はじめに
慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）患者は末期
腎臓病に至り腎代替療法を要することが多いだけでな く，非 CKD に比べて脳心血管病の合併も多いことが 知られている1）．一方で，脳の磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging: MRI）を撮影したときに認められ る，傍側脳室高信号領域や大脳深部白質病変（deep subcortical white matter hyperintensities: DSWMH）といっ た大脳白質病変は脳穿通枝動脈に起こる動脈硬化性変 化を基盤とした慢性虚血性変化で生じる2）．無症候性 DSWMHは将来的な症候性脳卒中や認知症と関連する ことが知られており3~5），近年軽度の腎機能障害を有す る患者での検討で腎機能低下が無症候性の DSWMH 合併に関連することが報告された6, 7）．これまで我々は 腎代替療法を実施していない CKD における脳小血管 病の検討として，無症候性微小脳出血や無症候性ラク ナ梗塞，傍側脳室高信号領域の検討を行ってきている が8, 9），このたび無症候性 DSWMH の合併頻度と臨床 受付日：2017 年 3 月 6 日，受理日：2017 年 5 月 22 日 1大阪医科大学内科学 III 循環器内科・腎臓内科 2大阪市立大学大学院医学研究科代謝内分泌・腎臓病態内 科学 3社会医療法人寿楽会大野記念病院内科 4医療法人蒼龍会井上病院内科 5医療法人弘道会萱島生野病院内科 6医療法人垣谷会明治橋病院内科 ＊〒 569-8686 大阪府高槻市大学町 2-7 TEL: 072-683-1221 FAX: 072-684-6598 E-mail: in3130@osaka-med.ac.jp doi: 10.16977/cbfm.28.2_265
慢性腎臓病における大脳深部白質病変合併頻度と
臨床背景の検討
嶋 英昭
1＊, 2, 3， 園田 実香
2, 4，大井 幸昌
1，森 龍彦
1岡村 幹夫
3, 5，石村 栄治
2, 6，石坂 信和
1 要 旨慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）は脳心血管病の高リスク病態である．脳の磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging: MRI）で認められる，大脳深部白質病変（deep subcortical white matter hyperintensity: DSWMH） は脳小血管病の一つである．DSWMH は非 CKD では脳卒中に高率に合併し動脈硬化性変化と強い関連があ り，将来的な脳卒中や認知症，うつ病などの発症に関連することが知られている．このたび，CKD と DSWMHが関連するか，横断的に検討した．2008 から 2011 年に脳ドックを受診した健常者 100 名と，腎臓内 科を受診し，腎代替療法未実施の明らかな神経学的異常がない CKD 症例に，1.5 テスラの脳単純 MRI を撮像 した．CKD 例は stage G1∼2：140 例，G3：125 例，G4：107 例，G5：133 例の計 505 例が試験に参加した． DSWMHは健常群の 27 例（27％），CKD 群の 295 例（58％）に認められた．CKD での DSWMH 合併群は非合併 群に比し，高齢・高血圧・高喫煙率・糖尿病合併・貧血であった．早期 CKD の DSWMH 合併率は健常群と変 わらなかったが（G1∼2：26％），晩期 CKD になるにつれ合併率は高くなり（G3：59％，G4：74％，G5： 78％），DSWMH 病期進行例も増えた．さらに腎機能低下は年齢・性・糖尿病・血圧で調整した多変量解析に おいても，統計学的に有意であった（eGFR: p<0.01, オッズ比 1.01, 95％信頼区間 1.00 1.03）．腎機能低下は DSWMHの独立した関連因子と考えられた． （脳循環代謝 28：265∼271，2017） キーワード : 慢性腎臓病，脳小血管病，大脳深部白質病変，磁気共鳴画像
背景について検討した．
対象および方法
2008 年 1 月から 2011 年 12 月に大阪市立大学医学部 附属病院と大野記念病院を受診した，明らかな神経学 的異常がなく，透析や腎移植といった腎代替療法を実 施していない CKD 患者 505 例と脳ドックを受診した 健常者 100 名を対象とした．CKD 分類は Kidney Dis-ease: Improving Global Outcomes（KDIGO）による国際分類を使用し10），本研究では，多発性囊胞腎例，悪性腫 瘍合併例，急性腎障害例，3 年内に脳心血管病を発症 した例，閉所恐怖症や体内金属により MRI が撮影で きない例を除外した．本研究での脳 MRI 撮影は，1.5 テスラで T1, T2, FLAIR, T2＊を含めた単純撮影条件で 行 っ た（TR 606 8000 ms/TE 19 105 ms/matrix 256× （175 224）/NEX 1/flip angle 18 20°，水平断 5 mm スラ イス）．書面による研究同意書による研究参加同意を 得て MRI を撮像し，DSWMH の合併有無と Fazekas 分 類による DSWMH grade を評価した11）．
本研究は大阪市立大学大学院医学研究科 倫理委員
会の承認を得て実施された（承認番号 : No.1415）． 統計処理は JMP12Ⓡ（SAS Institute, Cary, NC, USA）に よって，Student-t 検定，χ2検定を用い，p<0.05 未満を 統計学的に有意と判定した．多変量解析を行うにあた り，ステップワイズ法ではなく，まず年齢や血圧，糖 尿病といった動脈硬化性疾患古典的因子で検討を行 い，次に腎機能に関連するモデルで実施した．最後に 脂質異常症や貧血，栄養状態，炎症といった動脈硬化 性疾患非古典的因子において評価した．また，血清ク レアチニン値・血液尿素窒素・推定糸球体濾過量や収 縮期血圧・拡張期血圧のように同系統のパラメータを 取り扱う場合，項目中最たる因子を多変量解析として 選択した．
結 果
1） DSWMH 有無の患者背景について CKD 群の臨床背景については Table 1 となった．項 目では，DSWMH の有無で，年齢，血圧（収縮期/拡張 期），脈圧，血清クレアチニン，血液尿素窒素，推定 糸球体濾過量，尿蛋白，ヘモグロビン，喫煙習慣，糖 Table 1．研究参加者の臨床背景 慢性腎臓病（CKD）（N=505） 健常例 （N=100） CKD全例 DSWMH（N=210）なし DSWMH（N=295）あり p値 年齢［歳］ 59.6±16.6 （16–88, 中央値 64） 48.8±17.7 67.2±10.3 <0.01 （30–90, 中央値 59）58.9±12.4 男性［例］ 300 115 185 0.08 52 喫煙［例］ 169 90 79 <0.01 13 高血圧症［例］ 310 171 139 <0.01 収縮期血圧［mmHg］ 129.7±21.5 118.8±16.1 137.5±21.6 <0.01 118.8±12.6 拡張期血圧［mmHg］ 70.6±10.6 68.3±9.5 72.2±11.1 <0.01 74.2±10.9 脈圧［mmHg］ 49.1±27.8 50.5±14.2 65.3±18.4 <0.01 44.6±10.9 糖尿病［例］ 193 112 81 <0.01 抗血小板療法あるいは抗凝固療法［例］ 121 58 63 <0.01 体格係数（BMI）［kg/m2］ 23.2±4.2 23.0±4.8 23.3±3.7 0.44 22.6±3.2 血清クレアチニン［mg/dl］ 2.66±2.50 1.96±2.36 3.17±2.49 <0.01 0.72±0.14 血液尿素窒素［mg/dl］ 34.3±25.7 25.3±20.0 40.6±27.4 <0.01 15.4±13.3 推定糸球体濾過量［ml/分/1.73 m2］ 39.3±31.1 55.4±34.5 27.9±22.2 <0.01 79.2±16.2 尿蛋白［g/Cre］ 2.82±3.36 2.45±3.18 3.09±3.47 0.03 ± 血清総蛋白［g/dl］ 6.2±1.0 6.2±1.0 6.2±1.0 0.79 7.1±0.4 血清アルブミン［g/dl］ 3.3±0.7 3.4±0.7 3.3±0.7 0.09 4.2±0.3 血清コレステロール［mg/dl］ 207.4±73.8 210.2±75.1 205.3±72.8 0.46 200.1±36.9 血清中性脂肪［mg/dl］ 153.1±82.0 151.4±84.6 154.4±80.2 0.69 100.4±41.3 血清 HDL コレステロール［mg/dl］ 50.2±16.9 51.8±18.4 49.1±15.7 0.08 61.1±18.4 血清 Non-HDL コレステロール［mg/dl］ 161.1±73.8 158.4±68.6 156.2±69.3 0.72 139.0±35.5 血清 C 反応性蛋白（CRP）［mg/dl］ 0.07（0.01–5.9） 0.05（0.01–5.9） 0.09（0.01–4.85） 0.34 0.09（0.01–0.66） ヘモグロビン［g/dl］ 11.8±2.4 12.4±2.4 11.4±2.4 <0.01 14.8±13.1DSWMH: deep subcortical white matter hyperintensities（大脳深部白質病変），BMI: Body Mass Index，HDL: high density lipoprotein （高比重リポ蛋白）
尿病合併，高血圧症合併，抗血小板療法／抗凝固療法 の実施に関して DWWMH 有無で差を有していた． 2） 健常群と CKD 群の比較について 健 常 群 100 例 と CKD 群 505 例（stage G1∼2：140 例，G3：125 例，G4：107 例，G5：133 例）と 年 齢 に つ い て 比 較 検 討 し た と こ ろ， 健 常 群 の 平 均 年 齢 58.9±12.4歳，CKD 群 全 体 の 平 均 年 齢 59.6±16.6 歳 （p=0.69），性差は健常群男性 52 例，女性 48 例，CKD 群男性 300 例，女性 205 例（p=0.17），体格係数（BMI: Body Mass Index）は 健 常 群 22.6±3.2，CKD 群 は 23.2±4.2（p=0.19）と疾患を除いた基本患者背景に両群 の差はなかった．CKD 各ステージと年齢に関して， 個別解析を行うと，CKD stage G1∼2：48.5±18.5 歳と 健常群間に差がみられたが，G3∼5 各群と健常群には 年齢差はなかった． 一 方 で 研 究 参 加 CKD 患 者 の 295 例（31.5％）に DSWMHが合併していた．健常群と CKD 群各々の
DSWMH Fazekas gradeによる分布は Fig. 1 の結果が得 られた．
DSWMH Fazekas grade 2 群ごとに，健常群と CKD
群の χ2検定による群間比較を行った．Fazekas 分類
grade 0と grade 1 では，健常群と CKD stage G1∼2 （p=0.17）/健常群と CKD stage G3（p=0.12）に差はなかっ たが，健常群と CKD stage G4（p<0.01）/健常群と CKD stage G5（p<0.01）で有意差があった．健常人における Fazekas grade 2以上は 2 例のみで Fazekas grade 2 以上 における比較はできなかった．さらに，CKD 間で同 様の検討を行うと，Fazekas grade 0 と grade 1 では， CKD stage G1∼2 と CKD stage G3（p<0.01）/stage G4
（p<0.01）/stage G5（p<0.01）と有意差があったが，Faze-kas grade 1と grade 2 においては，CKD stage G1∼2 と stage G3（p=0.44）/stage G4（p=0.48）/stage G5（p=0.60）に 差がなく，Fazekas grade 2 と grade 3 でも CKD stage G1 ∼2 と stage G3（p=0.74）/stage G4（p=0.56）/stage G5 （p=0.34）に差がなかった． 3） 多変量解析による DSWMH 有無の臨床背景因子の 検討 各々の因子について DSWMH 有無で単変量解析 と，年齢と性別とで調整した多変量解析を行うと Table 2の結果が得られ，血圧（収縮期/拡張期）・脈 圧・血清クレアチニン・推定糸球体濾過量・尿蛋白 は，DSWMH の有無に関しては年齢・性別に対して独 立した関連因子であることが明らかとなった． さらに DSWMH に関する主要モデル別の多変量解 析 結 果 は Table 3 の よ う に な り， 年 齢・ 血 圧（収 縮 期）・推定糸球体濾過量は，いずれのモデルにおいて も p<0.01 で，これらは DSWMH の独立した強い関連 因子であることが明らかとなった．収縮期血圧の代わ りに拡張期血圧あるいは脈圧を使用し，同じ解析を 行っても同様の結果が得られた．
考 察
今回の検討において，CKD 群と健常群の年齢には 差がなく，年齢背景は一致していた．ただし，CKD stage別でみると，CKD stage G3∼5 と健常群には差が ないものの，CKD stage G1∼2 と健常群では差を有し ていた．これは加齢の影響を受ける推定糸球体濾過量 Grade0 Grade1 Grade2 Grade3 0 20 40 60 80 100 120 non-CKD (N=100) (N=140)G1-2 (N=125)G3 (N=107)G4 (N=133)G5 73 103 51 27 29 25 20 32 32 41 2 13 31 32 34 0 4 11 16 29Fazekas Grade
CKD stage(G)
Fig. 1．健常例と慢性腎臓病（CKD）症例の DSWMH Fazekas 分類による分布の差をみている結果と考えられた．健常人を対象とし た既存の報告における無症候性の DSWMH 合併率は 17∼30％と報告されており12, 13），本検討においても健 常群では DSWMH 合併率は 27％と同様の結果であっ た．CKD stage G1∼2 での DSWMH 合併率は 26％と健 常群とほぼ同様で，Fazekas grade も健常群に近い分布 を示したが，CKD stage G3 以上に関しては，DSWMH 合併例が多く，CKD stage が進むほど合併率が増える だけでなく DSWMH Fazekas grade の進行例が多く見 受けられた． Takahashi らは 2012 年に，2106 名を対象に MRI を 撮像して DSWMH を評価し，撮影時の腎機能をもと に CKD stage G1, G2, G3 以上の 3 群に分けて，腎機能 低下が高血圧症と独立した DSWMH 関連因子である ことを報告している7）．我々は今回 CKD 全病期を包括 する検討を行ったが，Takahashi らの結果をより強く 裏付けるものであったと考えている． DSWMH は大脳白質病変の一つであり，当初は CT を撮像時に検出される異常信号で加齢性変化であると 考えられていたが14, 15），これまでの研究報告によっ て，大脳白質病変が加齢性変化ではなく，慢性的な脳 虚血性変化で将来的な症候性脳卒中や認知症の発症と 強 く 関 連 す る こ と が 明 ら か と な っ て い る4, 5, 16, 17）． DSWMHが最も強く影響を受けるのは年齢と血圧であ るが，腎機能障害の存在下では高血圧症が合併しやす く，非腎機能障害例よりも加齢影響を受けやすいが， 年齢や性別，血圧などの因子で調節しても，腎機能低 下が DSWMH の強い関連因子であったことに注目し たい．CKD は末期腎臓病移行での腎代替療法を要す る危険性や死亡リスクが高いだけでなく，脳心血管病 Table 2．CKD 症例の DSWMH 有無による単変量解析と年齢・性のみで調整した多変量解析結果 単変量 多変量（年齢・性調整モデル） オッズ比 95％信頼区間 p値 オッズ比 95％信頼区間 p値 年齢［歳］ 1.10 1.08–1.12 <0.01 性別［男性］ 1.39 0.97–1.99 0.07 喫煙［あり］ 1.77 1.21–2.62 <0.01 1.45 0.90–2.35 0.12 糖尿病［あり］ 1.98 1.36–2.89 <0.01 1.01 0.64–1.57 0.98 収縮期血圧［/10 mmHg］ 1.72 1.53–1.95 <0.01 1.52 1.34–1.74 <0.01 拡張期血圧［/10 mmHg］ 1.43 1.20–1.72 <0.01 1.76 1.41–2.23 <0.01 脈圧［/10 mmHg］ 1.83 1.59–2.12 <0.01 1.41 1.22–1.65 <0.01 血清クレアチニン［mg/dl］ 1.27 1.16–1.39 <0.01 1.16 1.06–1.28 <0.01 推定糸球体濾過量［ml/分/1.73 m2］ 0.97 0.96–0.97 <0.01 0.98 0.97–0.99 <0.01 尿蛋白［g/gCr］ 1.06 1.01–1.13 0.03 1.08 1.01–1.16 0.02 血清アルブミン［g/dl］ 0.80 1.00–1.00 0.09 1.15 0.84–1.57 0.39 血清総コレステロール［mg/dl］ 1.00 1.00–1.00 0.47 1.00 1.00–1.00 0.58 血清非 HDL コレステロール［mg/dl］ 1.00 0.78–0.91 0.69 1.00 1.00–1.00 0.59 血清 C 反応性蛋白［mg/dl］ 1.15 0.87–1.57 0.33 0.76 0.56–1.02 0.07 ヘモグロビン［g/dl］ 0.84 0.78–0.91 <0.01 0.97 0.88–1.06 0.49 Table 3．CKD 症例の DSWMH 有無による各因子で調節した多変量解析結果
Model 1 Model 2 Model 3 Model 4
年齢［歳］ 1.08（1.07–1.11）＊ 1.08（1.06–1.10）＊ 1.08（1.06–1.10）＊ 1.09（1.06–1.11）＊ 性別［男性］ 1.06（0.66–1.69） 1.07（0.67–1.72） 1.10（0.67–1.83） 1.36（0.79–2.34） 喫煙［あり］ – – 1.18（0.71–1.98） 1.11（0.66–1.89） 収縮期血圧［/10 mmHg］ 1.04（1.03–1.06）＊ 1.04（1.02–1.05）＊ 1.04（1.02–1.05）＊ 1.04（1.02–1.05）＊ 糖尿病［あり］ – – 1.22（0.76–1.99） 1.18（0.72–1.94） 推定糸球体濾過量［ml/分/1.73 m2］ – 0.99（0.98–1.00）＊ 0.99（0.98–1.00）＊ 0.98（0.97–0.99）＊ 尿蛋白［g/gCr］ – 1.01（0.94–1.09） 1.01（0.94–1.09） 1.00（0.91–1.10） 血清アルブミン［g/dl］ – – – 0.86（0.53–1.39） 血清非 HDL コレステロール［mg/dl］ – – – 1.01（0.97–1.06） C反応性蛋白［mg/dl］ – – – 0.75（0.53–1.04） ヘモグロビン［g/dl］ – – – 1.16（1.02–1.33）＊＊ ＊; p値<0.01, ＊＊p値<0.05
の発症が多いことが明らかとなっている1）．現時点で も未解明な部分は多いが，CKD では腎のみならず全 身血管の動脈硬化性変化を生じやすく，脳や心臓にも 致命的な障害を生じやすくなる，脳心腎連関が強く影 響する考えが主流となりつつある．この脳心腎連関を 説明しうる一つの仮説として，2009 年に Ito らが提唱 した Strain Vessel 仮説が挙げられる18）．Strain Vessel 仮 説を概説すると次のようなものである．腎の弓状動脈 のように，太い大動脈からの直接的な圧を緩和し，そ の部分より末梢の動脈枝に圧負荷をかけないような Strainを有する血管（Strain Vessels）が，多くの臓器に 存在しており，弓状動脈と同様の機能的構造を有する 血管として脳の穿通枝動脈や心臓の冠動脈，眼の網膜 動脈，耳の耳介動脈などが挙げられる．何らかの原因 で Strain Vessels が障害されると，その領域の臓器障害 にとどまらず，動脈硬化促進要因や血圧異常，酸化ス トレスなどを介して，全身の臓器障害を生じうると考 え ら れ る も の で あ る17）． と く に， 今 回 検 討 し た DSWMHは脳の穿通枝動脈域の慢性的な循環障害を反 映しているため，この Strain Vessel 仮説による機序説 明は現時点で最も強力な推定論であると著者らは考え ている．CKD における認知機能障害合併が多いこと も近年明らかとなっているが19），DSWMH などの脳小 血管病を基盤とした脳血管性の障害が原因である可能 性もある． 本研究の限界として，今回の検討が横断的な検討で あるため，あくまで関連因子の推定に過ぎず，危険因 子の同定については前向き観察の結果を検討すべきこ とが挙げられる．今回の検討は研究開始時の横断的検 討ではあるが，本研究はこの欠点を補うべく，もとも と前向き観察研究であり，現在，脳心血管病や末期腎 臓病の発症等のイベントをアウトカムとして，長期観 察を完了している．この検討結果について，別途報告 したいと考えている．
結 語
CKD における無症候性 DSWMH の横断的検討を 行った．既存報告と同様に，腎機能低下は DSWMH の独立した関連因子であることを確認し，さらに， DSWMH合併や重症度に関して CKD stage G1∼2 では 健 常 群 と 近 い 分 布 を 示 す が，CKD 進 行 例 で は DSWMH合併率も重症度も健常群よりも高くなること を示した．本検討はあくまで横断的な検討であるた め，さらなる前向き観察での検討や病態機序を説明し うる基礎的な病態解明が課題である． 謝辞：本研究の MRI 撮影と評価を行っていただい た，北村賀永子先生，名嘉山哲雄先生方に御礼申し上 げます． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献1） Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY: Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovas-cular events, and hospitalization. N Engl J Med 351: 1296–1305, 2004
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Abstract
A cross-sectional study of presence of cerebral deep subcortical white matter hyperintensities
and back ground in chronic kidney disease
Hideaki Shima
1, 2, 3, Mika Sonoda
2, 4, Yukimasa Ooi
1, Tatsuhiko Mori
1,
Mikio Okamura
3, 5, Eiji Ishimura
2, 6, and Nobukazu Ishizaka
11
Department of Internal Medicine III, Division of Cardiology and Nephrology,
Osaka Medical College, Osaka, Japan
2
Department of Metabolism, Endocrinology, Molecular Medicine and Nephrology,
Osaka City University Graduate School, Osaka, Japan
3
Division of Internal Medicine, Ohno Memorial Hospital, Osaka, Japan
4
Division of Internal Medicine, Inoue Hospital, Osaka, Japan
5
Division of Internal Medicine, Kayashimaikuno Hospital, Osaka, Japan
6
