Haemophilus influenzae
type b 髄膜炎における tazobactam!
piperacillin の髄液中濃度に関する検討
1）千葉県こども病院感染症科，2）同 検査科，3）千葉大学医学部附属病院感染症管理治療部
深沢 千絵
１）星野 直
１）朽名 悟
１）澤田 恭子
２）佐藤 洋子
２）石和田稔彦
３）（平成 25 年 1 月 16 日受付）
（平成 25 年 5 月 27 日受理）
Key words : tazobactam!piperacillin, drug concentration, cerebrospinal fluid,Haemophilus influenzae, meningitis, treatment
要 旨
Haemophilus influenzae type b（Hib）ワクチンの普及により Hib 髄膜炎は減少が期待されるが，一方で耐
性化は進行しており，βラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性株（BLNAR）を含む耐性菌を考慮した初期 抗菌薬の選択が必要となっている．tazobactam!piperacillin（TAZ!PIPC）は，BLNAR における最小発育 阻止濃度が良好でβラクタマーゼ阻害剤を含む薬剤である．髄膜炎に対する保険適用はないが，動物実験 では髄液移行は良好とされており，当院では 2008 年以降 Hib 髄膜炎において耐性菌対策として，ceftriaxone と TAZ!PIPC の併用による初期治療を行ってきた．そこで，細菌性髄膜炎における TAZ!PIPC の治療選択 薬としての可能性を検討する目的で，TAZ!PIPC の髄液中濃度の検討を行った．当院にて Hib 髄膜炎に対 し TAZ!PIPC 1：8 製剤を投与した症例において，TAZ!PIPC 投与開始後の髄液の残検体を用い，髄液中 の TAZ と PIPC の濃度を測定した．対象は 5 症例 6 検体で患者は月齢 6 カ月〜59 カ月であった．TAZ!PIPC 投与量は 95.7〜113.6mg!kg!回×3 回!日で，投与終了後 0 分〜105 分の髄液中濃度は，TAZ が 0.319〜1.32μg!
mL，PIPC が 2.54〜7.74μg!mL であった．承認されている投与量にて，急性期のピーク濃度はβ―ラクタマー ゼ阻害および Hib に対する抗菌作用に十分な髄液中濃度を示していた．H. influenzae髄膜炎の初期治療薬と して，第 3 世代セフェム系薬や meropenem に加え，TAZ!PIPC を併用することは耐性菌対策として有用 であると考えられる．
〔感染症誌 87：590〜595，2013〕
序 文
Haemophilus influenzae type b（Hib）は，小児細菌 性髄膜炎の重要な原因菌の一つである．わが国でも Hib ワクチンが任意接種として導入され，Hib 髄膜炎 の発症頻度は低下傾向となってきている．しかし，Hib の耐性化は進行しており，とくに近年βラクタマー ゼ非産生アンピシリン耐性株（BLNAR）の増加が著
明である１）〜３）．細菌性髄膜炎の診療ガイドライン４）では，
Hib 髄膜炎に対する初期治療薬は，第 3 世代セフェム 系薬または meropenem（MEPM）または両者とされ ているが，BLNAR では，ペニシリン系薬のみならず 第 3 世代セフェム系薬やカルバペネム系薬に対する感
受性も低下するため，治療上問題となる可能性があ る２）．BLNAR に対する MIC が保たれている抗菌薬と し て，piperacillin（PIPC）が 挙 げ ら れ る．PIPC は，
H. influenzaeに対しセフェム系薬と同様に penicillin- binding proteins（PBP）3 に結合するが，高濃度で は PBP2 にも結合するため，BLNAR に殺菌作用を有 するとされている５）．PIPC はβラクタマーゼ産生株 には無効だが，tazobactam!piperacillin（TAZ!PIPC）
はβラクタマーゼ阻害剤を有するため，βラクタマー ゼ 産 生 ア モ キ シ シ リ ン!ク ラ ブ ラ ン 酸 耐 性 株
（BLPACR）をはじめとするβラクタマーゼ産生株に 対しても有効であり，初期治療薬の候補となりうる．
TAZ!PIPC の 投 与 量 は，成 人 で 最 大 4.5g!回×3〜4 回!日，小児で 112.5mg（力価）!kg!回×3 回!日（PIPC 原 著
別刷請求先：（〒266―0007）千葉市緑区辺田町 579―1
千葉県こども病院感染症科 深沢 千絵
Table 1 Clinical and bacterial background of Hib meningitis cases treated with TAZ/PIPC
patient
No. sex age
(month) admis-
sion day
β-lacHib
Hib MIC (μg/mL) Hib
(μg/mL)MBC complications sequela combina- tion antibiotics
ABPC CTRX MEPM TAZ/
PIPC TAZ/
PIPC
1 M 9 2 - 0.5 ≦0.03 ≦0.06 ≦0.06 ≦0.06 subdural
effusion nothing CTRX
2 F 59 3 - 0.5 ≦0.03 ≦0.06 ≦0.06 ≦0.06 DIC nothing CTRX
3 F 10 4 - 0.25 ≦0.03 ≦0.06 ≦0.06 ≦0.06 subdural
effusion (puncture, 1 time), DIC
nothing CTRX
4 M 43 2 - 2 0.13 0.13 ≦0.06 ≦0.06 nothing nothing CTRX
5 M 6 2 - 1 0.25 ≦0.06 ≦0.06 ≦0.06 subdural
effusion (puncture,
3 times)
nothing CTRX
量換算：成人 12〜16g!日，小児 300mg!kg!日）の高 用量投与が本邦でも承認されている．現状では髄膜炎 に対する保険適用はないものの，動物実験において髄 液移行は良好とされており６），当院では 2008 年以降，
Hib 髄膜炎において耐性菌対策として，患者保護者の 同 意 の も と，ceftriaxone（CTRX）と TAZ!PIPC の 併用による初期治療を行ってきた．しかし，小児細菌 性髄膜炎に対する TAZ!PIPC による治療経験は少な く，TAZ!PIPC の 1：4 製剤では少数の髄液濃度の報 告があるものの７），1：8 製剤でのデータはない．
そこで，小児細菌性髄膜炎における TAZ!PIPC 1：
8 製剤の髄液中濃度を測定し，細菌性髄膜炎における 治療選択薬としての可能性を検討した．
対象と方法
2009 年 11 月より 2012 年 3 月までに当院で入院加 療を行った Hib 髄膜炎のうち，髄膜炎に対する抗菌 薬治療として，口頭で保護者の同意を得て TAZ!PIPC 1：8 製剤を投与した症例のうち，TAZ!PIPC 投与開 始後の髄液の残検体が保存されていた症例について，
髄液中の TAZ と PIPC の濃度を測定し，後方視的に 検討した．なお，本研究は，千葉県こども病院の倫理 委員会の承認を受け，患者保護者より文書にて同意を 得て行った．
髄液中濃度の測定は，−80℃ に保存されていた髄 液を用い，住化分析センターにて TAZ および PIPC を抽出後，高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法 により分離定量した．
Hib の抗菌薬感受性は，日本化学療法学会標準法に 準拠した微量液体希釈法により，最小発育阻止濃度
（MIC）を測定した．また，最小殺菌濃度（MBC）は，
微量液体希釈法により測定し，チョコレート寒天培地 への接種で 99％ 以上の殺菌が確認された濃度と定義 した．
成 績
対象となった症例は 5 症例で，男児 3 例女児 2 例，
月齢は 6 カ月〜59 カ月であり，症例の背景および原 因菌の薬剤感受性結果を Table 1に示す．症例 1 と症 例 4 は 夜 間 の 入 院 で，初 回 の 抗 菌 薬 の み CTRX＋
panipenem!betamipron（PAPM!BP）で 開 始 さ れ て いたが，髄液抗原検査および髄液塗抹グラム染色にて 原因菌が Hib と判明後，CTRX＋TAZ!PIPC に変 更 されていた．症例 2，症例 3，症例 5 では，入院時の 髄液検査で Hib 髄膜炎と診断し，初回より CTRX＋
TAZ!PIPC を選択されていた．全例で CTRX と併用 で投与されており，TAZ!PIPC を投与した期間は 3 日〜7 日間で，Hib の MIC と臨床経過を確認後，CTRX 単剤とされていた．原因菌となった Hib は，全例β ラクタマーゼ非産生株であったが，症例 4，5 で am- picillin（ABPC）および CTRX の MIC が上昇してい た．これに対し，TAZ!PIPC の MIC は全株とも≦0.06 μg!mL であった．合併症として，1 歳未満の 3 例で 硬膜下水腫を認め，症例 3 と症例 5 では硬膜下穿刺を 要したが，全例後遺症はなく軽快した．症例 3 は治療 開始翌日の髄液培養陽性のため，TAZ!PIPC 投与中 に 2 回髄液検査をしており，これら 5 症例 6 検体につ い て TAZ!PIPC の 髄 液 中 濃 度 を 測 定 し た．TAZ! PIPC の投与方法，髄液中濃度測定時の髄液一般検査 データ，TAZ および PIPC の髄液中濃度の結果を Ta- ble 2に示す．TAZ!PIPC の投与量は，95.7〜113.6mg!
kg!回で，ほぼ標準投与量の 112.5mg!kg!回に近い量 で 1 日 3 回，1 時間かけて点滴静注されていた．検体 採取までに投与された TAZ!PIPC は 4〜16 回で，最 終投与終了から検体採取までの時間は 0 分〜105 分で あった．
髄 液 中 濃 度 は，TAZ が 0.319〜1.32μg!mL，PIPC が 2.54〜7.74μg!mL で，投 与 後 105 分 後 に 採 取 さ れ
Table 2 Backgrounds, CSF data, and CSF concentrations of TAZ and PIPC in cases treated with TAZ/PIPC
patient No.
dose of TAZ/PIPC (mg/kg/ dose)
administration TAZ/PIPC (dose/ day)
number of administrations before CSF tap
post dose interval
(min)
CSF data concentration
(μg/mL) cell count
(/mm3)
protein (mg/dL)
glucose
(mg/dL) TAZ PIPC
1 108.4 3 4 0 4,300/3 45 81 1.20 7.74
2 95.7 3 4 0 11,200/3 44 86 0.965 5.21
3 113.6 3 4 30 12,000/3 67 40 1.32 7.43
16 30 648/3 60 40 1.13 7.61
4 109.5 3 4 105 24,128/3 131 139 0.319 2.54
5 112.7 3 13 40 945/3 84 101 0.804 4.12
Fig. 1 Annual changes in the number of second tap-positive cases of Hib meningitis (Chiba Childrenʼs Hospital)
た症例 4 では両者とも他に比べて低濃度であった．投 与後 0〜40 分後に採取された 5 検体では，TAZ は平 均 1.08μg!mL，PIPC は平均 6.42μg!mL であった．
考 察
Hib 髄膜炎の治療において，我々の 2005 年までの 検 討２）で は，薬 剤 耐 性 化 に 伴 う 治 療 失 敗 例 は な く，
CTRX を中心とした治療で対応可能と考えられてい た．しかし，近年当施設では，CTRX による初期治 療開始後，翌日の髄液培養（second tap）でも菌発育 を認める例が増加 し，そ の 一 部 で CTRX に 対 す る MIC 上昇が認められた（Fig. 1）．薬剤耐性化が菌消 失の遅延をもたらす可能性を考えると，初期治療薬の 見直しが必要である．2000 年〜2010 年の当院におけ る 髄 膜 炎 由 来 Hib の 感 受 性 分 布 を Fig. 2に 示 す が，
TAZ!PIPC は MIC90≦0.13μg!mL と 最 も 良 好 な 感 受 性を示していた．そこで，耐性菌対策として併用抗菌 薬の選択肢を増やすことを目的に，TAZ!PIPC のH.
influenzae髄膜炎に対する初期抗菌薬としての可能性
を検討した．
TAZ!PIPC の髄液移行については，Staphylococcus
aureus髄膜炎家兎モデルで髄液血清比百分率が 30％
前後と良好な移行性が示されている６）．また，1：4 製
剤において，小児細菌性髄膜炎患児 5 症例の髄液中濃 度が報告されており，1 回投与量が 70〜108mg!kg で，
病日 1〜15，投与後 2〜4 時間の髄液中濃度は，TAZ が 0.26〜3.88μg!mL，PIPC が 0.29〜3.89μg!mL であっ たとされているが７），データにばらつきがあった．今 回の検討では，1：8 製剤で 95.7〜113.6mg!kg!回の投 与にて，ピーク値に近い 5 検体での平均濃度は TAZ 1.08μg!mL，PIPC 6.42μg!mL であった．本検討では 同時採血の血清検体が得られなかったため，実際の血 清から髄液への移行率については評価できていない．
本邦 6 歳未満小児における 1：8 製剤 112.5mg!kg!回 投与時の最高血中濃度の平均は，TAZ 27.0μg!mL，
PIPC 224.2μg!mL であったとのデータがあり８），この データを用いて髄液血清百分率を算出すると，TAZ 4.0％，PIPC 2.9％ となり，動物実験の既報と比較し 移行率は低い結果になるが，諸条件が異なるため評価 は難しい．
一般に，細菌性髄膜炎では回復期には血液脳脊髄関 門の修復が進み，抗菌薬の髄液移行が低下するとされ ているが，今回の症例 3 では，病日 5 と病日 10 で髄 液中濃度に明らかな差はなかった．また，髄液一般検 査データと髄液中濃度との間にも関連は認められな
Fig. 2 Distribution of antimicrobial susceptibility against strains of Hib derived from meningitis (Chiba Chil- drenʼs Hospital, 2000-2010)
かった．TAZ と PIPC の髄液濃度比は，1：5.12〜1：
7.96 で，ほぼ薬剤の配合比 1：8 に近い結果となり，血 行動態の既報と同様に，TAZ と PIPC は髄液への移 行も同様な動態を示していた．
本検討における原因菌はすべてβ―ラクタマーゼ陰 性の Hib であったが，β―ラクタマーゼ阻害剤である TAZ がH. influenzaeに対してβ―ラクタマーゼ阻害効 果をもたらすのに必要な TAZ 濃度は 0.25μg!mL と されており９），本検討における TAZ 髄液中濃度は全 例でこれを超えていた．また，原因菌となった Hib における TAZ!PIPC の感受性は，MIC≦0.06μg!mL，
MBC≦0.06μg!mL であり，PIPC 髄液中濃度は全例で これを上回っていた．十分な殺菌作用のためには，原 因菌の MBC の 10〜30 倍の髄液中濃度が必要とされ ている１０）が，全例で MBC の 30 倍を超えていた．βラ クタム系薬の有効性は，感染部位での time above MIC の点から表されるとされるが，臨床例の髄液検 体を複数時点で入手することは困難であり，細菌性髄 膜 炎 に お け る 抗 菌 薬 の 有 効 性 の 評 価 は 難 し い．
Morikawa らは，抗菌薬投与 1 時間後に採取された髄 液の段階希釈液に菌液を添加し，菌発育阻止する希釈 倍率を cerebrospinal fluid inhibitory titer とし，time above MIC を予測するのに有用であるとしている１１）． 細菌性髄膜炎における TAZ!PIPC の有効性の評価に は，このような手法を含めたさらなる多角的な検討が
必要ではあるが，本検討では，承認されている投与量 にて，急性期のピーク濃度はβ―ラクタマーゼ阻害お よび Hib に対する抗菌作用に十分な髄液中濃度とな ることが明らかになった．
Hib ワクチンの普及により，本邦でも Hib 髄膜炎の 発症は今後さらに少なくなっていくことが期待される が，今後はH. influenzae無莢膜株および non-b 莢膜株 に よ る 髄 膜 炎 の 割 合 が 増 加 す る こ と も 懸 念 さ れ
る１２）〜１４）．気道感染の原因菌であるH. influenzae無莢膜
株の耐性化の進行はさらに深刻であり，高度耐性株が 髄膜炎を起こす可能性も考えられる．細菌性髄膜炎で は，菌消失遅延が予後の悪化につながる可能性がある ため１５），H. influenzae髄膜炎の初期治療には，BLNAR や BLPACR を含む耐性菌を念頭においた併用療法が 必要と考えられる．併用療法に用いる抗菌薬として，
第 3 世代セフェム系薬や MEPM に加え，結合部位の 異なる TAZ!PIPC を選択肢に加えることは有用と考 えられる．細菌性髄膜炎に対し TAZ!PIPC 単剤で治 療を行うためにはさらなる検討が必要だが，原因菌の 感受性が良好と判明すれば，従来どおり第 3 世代セ フェム系薬または MEPM 単剤での治療も可能であろ う２）．耐性菌の場合には，感受性に合わせて PIPC ま たは TAZ!PIPC を選択し併用するのがよいだろうと 考えている．
利益相反自己申告：申告すべきものなし．
文 献
1）新庄正宜，岩田 敏，佐藤吉壮，秋田博伸，砂
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Concentration of tazobactam!piperacillin in the Cerebrospinal Fluid of Patients withHaemophilus influenzaeType B Meningitis
Chie FUKASAWA１）, Tadashi HOSHINO１）, Satoru KUTSUNA１）, Kyoko SAWADA２）, Hiroko SATO２）& Naruhiko ISHIWADA３）
１）Division of Infectious Diseases and２）Division of Clinical Laboratory, Chiba Childrenʼs Hospital,
3)Division of Control and Treatment of Infectious Diseases, Chiba University Hospital
While the incidence of Haemophilus influenzae type b (Hib) meningitis is expected to decrease with the widespread use of the Hib vaccine, the resistance of Hib has actually increased. Therefore, selection of the initial antibiotics used for treatment must be performed with resistant bacteria, includingβ-lactamase nega- tive ampicillin resistantH. influenzae (BLNAR), in mind. Tazobactam!piperacillin (TAZ!PIPC) has a satisfac- tory minimum inhibitory concentration (MIC) against BLNAR and is aβ-lactamase inhibitor. Although there is no insurance coverage for its use in patients with meningitis, the penetration of TAZ!PIPC into cerebro- spinal fluid (CSF) in animal experiments promises a satisfactory result, and we have been using a combina- tion of ceftriaxone (CTRX) and TAZ!PIPC as an initial treatment and a resistant bacteria countermeasure in patients with Hib meningitis at our hospital since 2008. We examined the concentration of TAZ!PIPC in CSF to further investigate the possibility of using TAZ!PIPC as an antibiotic treatment against bacterial meningitis. In cases treated with a 1 : 8 drug formulation of TAZ!PIPC against Hib meningitis at our hospi- tal, we used the remaining portion of a CSF sample collected after the initiation of TAZ!PIPC administra- tion and then measured the concentrations of TAZ and PIPC in the CSF. Six specimens from 5 patients be- tween the ages of 6 and 59 months were examined. The dosage of TAZ!PIPC was 95.7-113.6mg!kg!dose×3 times!day, and the CSF concentrations at 0-105 minutes after the completion of the administration were 0.319-1.32μg!mL for TAZ and 2.54-7.74μg!mL for PIPC. With the approved dosage, the peak concentration level during the acute period indicated a sufficient CSF concentration level for the antibacterial and β- lactamase inhibition effects against Hib. As an antibiotic treatment forH. influenzaemeningitis, the combined usage of TAZ!PIPC is likely to be effective as a resistant bacteria countermeasure, in addition to third- generation cephem drugs and meropenem.
