〔部会資料〕
定期報告を含む副作用報告等の
規制改正の留意事項
2009 年 4 月
日 本 製 薬 工 業 協 会
医薬品評価委員会 臨床評価部会
PMS 部会
電子化情報部会
目 次
1 定期報告を含む副作用報告等関連規制改正の経緯及びポイント ... 5 2 規制当局への定期報告に関する留意事項と補足 ... 7 2-1 個別症例報告に市販後副作用等報告を活用できる一変治験 ... 7 2-2 定期報告の対象となる副作用等症例 ... 9 2-3 当局へ報告すべき副作用等症例がないとき ... 10 2-4 報告起算日の考え方 ... 11 2-5 報告起算日：平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験 ... 12 2-6 報告義務期間：定期報告にはいつからの重篤副作用を含めるかについて ... 15 2-7 報告時期：最後の定期報告のタイミング ... 16 2-8 開発を長期間中断するときの定期報告の取扱い ... 17 2-9 治験成分記号ごとの定期報告：複数の成分記号を併用する治験の場合 ... 20 2-10 共同開発時の定期報告：起算日の取扱い ... 21 2-11 個別症例の予測性の判断 ... 22 2-12 定期報告書（別紙様式）： 「重篤副作用等症例の発現状況：集積方法」で補足が必要な事項 ... 23 2-13 定期報告書（別紙様式）：集積評価に基づく企業見解 ... 24 2-14 発現状況一覧（別添様式）：論文などの研究報告と発現状況一覧 ... 25 2-15 発現状況一覧（別添様式）：被験者概数の考え方 ... 26 2-16 発現状況一覧（別添様式）：累計の考え方 ... 28 2-17 発現状況一覧（別添様式）：MedDRA/J の使用について ... 29 3 実施医療機関への伝達に関する留意事項と補足 ... 31 3-1 治験における個別症例報告の実施医療機関への伝達 ... 32 3-2 治験における定期報告の実施医療機関への伝達 ... 35 3-3 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達に関する留意事項と補足 ... 36別 添
1. 定期報告を含む副作用報告等の規制に基づく規制当局報告と実施医療機関伝達のまとめ 2. 治験における個別症例報告の実施医療機関への「直ちに」伝達の提案 3. 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達の提案付 録
＜通知・事務連絡＞ 1. 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 1001005 号「薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事 法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について」 2. 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 1001001 号「「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」の運 用について」（第 20 条及び第 56 条部分のみ抜粋） 3. 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 1001009 号・薬食安発第 1001001 号「「市販後副作用等報告及び 治験副作用等報告について」の一部改正について」 4. 平成 21 年 2 月 5 日付事務連絡「治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の 作成等に関する Q&A について」 5. 平成 21 年 2 月 6 日付厚生労働省医政局研究開発振興課長通知 医政研発第 0206001 号「治験の依頼 等に係る統一書式について」の一部改正について（様式 16 及び関連記載要綱のみ抜粋） ＜製薬協資料＞ 1. 平成 20 年 10 月 29 日 第 80 回 医薬品評価委員会臨床評価部会総会 第 2 部シンポジウム 質疑応答 記録集（抜粋：質問事項 8） 2. 平成 20 年 11 月 27 日 第 111 回 医薬品評価委員会総会 第 1 部シンポジウム EI 部会報告スライドの 抜粋 3. 平成 21 年 2 月 16 日付製薬協臨床評価部会長依頼文書「治験の安全性情報の医療機関伝達に関する協 力のお願い」 4. 平成 21 年 3 月 6 日付製薬協 PMS 部会長依頼文書「製造販売後臨床試験の安全性情報の医療機関伝 達に関する協力のお願い」1
定期報告を含む副作用報告等関連規制改正の経緯及びポイント
治験の安全性情報の規制要件は、ICH E2A ガイドラインの導入後（平成 7 年 3 月）、個別症例報告（7/15 日 以内）のみを報告対象としてきた。そして、実施医療機関へは規制当局へ報告したすべての個別症例情報 を GCP 省令第 20 条に基づいて伝達してきた。これらの個別症例報告は国内治験症例のみならず、外国で 発生した副作用報告もその対象となることから、その結果、実施医療機関へ伝達される個別症例報告が数 および伝達回数ともに膨大なものになり、実施中の治験に必要な安全性情報の把握に支障をきたす状況も 生じている。 このような状況に対して、厚生労働省に設けられた「治験のあり方に関する検討会」（平成 17 年 3 月～平成 19 年 9 月）では、治験中の安全性情報の有用な報告・伝達のあり方が検討された1,2)。この検討により、以下 の方向性が示された。 • 半年ごとの定期報告の導入 ¾ 患者背景等を踏まえた適切な集積評価を治験依頼者が行う ¾ ICH E2F（DSUR）ガイドラインの導入時には、DSUR と半年ごとの定期報告との位置づけを見直す • 個別症例報告の規制の一部変更 ¾ 実施医療機関への個別症例伝達の変更 ¾ 規制当局への個別症例報告の変更 この検討を受け、平成 20 年 2 月 29 日発出の厚生労働省令第 24 号3)及び同省令第 25 号4)により、関連す る GCP 省令及び薬事法施行規則の改正が行われた。これらの改正は平成 21 年 4 月 1 日からの施行であ る。 GCP 省令及び施行規則の改正のポイントは以下の通りである。 ① 半年ごとの定期報告の導入 国内・国外の重篤な副作用等症例のすべてについて、規制当局、治験責任医師及び実施医療機関の 長に対して、半年ごとの定期報告の実施を導入 これまで治験の安全性情報対応としては、個別症例情報の報告/伝達のみを行っており、安全性情報 に対する定期的な集積評価及び報告が義務付けられていなかった。今後は、予測性に係わらず、すべ ての重篤副作用の包括的な集積評価を行い、企業見解を当局報告並びに医療機関伝達していくこと が必要となる。 ② 実施医療機関への個別症例伝達の変更点 国内・国外の重篤な副作用等症例のうち、治験薬概要書から予測できないもの（未知の副作用等 症例）だけを、直ちに治験責任医師及び実施医療機関の長に伝達 従来、当局報告の対象となる症例と、治験責任医師及び実施医療機関の長に報告する症例は同一で 1) 治験のあり方に関する検討会 中間まとめ（その 1）．平成 17 年 9 月 29 日． 2) 治験のあり方に関する検討会 報告書．平成 19 年 9 月 19 日． 3) 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令．平成 20 年 2 月 29 日 厚生労働省令第 24 号． 4) 薬事法施行規則の一部を改正する省令．平成 20 年 2 月 29 日 厚生労働省令第 25 号．あったが、今後は治験責任医師及び実施医療機関の長への伝達対象となる症例は未知・重篤な副作 用等症例のみとなり、当局報告対象の既知・重篤（死亡・死亡のおそれ）の症例の伝達は不要となる。 ③ 規制当局への個別症例報告の変更点 効能・効果又は用法・用量の追加、変更又は削除に係る承認事項一部変更申請のための治験（以下 「一変治験」）において、市販後の安全性情報を活用することで、外国症例を当局報告の対象から 除外 一変治験では、同一の外国症例が市販後安全対策の枠組みにおいても規制当局へ報告されている。 今後は、規制当局内において、この情報を治験の安全情報に活用することとし、外国症例を治験薬副 作用等報告の対象から除外した。これは、医師主導治験では既に適用されており、今回の改正で企業 主導治験にも適用されることになった。 ただし、治験責任医師及び実施医療機関の長には GCP 省令第 20 条に従い、未知・重篤の外国症例 の伝達が必要である。 これまで、治験依頼者としては、施行規則第 273 条と GCP 省令第 20 条は副作用等報告の当局報告及び 実施医療機関への伝達に関する一連の規制として理解していた。しかしながら、上記の一変治験にもみら れるように、今回の改正により、当局報告と医療機関伝達の対象となる個別症例情報は、必ずしも一致しな いことになる。これらはそれぞれ別々の法令（施行規則第 273 条と GCP 省令第 20 条）に基づいて規定され ていることに留意する必要がある。 これらの改正については、平成 20 年 10 月 1 日に規制当局への定期報告に関する審査管理課長通知5)、 及び実施医療機関伝達に関する GCP 省令運用通知6)（GCP 省令第 20 条）がそれぞれ発出された。また、 平成 21 年 2 月 5 日には事務連絡7)（Q & A）が発出された。 本資料は、平成 21 年 4 月から施行されるこれらの規制における実施上の留意事項をピックアップし、補足 するとともに、必要に応じてより発展的な解釈/運用も併せて記載した。新しい規制要件に基づく治験の安 全性情報業務の円滑な対応に活用されることを期待する。 「補足」と「製薬協の解釈/運用」の位置づけ 補足： 規制導入について、製薬協メンバーが関係各署と協議した内容を踏まえて、通知としての記載に至った背 景を示すもので、通知の記載内容をより正確に理解するために必要な事項。 製薬協の解釈/運用： 規制導入について、製薬協メンバーが関係各署と協議した内容を踏まえた上で、効果的かつ実施可能性が あると考えられる運用を示した。各社の判断で適宜、活用されることを期待する事項。 5) 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項に ついて．平成 20 年 10 月 1 日 薬食審査発第 1001005 号 6) 「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」の運用について．平成 20 年 10 月 1 日 薬食審査発第 1001001 号． 7) 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等に関する Q&A について．平成 21 年 2 月 5 日 事務連絡
2
規制当局への定期報告に関する留意事項と補足
定期報告通知を始めとする以下の通知を関連する項目でまとめ、留意すべき事項を取り上げた。これらの 留意事項を補足するとともに、必要に応じて製薬協としての解釈／運用を追記した。 定期報告通知： 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 1001005 号「薬物に係る治験に関する副作用等の報告 に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について」 二課長通知： 平成 18 年 3 月 31 日付薬食審査発第 0331022 号、薬食安発第 0331009 号「市販後副作用等 報告及び治験副作用等報告について」 二課長通知の一部改正： 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 1001009 号、薬食安発第 1001001 号「「市販 後副作用等報告及び治験副作用等報告について」の一部改正について」 事務連絡 Q&A： 平成 21 年 2 月 5 日付「治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要 の作成等に関する Q&A について」2-1 個別症例報告に市販後副作用等報告を活用できる一変治験
定期報告通知 1．一部改正規則による改正後の規則の留意事項は以下のとおりである。 （1）第 273 条第 2 項関係 既に本邦において製造販売の承認を受けている医薬品の用法・用量又は効能・効果の追加、変更又は削除に 係る承認事項一部変更を目的とする治験を実施する際には、海外で発生した副作用・感染症症例（以下「副作用 等症例」という。）については、薬事法（昭和 35 年法律第 145 号）第 77 条の 4 の 2 第 1 項の規定に基づき報告さ れた製造販売後の安全性情報を活用することとしていることから、当該医薬品の承認を受けている製薬企業は、 同条の規定に基づき当該医薬品の副作用等症例について独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下「機 構」という。）に報告する際に、その旨が確認できるよう、「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告につい て」（平成 18 年 3 月 31 日付け薬食審査発第 0331022 号・薬食安発第 0331009 号厚生労働省医薬食品局審査 管理課長・安全対策課長通知。以下「二課長通知」という。）の記の 1.（1）により報告を行う場合にあっては、デー タ項目「B.4.k.19」、表題「医薬品に関するその他の情報」の欄に、二課長通知の記の 1.（2）又は（3）により報告を 行う場合にあっては、「医薬品に関するその他の情報」の欄に、半角英字で「TIKEN」と入力すること。 事務連絡 Q&A Q1 定期報告通知の記の 1.（1）において、既に本邦において製造販売の承認を受けている医薬品の用法・用量又 は効能・効果の追加、変更又は削除に係る承認事項一部変更を目的とする治験を実施する際に、当該医薬 品の承認を受けている製造販売業者は、個別症例安全性報告（以下「ICSR」という。）項目「B.4.k.19 医薬品に 関するその他の情報」の欄等に半角英字で「TIKEN」と入力することとされているが、以下のような場合はどの ように入力したらよいか。 ① 当該治験の被験薬成分以外に複数の被疑薬がある場合 ② 当該治験の被験薬成分を繰り返し入力する場合（例えば、複数の投与量、投与間隔、剤型を使用する場 合） A1 それぞれ以下のように入力する。 ① 当該治験の被験薬成分が第一被疑薬であるかにかかわらず、該当する被疑薬の ICSR 項目「B.4.k.19 医薬 品に関するその他の情報」欄に半角英字で「TIKEN」と入力する。 ② 当該治験の被験薬成分に該当する被疑薬の ICSR 項目「B.4.k.19 医薬品に関するその他の情報」欄等のいず れか 1 箇所に半角英字で「TIKEN」と入力することでよい。＜まとめ＞
• 定期報告通知 1．（1）の対象となる既承認医薬品の承認事項の一部変更を目的とする治験（以下、一 変治験）は、「用法・用量の追加・変更又は削除」と「効能・効果の追加・変更又は削除」である。 • 当該医薬品の承認を受けている製薬企業が行うこれらの一変治験では、海外で発生した副作用等症
例について市販後副作用報告を代用することによって、治験として当局報告する必要はない。
• 個別症例報告の ICSR 項目に「TIKEN」を入力する。「TIKEN」の入力については、事務連絡 Q&A 1 も参 照する。 ＜留意事項と補足＞ 1) 「ICH E2b 報告の一変治験」の取り扱い 規制当局への ICH E2b に基づく個別症例報告にあたっては、平成 18 年 3 月 31 日付の二課長通知で 定める一変治験は既承認成分を使用する治験を意味しており、上記定期報告通知で示す一変治験に 加え、新投与経路医薬品、新剤型医薬品、剤型追加に係る医薬品、類似処方医療用配合剤等の治験 も含まれる。外国副作用等症例報告において、新有効成分等の治験では邦訳を求められる ICH Ｅ2b 項目の一部経過欄等）が、これらの「ICH E2b 報告の一変治験」については英文のままでよいとする運 用が二課長通知の別紙 2 で示されている。 ［補足］ 定期報告通知 1．（1）は「用法・用量と効能・効果の一変治験」について市販後安全性情報の活用を示 したものであり、二課長通知で示している「ICH E2b 報告の一変治験」の運用を変更するものではない。 治験に市販後安全性情報を活用できる一変治験は、「用法・用量又は効能・効果の一変治験」となり、 個別症例報告の ICH E2b 項目に英文が適用される一変治験は二課長通知の「ICH E2b 報告の一変治 験」である。 2) 既承認医薬品の承認保有会社以外が行う当該成分の治験 既承認成分の医薬品の当該承認を保有していない企業が、当該成分に係る治験依頼者となっている 場合は、定期報告通知の一変治験には該当しないため、未承認成分の治験として外国副作用症例報 告を当局へ行う必要がある。 ［補足］ 2）-1 承認保有会社と行う共同開発の治験 A 社の既承認成分の効能・効果又は用法・用量の一変治験を当該成分の承認を保有しない B 社が共同開発するとき、B 社の治験は定期報告通知の一変治験には該当しない。 2）-2 併用療法の治験で併用薬の承認を保有しない企業が未承認併用薬（既承認薬を承認範囲以 外の併用療法で使用）を使用する治験 未承認併用薬を用いた併用療法の治験を当該併用薬の承認を保有しない企業が治験依頼者 となるときは、定期報告通知の一変治験には該当しない。
製薬協の解釈／運用 国際共同治験に基づく開発計画で使用される未承認併用薬の副作用等報告対応については、 当該併用療法の治験計画届書の提出に際し、機構審査マネジメント部と相談することができ る。 3) 市販後安全性情報の活用にあたり、治験と報告基準が異なるときの対応 市販後の外国副作用症例報告を一変治験に代用する場合であっても、市販後の外国副作用症例報 告基準で当局報告を行う。すなわち、治験の報告基準に該当しても、市販後の報告基準に該当しない 外国副作用症例報告は、当局報告は不要である。これには、二重盲検で投薬内容が未だ不明の場合 の報告要否判断や、以下に示すように、予測性判断の根拠文書が異なることによる、報告要否判断の ズレが含まれる。もっとも、一変治験中に使用される治験薬概要書では市販後添付文書の安全性情 報はカバーされると考えられることから、治験薬概要書で未知・添付文書で既知という状況はほとんど 発生しないと考えられる。 予測性 重篤性区分 治験の 報告要否 市販後の 報告要否 治験薬概要書 添付文書 未知 既知 死亡又は死亡のおそれ 要 不要 その他の重篤 要 不要 既知 既知 死亡又は死亡のおそれ 要 不要 一方、一変治験の未知重篤な外国副作用症例は、GCP 第 20 条第 3 項に基づき、実施医療機関への 伝達が必要である。このときの伝達対象は「外国副作用症例報告（治験）」の基準となる。すなわち、予 測性は治験薬概要書で判断し、未知・重篤副作用症例を実施医療機関に伝達する。 4) 一変治験を継続中で平成 21 年 4 月 1 日以降に入手する外国症例の取り扱い 薬事法施行規則第 273 条第 2 項の規定については、平成 21 年 4 月 1 日以降に入手した症例（新規及 び追加報告を問わず）を対象とする。 なお、平成 21 年 3 月 31 日までに入手した症例又は追加情報を入手した症例で、その時点では規制当 局への報告対象となるものについては、報告期限が平成 21 年 4 月 1 日以降となる場合も従前通りの 報告基準で評価・対応する。
2-2 定期報告の対象となる副作用等症例
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 規則第 273 条第 1 項第 1 号、同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用等症例並びに規則第 273 条第 1 項第 2 号イ （1）から（5）までに掲げる症例等の発生であって治験薬概要書から予測できる当該被験薬等の副作用等症例に ついて、半年ごとの集積報告（以下「定期報告」という。）を求めることとしたところであるが、その様式等は、以下 の①から⑨によること。＜まとめ＞ 半年ごとの定期報告の対象となる副作用は以下のとおりである。 施行規則第 273 条第 1 項第 1 号： 未知の死亡又は死亡のおそれのあるもの 施行規則第 273 条第 1 項第 2 号イ： (1)未知の入院又は入院期間の延長 (2)未知の障害 (3)未知の障害につながるおそれ (4)未知で上記に準じて重篤なもの (5)未知の後世代における先天性疾病、異常 施行規則第 273 条第 1 項第 2 号ロ： 既知の死亡又は死亡のおそれのあるもの 既知のその他重篤： 既知の施行規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1)～(5) (1)既知の入院又は入院期間の延長 (2)既知の障害 (3)既知の障害につながるおそれ (4)既知で上記に準じて重篤なもの (5)既知の後世代における先天性疾病、異常 ＜留意事項と補足＞ 1) 製造販売後臨床試験の規制当局に対する定期的な報告の要否 治験では、規制当局と実施医療機関の両方に定期報告の情報を提供するが、製造販売後臨床試験で は規制当局への定期報告の要否が読み取れない。なお、製造販売後臨床試験における半年ごとの定 期的な実施医療機関への伝達は、GCP 第 56 条で GCP 第 20 条第 2 項の読み替えに基づいて規定さ れている。 ［補足］ 薬事法施行規則第 273 条第 3 項の規定は治験が対象であり、製造販売後臨床試験には該当しないこ とから、規制当局への定期報告は不要である。
2-3 当局へ報告すべき副作用等症例がないとき
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ① 定期報告の様式については、次のア及びイにより提出すること。 なお、報告すべき副作用等症例がない場合には、別紙様式のみを提出すること。 ア 本通知の別紙様式に定める「治験薬重篤副作用等症例定期報告書」 イ 本通知の別添様式に定める「重篤副作用等症例の発現状況一覧」 ＜まとめ＞ • 当局への定期報告は別紙様式（以下「定期報告書（別紙様式）」という。）と別添様式（以下「発現状況 一覧（別添様式）」という。）を提出する。 • 報告すべき副作用等症例がない場合は、定期報告書（別紙様式）のみを提出する。報告起算日の考え方 定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ③ 報告起算日について 報告起算日は、原則として次によることとするが、合理的な理由があり、次に掲げる以外の起算日の設定を考慮 する場合には、事前に機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること。 ア 平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合 当該治験について初回の計画の届出を行った日を起算日とすること。 なお、治験の計画の届出を要しない場合には、治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日と すること。 事務連絡 Q&A Q5 報告起算日について、定期報告通知の記の 1.（2）③の「合理的な理由があり、次に掲げる以外の起算日の設 定を考慮する場合」とは、どのような場合が考えられるか。 A5 例えば、以下のような場合が考えられる。 ・ 国際共同治験に参加する場合であって、参加国のいずれかの国で最初に治験の計画の届出を行った日又は 治験の実施が認められた日 ・ 国内で共同開発を行う場合であって、各共同開発会社の初回の治験の計画の届出を行った日が異なる場合 には、共同開発会社のうち最初に治験の計画の届出を行った日 ・ 国際誕生日（同じ月の月末に国際誕生日を設定した場合も含む。） ・ 国内で実施する治験と同一成分について、外国で最初に治験の計画の届出を行った日又は治験の実施が認 められた日 これらの日を起算日として考慮する場合には、事前に独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下「機構」と いう。）審査マネジメント部審査企画課に相談すること。 ＜まとめ＞ • 初回の治験計画届書を届け出た日を起算日とする。 • 治験計画届書を要しない治験も定期報告が必要であり、その起算日は治験実施計画書に記載されて いる実施期間の開始日とする。 • 初回の治験計画届書を届け出た日以外、すなわち、事務連絡 Q&A 5 に記載されているような日を起算 日とするときは事前に機構審査マネジメント部と相談する。 ＜留意事項と補足＞ 1) 報告起算日と発現状況一覧（別添様式）の累計の始点 ［補足］ 国内症例、外国症例いずれも同じ報告起算日とし、平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験計画届書を 届け出た治験では、その日を累計の始点とする。特別な方法を用いる場合には定期報告書（別紙様 式）の「重篤副作用等症例発現状況」欄に記載する。 以下に、平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修「改正 GCP 運用通知等に ついて」における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する。
2) 治験計画届書を要しない治験の起算日 治験計画届を要しない場合は、報告起算日は「治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日 を起算日とする」となるが、治験実施計画書には年・月のみが記載されているものもある。 ［補足］ この場合、医療機関での実質的な治験の開始を含む適切な開始日を、治験依頼者が判断する。月の 「1 日」を開始日とすれば、運用上、分かりやすいと考える。 治験計画届書を要しない治験とは、例えば、既承認成分の生物学的同等性（BE）試験である。
2-4 報告起算日：平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ③ 報告起算日について イ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合 当該治験について初回の計画の届出を行った日から起算して 6 ヵ月（以下「調査単位期間」という。）の整数倍を 経過した日のうち、平成 21 年 4 月 1 日の直前の日を起算日とすること。 なお、治験の計画の届出を要しない場合には、治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日から起算 して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち、平成 21 年 4 月 1 日の直前の日を起算日とすること。 ウ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって、平成 21 年 4 月 1 日以降 に新たに我が国において既に製造販売の承認を受けている医薬品の承認事項一部変更を目的とする治験（以 下「一変治験」という。）に係る治験の計画の届出を行う場合 当該治験について初回の治験の計画の届出を行った日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のう ち、一変治験に係る治験の計画の届出を行った日の直前の日を起算日とすること。 なお、治験の計画の届出を要しない場合には、治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日 とすること。 1治験薬重篤副作用等症例定期報告について（１）
（平成２０年１０月１日付け薬食審査発第1001005号） 平成２１年４月１日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合 初回 治験届出日 報告起算日 第1回 集積〆切 集積〆切第2回 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 施行日 （4/1） ①集積期間 第3回 集積〆切 承認日 開発中止日 第1回 定期報告 ※ 治験届出を要しない場合の起算日 → 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日 ④集積期間 ②集積期間 ③集積期間 2ヵ月 第2回 定期報告 2ヵ月 第3回 定期報告 2ヵ月 第4回 定期報告 2ヵ月＜まとめ＞ • 初回の治験計画届書の届出日から 6 ヵ月の整数倍した日が平成 21 年 4 月 1 日を越えない日で、平成 21 年 4 月 1 日に最も近い日を定期報告の起算日とする。 • 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験で平成 21 年 4 月 1 日以降に新 たに届け出る一変治験は、初回の治験計画届書の届出日から 6 ヵ月の整数倍した日が当該一変治験 の届出日に最も近い日（同日を含む）を定期報告の起算日とする。 • 治験計画届書を要しない場合は、「2-4 報告起算日の考え方」に示したとおり。 ＜留意事項と補足＞ 1) 「平成 21 年 4 月 1 日の直前の日」には平成 21 年 4 月 1 日は含まれるか。 ［補足］ 「平成 21 年 4 月 1 日の直前の日」とは平成 21 年 4 月 1 日を越えない日なので、「平成 21 年 4 月 1 日」 を含む。 例えば、平成 20 年 4 月 1 日に初回治験届出を行っている場合、報告起算日を平成 21 年 4 月 1 日と し、平成 21 年 4 月 1 日から平成 21 年 9 月 30 日を第 1 回定期報告の調査単位期間とする。 2) 平成 21 年 3 月 31 日以前に一変治験の治験計画届書を届け出ている治験 ［補足］ 「定期報告通知 1．（2）③イ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合」 が適用される。 3) 報告起算日と発現状況一覧（別添様式）の累計の始点 ［補足］ 定期報告の対象となる国内症例、外国症例はいずれも平成 21 年 4 月 1 日以降に入手する情報である ため、本項の治験では累計の始点は平成 21 年 4 月 1 日となる。なお、特別な方法を用いる場合には 定期報告書（別紙様式）の「重篤副作用等症例発現状況」欄に記載する。 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修「改正 GCP 運用通知等に ついて」における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する。
4) 平成 21 年 4 月 1 日以降に一変治験の治験計画届書を届け出ている治験の発現状況一覧（別添様式） の累計の始点 ［補足］ 当該一変治験の治験計画届書の届出日を累計の始点とする。最初の定期報告は、ほとんどの場合、 6 ヵ月よりも短い集積期間で行うことになる。 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修「改正 GCP 運用通知等に ついて」における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する。 3 平成２１年３月３１日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合 であって、平成２１年４月１日以降に新たに一変治験に係る治験の計画の届 出を行う場合 初回 治験届出日 承認日 報告起算日 第1回 集積〆切 6ヵ月 6ヵ月 施行日 （4/1） ①集積期間 ②集積期間 第2回 集積〆切 承認日 開発中止日 ※ 治験届出を要しない場合の起算日 → 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日 6ヵ月×整数 一変 治験届出日 ③集積期間
治験薬重篤副作用等症例定期報告について（３）
（平成２０年１０月１日付け薬食審査発第1001005号） 第1回 定期報告 2ヵ月 第2回 定期報告 2ヵ月 第3回 定期報告 2ヵ月 2 平成２１年３月３１日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合 初回 治験届出日 報告起算日 集積〆切第1回 第2回 集積〆切 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 施行日 （4/1） 第3回 集積〆切 承認日 開発中止日 ※ 治験届出を要しない場合の起算日 → 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日から起算して６ヵ月の 整数倍を経過した日のうち、平成２１年４月１日の直前の日 6ヵ月×整数 ②集積期間 ③集積期間 ①集積期間 ④集積期間治験薬重篤副作用等症例定期報告について（２）
（平成２０年１０月１日付け薬食審査発第1001005号） 第1回 定期報告 2ヵ月 第2回 定期報告 2ヵ月 第3回 定期報告 2ヵ月 第4回 定期報告 2ヵ月2-5 報告義務期間：定期報告にはいつからの重篤副作用を含めるかについて
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ④ 報告義務期間について 報告期間は、原則として次によることとする。 ア 平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合 報告起算日から、当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること。 なお、治験の計画の届出を要しない場合には、報告起算日から、当該被験薬について承認を取得する又は開発 を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面（様式は自由）により申出るまでの期間とすること。 イ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合 平成 21 年 4 月 1 日から、当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とするこ と。 なお、治験の計画の届出を要しない場合には、平成 21 年 4 月 1 日から、当該被験薬について承認を取得する又 は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面（様式は自由）により申出るまでの期間とするこ と。 ウ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって、平成 21 年 4 月 1 日以降 に新たに一変治験に係る治験の計画の届出を行う場合 当該一変治験に係る治験の計画の届出を行った日から、当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届 を提出するまでの期間とすること。 なお、治験の計画の届出を要しない場合には、報告起算日から、当該被験薬について承認を取得する又は開発 を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面（様式は自由）により申出るまでの期間とすること。 事務連絡 Q&A Q2 平成 21 年 3 月 31 日以前に第一報を入手済みの副作用等症例であっても、平成 21 年 4 月 1 日以降入手し た追加報告は定期報告の対象となるか。 A2 重篤な副作用等症例であれば報告対象となる。 ＜まとめ＞ • 報告期間の開始は、以下のとおり。 ア 平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験計画届書を届け出た治験 初回の治験計画届の届出日 イ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出た治験 平成 21 年 4 月 1 日 ウ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出た治験 で、平成 21 年 4 月 1 日以降の一変治験 当該一変治験の治験計画届 書の届出日 • 報告期間の終了は、承認日又は開発中止届の届出日まで。 • 平成 21 年 4 月 1 日時点で実施中の継続治験については、平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに入手した 重篤な副作用等症例、および平成 21 年 4 月 1 日以降に追加情報として入手した重篤な副作用等症例 を定期報告の対象とする。 ＜留意事項と補足＞ 1) 報告期間の開始と、発現状況一覧（別添様式）の累計の始点の関係 ［補足］ 平成 21 年 4 月 1 日以降で、かつ報告期間の開始以降に入手した重篤な副作用等症例について、定期報告を行う。発現状況一覧（別添様式）の累計の始点については、「2-5．報告起算日：平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験」を参照。 2) 平成 21 年 4 月 1 日時点で実施中の継続治験で定期報告対象となるデータ ［補足］ 平成 21 年 3 月 31 日以前に第 1 報を入手済みで、平成 21 年 4 月 1 日以降入手した追加報告につい ても、重篤な副作用を含む症例については、定期報告の対象となる。対象となるデータ抽出の考え方 は、付録＜製薬協資料 2＞を参照。
2-6 報告時期：最後の定期報告のタイミング
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ⑤ 報告時期について 定期報告は、調査単位期間ごとに、その期間の満了した日から 2 か月以内に報告すること。 ただし、最後の定期報告の調査単位期間については、承認を取得する又は開発中止届を提出する（治験の計画 の届出を要しない場合にあっては開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面（様式は自由）に より申出る）までの期間とする。 別添 定期報告作成上の留意点 （16）「備考」欄について ③ 承認又は開発中止により、当該定期報告が最終報告となる場合には、承認日又は開発中止年月日を記載 すること。 事務連絡 Q&A Q6 定期報告通知の記の 1.（2）⑤において、「定期報告は、調査単位期間ごとに、その期間の満了した日から 2 か 月以内に報告すること。」とされているが、定期報告の準備期間中（データカットオフ日から 2 か月以内）に承認 を取得又は開発を中止した場合の最後の定期報告は、直前の調査単位期間の定期報告に、準備期間中の 副作用等症例を加えて定期報告することでもよいか。 A6 よい。 なお、データカットオフ日から 2 か月を過ぎて承認を取得又は開発を中止した場合には、定期報告通知 1.（2）⑤の 規定に基づき、別途、当該調査単位期間の定期報告書を作成し報告すること。 ＜まとめ＞ • 定期報告は 6 ヵ月の調査単位期間の満了後、2 ヵ月以内に行う。 • 最後の定期報告の調査単位期間は、承認取得又は開発中止届の届出までとする。このとき、定期報 告書（別紙様式）の備考欄に承認日又は開発中止年月日を記載する。 • 承認取得又は開発中止届の届出時期までの重篤な副作用等症例を、直前の 6 ヵ月の定期報告に含め ることができる場合はそれでもよい。 ＜留意事項と補足＞ 1) 定期報告の準備期間中（データカットオフ日から 2 ヵ月以内）に承認取得日又は開発中止届の提出日があった場合 ［補足］ 以下の対応が可能である。（下図参照） ① 調査単位期間に承認取得日又は開発中止届の提出日までを加えた期間を対象とした定期報 告書を作成し、報告起算日に基づく期間満了日から 2 ヵ月以内に提出する（図中期間 A）。 ② 上記①の対応が不可能な場合には、一度調査単位期間に関する定期報告を提出した後に、報 告起算日に基づく期間満了日から承認取得日又は開発中止日迄を次の調査単位期間とした 定期報告を作成し、承認取得日又は開発中止届の提出日から 2 ヵ月以内に提出すること（図中 期間 B）。
2-7 開発を長期間中断するときの定期報告の取扱い
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ⑥ 開発を長期間中断する場合等の定期報告の取扱いについて ア 治験の依頼をした者は、開発が長期間中断されることが予想される場合、又は承認申請中において専門協 議後の照会事項の回答作成に長期間要することが予想される場合であって、開発が再開されるまで、又は照会 事項の回答を提出するまでの期間、定期報告を留保する場合には、二課長通知の別添の 7．（3）ウ．（イ）②に基 づき「治験薬副作用・感染症症例報告留保申出書」（以下「留保申出書」という。）を機構審査マネジメント部審査 企画課に提出することで、別途、手続きの必要はないこと。 なお、定期報告を留保している期間中も、安全性情報の収集に努め、開発が再開されるときには、当該情報を治 験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概要へ反映させること。 イ 開発の再開に伴い副作用等の定期報告を再開する場合には、二課長通知の別添 7．（3）ウ．（ウ）に基づき 「治験薬副作用・感染症症例報告留保解除申出書」（以下「留保解除申出書」という。）を機構審査マネジメント部 審査企画課に提出することで、別途、手続きの必要はないこと。 なお、二課長通知の別添 7．（3）ウ．（ウ）④については、当該定期報告の情報を踏まえたものであること。 また、二課長通知の別添 7．（3）ウ．（ウ）③の重篤副作用等症例の発現状況一覧については、「累計」欄に、最 初の調査単位期間から初回の治験の計画の届出を行った日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日 のうち、留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出する直前の日までの副作用等症例を記載 し、「当該調査単位期間」欄に、直近の調査単位期間の副作用等症例を記載すること。 別添 定期報告作成上の留意点 （16）「備考」欄について ④ 定期報告を留保した場合であって、留保を解除し定期報告を再開する場合にあっては、開発の再開後最初 の定期報告書に留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出した年月日を記載すること。 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 2 2ヵ月ヵ月 A A 2 2ヵ月ヵ月 B B ：当該調査単位期間 ：承認取得日又は開発中止届の提出日 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 2 2ヵ月ヵ月 A A 2 2ヵ月ヵ月 B B ：当該調査単位期間 ：承認取得日又は開発中止届の提出日 ：当該調査単位期間 ：承認取得日又は開発中止届の提出日二課長通知の一部改正 1．（2）二課長通知の別添の 7．（3）ウ．（ウ）③を次のように改める。 ③ 留保期間中に収集した重篤副作用等症例の発現状況一覧（定期報告通知の別紙様式及び別添様式） 事務連絡 Q&A Q16 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書が提出されている場合にも、定期報告を留保するために、別途、留保 申出書を提出する必要があるか。 また、定期報告を再開する場合には、二課長通知の別添の 7.（3）ウ．（ウ）③を提出することとなっているが、 平成 21 年 3 月 31 日以前に入手した副作用等症例についても課長通知の別紙様式及び別添様式により報告 する必要があるか。 Ａ16 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書を提出している場合には、定期報告の留保のために、別途、留保申出書 を提出する必要はない。 また、平成 21 年 3 月 31 日以前に入手した副作用等症例については、治験の依頼をした者の判断で従前の様式 又は改正後の様式のいずれかを選択し提出することでよい。 ＜まとめ＞ • 二課長通知に基づいて機構審査マネジメント部へ提出する個別症例報告の留保申出書で、定期報告 の留保も対応できる。 • 個別症例報告で既に留保を申し出ている場合は、定期報告に関して別途の手続きは不要。 • 開発を再開するときは、二課長通知に基づいて留保解除申出書を機構審査マネジメント部へ提出する。 個別症例報告と定期報告をまとめた再開手続きとなる。 • 再開時に留保解除届申出書に添付する留保期間中の安全性情報は、これまでの「留保期間中の報告 対象症例の一覧表（ラインリスト）」に代わり、「重篤副作用等症例の発現状況一覧（定期報告通知の 別紙様式及び別添様式）」を添付する。 • 留保期間中の安全性情報は、開発再開時の治験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概 要へ反映させる。 • 再開後、最初の定期報告では定期報告書（別紙様式）の備考欄に、留保解除申出書を機構審査マネ ジメント部に提出した年月日を記載する。 ＜留意事項と補足＞ 1) 開発の長期中断に該当する長期の目安 ［補足］ 長期間については特段の定めはないので、治験依頼者が適切に判断すること。 2) 留保期間を挟んだ定期報告の集積方法 n 回までの調査単位期間後、平成 21 年 4 月 1 日以降の次の調査単位期間中に留保申出書を提出し、 開発再開時に n＋1 回目の定期報告を提出するとき、留保解除申出書に添付する発現状況一覧（別添 様式）に含める集積情報と n＋1 回目の定期報告の集積情報の関係を明確にする必要がある。 また、留保申出書を平成 21 年 3 月 31 日以前に提出している治験で、今後、留保を解除する時に発現 状況一覧（別添様式）を添付した場合の集積範囲も明確にする必要がある。
［補足］ ① 平成 21 年 4 月 1 日以降に留保申出書を提出する場合 留保申出書を提出した調査単位期間から留保解除申出書を提出する直前の調査単位期間の集積情 報を発現状況一覧（別添様式）にまとめ、留保解除申出時に提出する。 開発再開後に初めて行う n＋1 回目の定期報告では、留保解除申出書の提出時を含む調査単位期間 について集積し、発現状況一覧（別添様式）にまとめる。 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修「改正 GCP 運用通知等に ついて」における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する。 ② 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書を提出している場合 留保解除時に発現状況一覧（別添様式）を用いる場合は、平成 21 年 4 月 1 日以降の情報を、留保解 除申出書を提出する直前の調査単位期間まで集積して提出する。 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修「改正 GCP 運用通知等に ついて」における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する。 4 開発を長期間中断（報告を留保）する場合 留保申出書 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 第ｎ回 定期報告 第ｎ＋1回 定期報告 6ヵ月×整数 留保解除申出書 初回 治験届出日 第ｎ＋2回 定期報告 ※ 留保解除申出書を提出する際に の集積情報をまとめて報告 〈平成21年4月1日以降に留保申出書を提出する場合〉
治験薬重篤副作用等症例定期報告について（４）
（平成２０年１０月１日付け薬食審査発第1001005号）2-8 治験成分記号ごとの定期報告：複数の成分記号を併用する治験の場合
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ⑦ 定期報告は、原則として、治験成分記号ごとに行うこと。また、複数の被験薬を併用する場合には、その被 験薬の治験成分記号ごとに行うこと。 なお、同一成分について別の治験成分記号を用いて治験を実施する場合には、定期報告を当該成分ごとにま とめて行うことが適当な場合があるので、事前に機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること。 別添 定期報告作成上の留意点 （16）「備考」欄について ② 当該治験以外に別の治験成分記号（当該治験と同一成分のものに限る。）を用いて治験を実施している場 合には、その治験の「治験成分記号」「予定される効能又は効果」「予定される用法又は用量」を記載すること。 事務連絡 Q&A Q7 配合剤の開発に当たり、配合成分の単剤を併用して試験を行う場合の定期報告はどのように行えばよい か。 A7 「定期報告は、原則として、治験成分記号ごとに行うこと。」とされていることから、配合剤の開発を目的として配 合成分の単剤を併用して試験を行う場合には、配合成分ごとではなく、配合成分について一つの治験成分記号 を付し、一つの定期報告書により報告すること。 なお、既に配合成分ごとに治験成分記号を付して開発している場合には、定期報告の取扱いについて機構審査 マネジメント部審査企画課に相談すること。 ＜まとめ＞ • 定期報告は治験成分記号ごとに行う。 • 同一成分で異なる治験成分記号の治験をまとめて定期報告する場合は、機構審査マネジメント部に相 5 開発を長期間中断（報告を留保）する場合 ※ 留保解除申出書を提出する際に の集積情報をまとめて報告 〈平成21年3月31日以前に留保申出書を提出している場合〉 施行日 （4/1） 留保申出書 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 第1回 定期報告 留保解除申出書 初回 治験届出日 第2回 定期報告 6ヵ月×整数 起算日治験薬重篤副作用等症例定期報告について（４のつづき）
（平成２０年１０月１日付け薬食審査発第1001005号）談する。定期報告書（別紙様式）の備考欄に当該異なる成分記号と、その予定される効能・効果及び用 法・用量を記載する。 • 配合剤を目的とした開発では、単剤の各成分記号を用いるのではなく、配合成分として一つの治験成 分記号を付ける。既に、複数の治験成分記号を用いた配合剤開発をしている場合は、別途機構審査マ ネジメント部と定期報告の対応を相談する。 ＜留意事項と補足＞ 1) 同一成分について別の治験成分記号を用いて治験を実施する場合 ［補足］ 同一成分で、異なる治験成分記号を付ける場合（異なる剤型など）に、安全性プロファイルが同じと考えられ れば、これらをまとめて定期報告することも可能である。この場合は、事前に機構審査マネジメント部に相談 する。
2-9 共同開発時の定期報告：起算日の取扱い
定期報告通知 1．（2）第 273 条第 3 項関係 ⑧ 共同開発の際の取扱いについて 共同開発を行っている場合には、可能な限り共同開発会社で一の定期報告書を作成し、共同開発会社の連名 のものを代表会社から提出すること。 なお、共同開発会社で一の定期報告書を作成できない場合には、その理由を本通知の別紙様式の備考欄に記 載し、共同開発会社ごとに提出すること。 事務連絡 Q&A Q5 報告起算日について、定期報告通知の記の 1.（2）③の「合理的な理由があり、次に掲げる以外の起算日の 設定を考慮する場合」とは、どのような場合が考えられるか。 A5 例えば、以下のような場合が考えられる。 ・ 国際共同治験に参加する場合であって、参加国のいずれかの国で最初に治験の計画の届出を行った日又 は治験の実施が認められた日 ・ 国内で共同開発を行う場合であって、各共同開発会社の初回の治験の計画の届出を行った日が異なる場合 には、共同開発会社のうち最初に治験の計画の届出を行った日 ・ 国際誕生日（同じ月の月末に国際誕生日を設定した場合も含む。） ・ 国内で実施する治験と同一成分について、外国で最初に治験の計画の届出を行った日又は治験の実施が 認められた日 これらの日を起算日として考慮する場合には、事前に独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下「機 構」という。）審査マネジメント部審査企画課に相談すること。 ＜まとめ＞ • 共同開発のときの定期報告は、できるだけ、一つにまとめて提出する。 • 共同開発参画の各社の起算日については、機構審査マネジメント部と相談の上、揃える。＜留意事項と補足＞ 1) 具体的な報告起算日の調整 ［補足］ 平成 20 年 10 月 29 日の製薬協臨床評価部会総会の質疑で、「共同開発の報告起算日については 色々なケースが想定されるので、具体的なことは機構審査マネジメント部に相談してほしい」という厚 生労働省医薬食品局審査管理課からコメントがあった。事前に機構審査マネジメント部に相談する。
2-10 個別症例の予測性の判断
定期報告通知 2．関係通知の改正について 「「独立行政法人医薬品医療機器総合機構設立後の自ら治験を実施した者による治験副作用等報告について」 の改正について」（平成 17 年 1０月 25 日付け薬食審査発第 1025005 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長 通知）の別添の 3．（1）イを次のように改める。 「予測できる」とする時点は、治験薬概要書の作成日又は改訂日とすること。 ただし、実施医療機関へ副作用等症例を通知する文書を治験薬概要書の別冊として保管することが自ら治験を 実施した者の手順書で規定されている場合にあっては、当該通知文書の作成日を治験薬概要書の改訂日と見 なすことができること。 なお、自ら治験を実施した者は、副作用等症例の発生数、発生頻度、発生条件等の傾向を十分に把握し、その 傾向が治験薬概要書から予測できるかどうかについて、誤りがないよう適切に判断すること。 二課長通知の一部改正 1．（1）二課長通知の別添の 7．（1）イ．を次のように改める。 「予測できる」とする時点は、治験薬概要書の作成日又は改訂日とすること。 ただし、実施医療機関へ副作用等症例を通知する文書を治験薬概要書の別冊として保管することが治験依頼 者の手順書で規定されている場合にあっては、当該通知文書の作成日を治験薬概要書の改訂日と見なすこと ができること。 なお、治験依頼者は、副作用等症例の発生数、発生頻度、発生条件等の傾向を十分に把握し、その傾向が治 験薬概要書から予測できるかどうかについて、誤りがないよう適切に判断すること。 ＜まとめ＞ • 「予測できる」とする時点は、治験薬概要書の作成日又は改訂日であり、実施医療機関へ通知した文 書の作成日も同様に治験薬概要書の改訂日とみなすことができる。 • ただし、治験依頼者の手順書で実施医療機関への通知文書を治験薬概要書の別冊として保管するこ とを規定しておくこと。 ＜留意事項と補足＞ 1) 定期報告通知と二課長通知における予測性判断の関係 ［補足 1］ 企業が行う治験に対する予測性判断は、もともと二課長通知で規定されている。定期報告通知は厚生 労働省医薬食品局の審査管理課長通知であり、安全対策課を含めた通知とはなっていない。このた め、定期報告通知では、審査管理課長名で対応可能な自ら治験を実施した者の治験に対する予測性 判断を記載した。 定期報告通知と同日付で発出された二課長通知の一部改正において、定期報告通知の予測性判断に対応して企業治験における予測性判断も示した。 ［補足 2］ 平成 19 年 9 月 19 日にまとめられた「治験のあり方に関する検討会報告書」では、予測性判断は治験 薬概要書の作成日又は改訂日に基づくことが示された。しかしながら、実施医療機関への通知文書作 成日で既知とするこれまでの運用を急に取りやめることは、医療機関への更なる膨大な伝達情報を生 じ、治験現場の大きな混乱を招くことになる。実施医療機関へ伝達される副作用情報の氾濫を改善す るという「治験のあり方に関する検討会」の方向性とも合わなくなる。 これらの実態を考慮して、通知文書が治験薬概要書として実施医療機関で保存されることを以て既知 とする運用も併用することとした。今後、欧米と同様に治験薬概要書で予測性を判断していくことを目 指して更なる規制環境の改善が必要な事項であるという認識は関係各署で共有している。 2) 平成 21 年 4 月 1 日以前の通知文書の取扱い ［補足］ 平成 21 年 3 月 31 日以前の通知文書は、治験依頼者によっては治験薬概要書の別冊と規定されてい ない場合もある。しかしながら、二課長通知（平成 20 年 10 月 1 日の一部改正前）に従い、平成 21 年 4 月 1 日より前に連絡文書にて実施医療機関に通知したことで「予測できる」と判断していた有害事象は、 平成 21 年 4 月 1 日以降も「予測できる」と判断する。
2-11 定期報告書（別紙様式）：
「重篤副作用等症例の発現状況：集積方法」で補足が必要な事項
定期報告通知 別添 定期報告作成上の留意点 （14）「重篤副作用等症例発現状況」欄には、「別添のとおり。」と記載のうえ、本通知の別添様式に定める重篤 副作用等症例の発現状況一覧を添付すること。 また、別添様式の副作用等症例の集積方法（ブラインド症例の取扱いなど）について明記すること。 事務連絡 Q&A Q4 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験において、平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作 用等症例が発生した場合の被験者概数及び重篤副作用等症例の累計はどのように行えばよいか。 A4 治験の依頼をした者が適切と考える方法で累計し、その方法について定期報告通知の別紙様式の「重篤副作 用等症例発現状況」欄に明記すること。 ＜まとめ＞ • 発現状況一覧（別添様式）の集積方法に関する留意事項を「重篤副作用等症例発現状況」欄に記載す る。 • 平成 21 年 4 月 1 日時点で継続している治験で、被験者概数をどのように算出したかについても記載す る。＜留意事項と補足＞ 1) 二重盲検比較試験のブラインド症例の集積法に関する記載例 ［補足］ 治験依頼者の判断で記載するときに、例えば、定期報告におけるブラインド症例は、原則、未開鍵とし、 すべて実薬として安全性評価を行う場合、「ブラインド症例は未開鍵であり、被験者概数は実薬投与群 と対照薬投与群の合算とする」と記載する。
2-12 定期報告書（別紙様式）：集積評価に基づく企業見解
定期報告通知 別添 定期報告作成上の留意点 （15）「集積評価を踏まえた見解及び安全対策」欄には、当該調査単位期間中に主に国内治験及び外国臨床試 験で集積した重篤副作用等症例の集積評価及び前回報告時までの集積評価を踏まえた報告企業の見解を記 載すること。 なお、外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例のうち特に注意が必要と考えられるものについて は、集積評価に反映させること。 報告企業の意見は、以下の内容を含むものであること。 ① 報告企業が講じた安全確保の措置の内容及び今後の安全対策について記載すること。 また、当該調査単位期間中の個別副作用等症例を踏まえた安全確保措置及び今後の安全対策についても記 載すること。 ② 治験の被験者に交付する説明文書の改訂、治験実施計画書の改訂、使用上の注意の改訂、承認申請の 資料概要（使用上の注意案等）の改訂などの処置を行ったか、又は、今後行う予定があるか、その理由を含め て記載すること。 ③ 外国情報の場合は、外国企業の対応ではなく、日本の報告企業の対応を記載すること。 ④ 当該調査単位期間中に得られた、治験実施上、重要と考えられる新たな副作用等症例の有無 ⑤ 直近の調査単位期間までに得られた当該被験薬の安全性情報に照らし、治験実施上、重要な変更点の有 無（因果関係、発現状況、転帰など） ⑥ 患者背景（小児、高齢者など）、投与量・投与期間、原疾患との関係等を踏まえて評価し、その概要を記載 すること。 事務連絡 Q&A Q9 定期報告通知の別添の 1.（15）の「集積評価を踏まえた見解及び安全対策」欄には、規則第 273 条第 1 項第 2 号ハ及びニの措置報告及び研究報告も踏まえて集積評価を行う必要があるか。 A9 治験の依頼をした者の責任において集積評価に含める必要があると判断するのであれば、規則第 273 条第 1 項第 2 号ハ及びニの措置報告及び研究報告も踏まえて集積評価を行うこと。 Q8 定期報告通知の別添の 1.（15）において、「集積評価を踏まえた見解及び安全対策」欄に、「外国市販後自発 報告等で集積した重篤副作用等症例のうち特に注意が必要と考えられるものについては、集積評価に反映 させること。」とされているが、「特に注意が必要と考えられるもの」とはどのようなものか。 A8 治験の依頼をした者の責任において判断すべきものであるが、例えば、国内での治験の実施又は継続に重大 な影響を及ぼす可能性がある外国市販後自発報告等をもとに行われた重大な製品情報の変更や新たな安全 対策が考えられる。事務連絡 Q&A Q15 治験薬概要書については、改訂ごと又は 6 か月ごとの定期報告の際に規制当局に提出する必要があるか。 A15 必要ない。 ＜まとめ＞ • 国内治験及び外国臨床試験で集積した重篤副作用等症例に基づいて集積評価を行い、報告企業（治 験依頼者）の見解を述べる • 外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例は参考情報であるため、特に注意が必要と考え られるものについてのみ述べる ＜留意事項と補足＞ 1) 定期報告の企業見解の記載事項 ［補足］ 例えば、以下の項目について記載する。 • 当該調査単位期間中に得られた新たな重篤副作用 • 当該治験薬の安全性情報に照らし、治験実施上、重要な変更点の有無 • 外国市販後自発報告等 • 安全確保措置の内容及び今後の安全対策 2) 個別症例報告の集積評価へ研究・措置報告の情報を反映する場合 ［補足］ 定期報告は基本的に個別症例報告の集積評価を行うことを目的とするが、その期間に報告した研究 報告・措置報告のうち治験薬の安全性プロファイルに影響を与えるものであって、治験依頼者が記載 すべきと判断したものは適宜記載する。 安全性を理由とした添付文書の改訂や措置等の実施、又は特定の事象の発現頻度の増加や患者背 景により新たな発現傾向が認められた場合（研究報告含む）などは、記載するものと考えられる。
2-13 発現状況一覧（別添様式）：論文などの研究報告と発現状況一覧
定期報告通知 別添様式 （注意） 2．当該被験薬（国内治験）及び外国で使用されている物であって当該被験薬と成分が同一性を有すると認めら れるもの（外国臨床試験及び外国市販後自発報告等）について、規則第 273 条第 1 項第 1 号、同項第 2 号イ及 びロに掲げる副作用等症例並びに規則第 273 条第 1 項第 2 号イ（1）から（5）までに掲げる症例等の発生であっ て治験薬概要書から予測できるものを報告すること。 ＜まとめ＞ • 発現状況一覧（別添様式）に含まれるのは症例報告のみ＜留意事項と補足＞ ［補足］ 1) 国内論文からの情報 国内の情報源として国内の論文報告等があるが、定期報告における集積評価は、症例報告が対象であり、 研究・措置報告は発現状況一覧（別添様式）には含めない。必要に応じて、定期報告書（別紙様式）の「集 積評価を踏まえた見解及び安全対策」に反映する。
2-14 発現状況一覧（別添様式）：被験者概数の考え方
定期報告通知 別添様式 （注意） 3．「被験者概数」欄には、終了した臨床試験における被験者数と実施中の臨床試験における登録被験者の概数 の合計を記載すること。 事務連絡 Q&A Q4 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験において、平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作 用等症例が発生した場合の被験者概数及び重篤副作用等症例の累計はどのように行えばよいか。 A4 治験の依頼をした者が適切と考える方法で累計し、その方法について定期報告通知の別紙様式の「重篤副作用 等症例発現状況」欄に明記すること。 Q11 定期報告通知の別添様式において、「外国臨床試験における副作用等症例の種類別件数及び被験者概数」 の記載が求められているが、この「外国臨床試験」とは、治験の依頼をした者又は治験の依頼をした者と提携 関係にある者（以下「治験の依頼をした者等」という）が外国で実施する臨床試験でよいか。 A11 治験の依頼をした者等が外国で実施する臨床試験の情報が中心になると考えるが、治験の依頼をした者等以外 の者が外国で実施する臨床試験についても、可能な限り情報収集に努めること。 Q12 治験の依頼をした者等以外の者が外国で実施する臨床試験で発生した副作用等症例を入手したが、臨床試 験に参加した被験者数の情報を入手できない場合には、定期報告通知の別添様式の「被験者概数」欄にどの ように記載すればよいか。 A12 治験の依頼をした者が入手できる範囲で被験者数を記載すること。 なお、その詳細を定期報告通知の別紙様式の「重篤副作用等症例発現状況」欄に明記すること。 ＜まとめ＞ • 「被験者概数」欄には、終了した臨床試験における被験者数と実施中の臨床試験における登録被験者 の概数の合計を記載 • 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験から平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作 用等症例が発生した場合の被験者概数は治験依頼者が適切と考える方法で示す • 外国臨床試験については、治験依頼者が可能な限り情報収集に努め、入手できた範囲で被験者概数 を記載する• 必要に応じ、被験者概数算出の方法について別紙様式の「重篤副作用等症例発現状況」欄に記載す る ＜留意事項と補足＞ 1) 被験者の「概数」について ［補足］ 今回の定期報告通知により、国内治験及び外国臨床試験について被験者概数を記載させる表となっ ているのは、どの程度の母集団から重篤副作用が発生しているかを把握するためである。そのため、 おおよその被験者数が示されていればよいが、国内治験については可能な範囲での正確性を図る。 被験者概数を求めるにあたっては、以下のような事項の取り扱いを治験依頼者にて決定し、その旨を 「重篤副作用等症例発現状況」欄に記載する必要がある。 • 平成 21 年 3 月 31 日以前に終了した試験の被験者で発生した平成 21 年 4 月 1 日以降の重篤な 副作用等症例 • 平成 21 年 4 月 1 日時点で進行中の試験の被験者で発生した平成 21 年 4 月 1 日以降の重篤な 副作用等症例 • 対照薬（プラセボ含む）を用いた盲検試験の被験者 2) 治験の依頼をした者等以外の者が外国で実施する臨床試験 ［補足］ 自社又は提携会社以外の者が臨床試験を行っている場合、また、「臨床試験」と分類されながらも、日 本における製造販売後調査のような形態をとっている場合など、被験者数を把握できないことも考えら れる。「可能な限り情報収集に努める」が、情報が得られない場合もありうる。 試験により説明が必要な場合は、「重篤副作用等症例発現状況」欄に記載する。 本件に関して、平成 20 年 10 月 29 日の製薬協臨床評価部会総会において、規制当局から以下のよう に回答された（付録＜製薬協資料 1＞参照）。 質問事項 8 他社の臨床試験については情報収集が困難と考えられますが、情報源の外国臨床試験とは自社の 臨床試験なのでしょうか。 回答 8 これについては、我々規制当局としては省令の考え方を繰り返すしかなくて、施行規則第 273 条では、 事項を知ったときと書いてありますので、知ったときは報告頂かないとといけません。すれ違っているの かもしれませんが、知ったときには報告してもらうというのが規制当局の方針です。
