Title
Protamine-containing insulin but not analog insulin and duration
of insulin use are risk factors for the production of insulin
autoantibodies in insulin-treated patients with diabetes mellitus(
要約版(Digest) )
Author(s)
西村, 英尚
Report No.(Doctoral
Degree)
博士(医学) 甲第960号
Issue Date
2014-12-17
Type
博士論文
Version
none
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/50893
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Repository（Form4）学位論文要約
Extended Summary in Lieu of the Full Text of a Doctoral Thesis
甲第
960 号
氏 名：
Full Name 西 村 英 尚 Hidenao Nishimura学位論文題目
：
インスリン療法を実施する糖尿病患者においてプロタミン添加インスリンとインス リン治療期間はインスリン抗体陽性化のリスク因子となるThesis Title Protamine-containing insulin but not analog insulin and duration of insulin use are risk factors for the production of insulin autoantibodies in insulin-treated patients with diabetes mellitus
学位論文要約：
Summary of Thesis インスリン治療は重要な糖尿病治療法のひとつであるが，インスリン抗体の出現は血糖管理において深刻 な問題となる場合がある。以前は，動物由来の抽出インスリンの使用が抗体産生の主因であったが，近年は， 遺伝子工学により作成されたヒトインスリン製剤の登場によりその頻度は減少した。しかしながら，インス リン抗体の出現は未だに経験されるので，インスリンの構造以外の成因による抗体産生の機序も考えられる。 本研究では，インスリン治療中の糖尿病患者を対象として，インスリン抗体陽性化の新たなリスク因子の 抽出を試みた。 【対象と方法】 2009 年 4 月から 2011 年 12 月までの期間に岐阜大学病院に通院したインスリン治療中の糖尿病患者のうち で，インスリン抗体を測定した 147 症例（男性 69 名，女性 78 名，平均年齢 56.9±15.7 歳）を対象としてカ ルテ調査を行った。年齢，性別，糖尿病の病型，罹病期間，インスリン使用期間，HbA1c，血清クレアチニン， 使用したインスリン製剤の種類（超速効型，速効型，中間型，持効型，混合型），アナログ製剤の使用につい て調査した。インスリン抗体の測定は，インスリン抗体キット・ヤマサ®を使用し，施設基準値である結合率 が 0.4％以上を陽性と診断した。解析は，従属変数をインスリン抗体の有無，独立変数を上記項目とし，多 重ロジスティック回帰により検討を行なった。同時に，年齢，性別，糖尿病の病型による影響を調整したオ ッズ比を計算した。 【結果】 まず，インスリン抗体と患者背景との関連について解析を行った。インスリン抗体の有無と，年齢，性別， 病型，HbA1c，血清クレアチニン，罹病期間については，いずれも有意の関連は認められなかったが，インス リン使用期間は有意に関連した(オッズ比 1.07，95% CI [1.01-1.14]，p<0.05)。次いで，インスリン抗体と 使用インスリンの種類（超速効型，速効型，中間型，持効型，混合型）についての関連を検討した結果，超 速効型，速効型，持効型インスリンとはいずれも有意の関連を認めなかった。しかし，中間型インスリン（オ ッズ比 2.21，95% CI [1.03-4.73]，p<0.05），混合型インスリン（オッズ比 2.35，95% CI [1.01-5.49]，p<0.05） において，インスリン抗体の出現と有意の関連が認められた。更に，これらの製剤内容を検討すると，プロ タミン含有混合製剤（中間型＋速効（超速効）型インスリン）について有意の関連が認められた（オッズ比 4.27，95% CI [1.90-9.58]，p<0.05）。したがって，プロタミンがインスリン抗体産生に寄与している可能性 が示唆された。 次いで，遺伝子改変製剤の種類とプロタミンの有無との関連について検討した。その結果，ヒト製剤自体 では，インスリン抗体と速効型について有意の関連は認められなかったが，プロタミン含有の中間型インスリンについては有意の関連が認められた（オッズ比 2.89，95% CI [1.34-6.24]，p<0.05）。一方，アナログ 製剤であるインスリンアスパルトに関しては，超速効型では関連は見られなかったが，混合型で有意の関連 が認められた（オッズ比 4.04，95% CI [1.29-12.70]，p<0.05）。その他のアナログ製剤（リスプロ，グラル ギン，デテミル，グルリジン）では有意の関連を認めなかった。以上から，インスリンの一次構造自体では なく，プロタミンが抗体産生のリスク因子であることが明らかになった。 【考察】 本研究は，インスリン使用期間およびプロタミン含有インスリンの使用がインスリン抗体産生のリスク因 子であることを明らかにした。一方，アナログ製剤とインスリン抗体の間には関連がないことが明らかとな った。プロタミンがインスリン抗体産生を促進する可能性として，①プロタミンがインスリンの立体構造を 変化させること，②サケ科由来のプロタミンが使用されている点（免疫源としての可能性），③プロタミン含 有量に従ってリスクが高くなること（用量依存性），が考えられた。 【結論】 インスリン使用期間とプロタミン含有製剤の使用はインスリン抗体産生におけるリスク因子である。した がって，長期のインスリン使用では，抗体産生を防ぐ観点から，プロタミンを含まないインスリン製剤の選 択を考慮するべきである。 Endocr. J. 61, 635－640（2014）．
