALEX試験では，中枢神経系転移に対する奏効率は 78.6～85.7％と高く，無増悪生存期間中央値もほとんどの群で not reachedと，対照群と比較して有意な延長を認めたように効果持続期間も長い．このようなことからも，NSCLC脳転移の治療戦略を考えるうえでは，第 3相試験にて薬物治療の高い有効性が示されている EGFRおよび ALKの遺伝子異常の有無を常に意識する必要があるといえる．また，まだ十分とは言い難いが，免疫チェックポイン. 1. Table 2 Promising molecular‒targeted drugs and immune checkpoint inhibitors. Primary lesion. Gene alterations. Drugs Clinical trials CNS‒outcome Literature. Lung cancer. EGFR mutation. EGFR‒TKIs Multiple studies RR＝91％, DoR＝ 15.2 mos., PFS＝NR RR＝70％, DoR＝8.9 mos, PFS＝11.7 mos. Multiple studies. Osimertinib （3rd generation TKI）. FLAURA （1st line）. Reungwetwattana T, et al. 201824）. AURA3 （2nd line） Wu YL, et al. 2018. 36）. ALK fusion Alectinib（ALK inhibitor） ALEX RR＝78.6‒85.7％, PFS＝NR Gadgeel S, et al. 2018. 11）. Melanoma. BRAF V600E mutation. Dabrafenib＋Trametinib （BRAF＋MEK inhibitors） COMBI‒MB. RR＝44‒59％, DoR＝ 4.5‒8.5 mos, PFS＝ 4.2‒7.2 mos. Davies MA, et al. 20179）. Nivolumab＊＋Ipilimumab＊ CheckMate 204 RR＝57％, 9 m‒PFS＝59.5％ Tawbi HA, et al. 2018 33）. Breast cancer. HER2 positive. Tucatinib（TKI）＋ Trastuzumab, Capecitabine. HER2CLIMB R R＝4 7 . 3％, P F S＝ 9.9 mos. Lin NU, et al. 202016）. ＊ checkpoint inhibitor, CNS：central nervous system, TKI：tyrosine kinase inhibitor, Ab：antibody, RR：response rate, DoR： duration of response, PFS：progression‒free survival, NR：not reached, mos：months. 369Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. ト阻害薬の有効性も示されており，PD‒L1発現率 1％以上の NSCLC脳転移患者に対し，PD‒1阻害薬 pembroli- zumabを投与した第 2相試験では，奏効率は 29.7％であった13）．今後のさらなる治療開発が期待される．. 悪性黒色腫（メラノーマ）かねてより治療に難渋することの多かったメラノーマは，脳転移に対する治療の考え方が最も劇的に変化した腫瘍の 1つであろう．BRAF V600E変異は，本邦のメラノーマ患者の約 30％に認められ26），脳転移症例では約半数に認めると報告されているが8），その阻害剤である dabrafenibとMEK阻害剤 trametinib併用療法の，BRAF V600E変異陽性のメラノーマ脳転移症例に対する有効性を検証する第 2相試験（COMBI‒MB）が行われ，奏効率が 44～59％，その奏効持続期間中央値 4.5～8.5カ月と，これまで予後不良と考えられていた状況から考えると期待のもてる結果であった9）．免疫チェックポイント阻害薬も，メラノーマにおいて大いに期待される治療法である．メラノーマ脳転移に対するPD‒1阻害薬nivolumabとCTLA‒4阻害薬 ipilimumab 併用療法を検証した第 2相試験（CheckMate 204）では，グレード 3/4の有害事象が 55％と多かったものの，奏効率は 57％に上り，そのうち完全奏効も 26％に認められていた33）．また，9カ月時点の無増悪生存割合も 59.5％と良好であった．このような結果は同様の第 2相試験にても確認されている17）．. 乳がん肺がんやメラノーマほどではないが，乳がんの脳転移においても薬物療法の有効性が示されつつある．既治療の HER2陽性転移性乳がんに対し，経口 HER2阻害薬である tucatinibと抗HER2抗体 trastuzumabおよび capecit- abine併用療法の検証を行った第 2相試験（HER2CLIMB）においても16）19），頭蓋内の奏効率 47.3％，無増悪生存期間中央値 9.9カ月と，tucatinibを使用していないプラセボ群と比較して有意な治療効果が報告されており，今後のさらなる検証が期待される．. 髄膜播種薬物療法の進歩により，これまで治療手段に乏しかった髄膜播種に対しても有効性が示されつつある．EGFR T790M変異を有する NSCLCの髄膜播種に対する osim- ertinibの有効性を検証する第 1相試験（BLOOM）や38）， AURA試験に登録された NCSLC患者のうち髄膜播種症例を対象にした後方視的解析においても1），osimertinib. の有効性が示唆されている．. 転移性脳腫瘍の分子遺伝学的解析と治療戦略. 分子遺伝学的プロファイル解析近年の解析技術の進歩により，転移がんにおいても網羅的な大規模解析が行われ，分子遺伝学的プロファイルの詳細が次々と報告された23）25）39）．また転移性脳腫瘍においても，大規模な原発巣との遺伝子異常の比較解析が報告されている28）．このようなゲノム解析の知見として重要な点の 1つは，転移巣は原発巣と異なる種々の分子異常を獲得していることであり2），転移性脳腫瘍の 53％で，原発巣にはない新規の腫瘍促進に関するドライバー遺伝子異常を獲得していると報告されている4）．これは，転移性脳腫瘍の薬物治療を考えるうえできわめて重要な知見と考える．. リキッドバイオプシー前項で述べたように，転移性脳腫瘍の分子標的が原発巣とは異なり，また常に変化し得ることや，転移巣の組織採取が必ずしも容易でないことを考えると，より低侵襲ながんゲノム異常の追跡手段が求められることとなる．そこで期待を集めるのが，血液や髄液中に腫瘍から漏出した細胞やタンパク・DNAなどを解析材料として活用するリキッドバイオプシーの技術である．転移性脳腫瘍においても，肺がんや乳がんをはじめとしたさまざまな腫瘍において，主に髄液を用いた方法での有用性が報告されている3）．多臓器転移を認めるような症例では，転移巣ごとにドライバー遺伝子変異のバリエーションがあることが予想されるが，このような場合，個々の病巣を生検するよりも，リキッドバイオプシーを行うことで，転移病巣の全貌を捉えることができるという報告もあり，生検術よりも有用でさえある可能性がある20）．特に肺がんでは，従来のチロシンキナーゼ阻害薬での治療歴のある患者の脳転移を含む進行再発時には，病変の生検術の代わりにリキッドバイオプシーにて耐性に関与するEGFR T790M変異を同定することで，これを有効に標的とする第 3世代薬 osimertinibが保険適応下に使用可能となるなど臨床的な有用性も高い．応用範囲は今後より広がると考えられ，さらなる技術発展に期待したい．. Multidisciplinaryアプローチの必要性以上，概説したように転移性脳腫瘍の治療にはさまざまな新展開が生じており，それは放射線治療・薬物療. 2. 3. 4. 1. 2. 脳外誌 30巻 5号 2021年 5月370. 法・がんゲノム医療など，種々の分野の発展進歩に後押しされている．これにより，手術の果たす役割が縮小するということでは決してなく，多様なモダリティーの支援を受けることで，むしろその適応は拡大する可能性すらあるだろう．ただし，その適応は旧来の腫瘍サイズと個数を主に用いた単純なものではなく，今まで以上にがん種やその分子異常を考慮に入れつつ，有効な薬物療法や放射線治療の適切な併用の可能性を検討しながら決定すべき時代に入ってきたといえる（Fig. 1）．このような医療を円滑に実施するためには，今後，転移性脳腫瘍の治療に携わるさまざまな専門家や職種により構成された multidisciplinary teamの必要性が一層高まると考えている18）．. COI 著者は日本脳神経外科学会へのCOI自己申告を完了しています．本論文に関して開示すべき COIはありません．. 文献 1） Ahn MJ, Chiu CH, Cheng Y, Han JY, Goldberg SB, Greystoke. A, Crawford J, Zhao Y, Huang X, Johnson M, Vishwanathan. K, Yates JWT, Brown AP, Mendoza‒Naranjo A, Mok T： Osimertinib for patients with leptomeningeal metastases associated with EGFR T790M‒positive advanced NSCLC： The AURA leptomeningeal metastases analysis. J Thorac Oncol 15：637‒648, 2020.. 2） Birkbak NJ, McGranahan N：Cancer genome evolutionary trajectories in metastasis. 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Fig. 1 Multidisciplinary approach for the treatment of metastatic brain tumors. The optimal combination of multiple treatment modalities, such as surgical resection, radiation therapy, and anti‒cancer drug therapy, will be decided on a case‒by‒case basis, based on discussion among the multidisciplinary team. Indication of the treatment will be discussed based on the diagnostic specific risk assessment using graded prognostic assessment （GPA）. The radiation therapy method will be selected based on the size and number of metastases. Anti‒cancer drugs, such as molecular‒targeted agents and immune checkpoint inhibitors, may be used, based on the specific molecular alterations in the cancer. WBRT：whole‒brain radiation therapy. Size WBRT. WBRT. 0 10 Number. Surgical resection. Stereotactic irradiation. Anti-cancer drugs Molecular-targeted agents. Immune checkpoint inhibitor. 3 cm. 371Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. Long GV：Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600‒mutant melanoma brain metastases（COMBI‒ MB）：a multicentre, multicohort, open‒label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18：863‒873, 2017.. 10） El Shafie RA, Tonndorf‒Martini E, Schmitt D, Celik A, Weber D, Lang K, Konig L, Hone S, Forster T, von Nettel- bladt B, Adeberg S, Debus J, Rieken S, Bernhardt D：Sin- gle‒isocenter volumetric modulated arc therapy vs. cyberknife M6 for the stereotactic radiosurgery of multiple brain metastases. Front Oncol 10：568, 2020.. 11） Gadgeel S, Peters S, Mok T, Shaw AT, Kim DW, Ou SI, Perol M, Wrona A, Novello S, Rosell R, Zeaiter A, Liu T, Nuesch E, Balas B, Camidge DR：Alectinib versus crizotinib in treatment‒naive anaplastic lymphoma kinase‒positive （ALK＋）non‒small‒cell lung cancer：CNS efficacy results from the ALEX study. 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