アンジオテンシンII受容体拮抗薬の心不全に対する有効性の研究

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Title

アンジオテンシンII受容体拮抗薬の心不全に対する有効性

_{の研究( 内容の要旨 )}

Author(s)

清水, 美希

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(獣医学) 甲第203号

Issue Date

2006-03-13

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/3142

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

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氏名(本籍) 学位の種類学位記 _番号学位授与年月日学位授与の要件研究科及び専攻研究指導を受けた大学学位論文題目審査委員 (13) 清水美希(埼玉県) 博士(獣医) 獣医博甲第203号平成18年3月13日学位規則第3条第1項該当連合獣医学研究科獣医学専攻東京農工大学アンジオテンシンⅡ受容体桔抗薬の心不全に対する有効性の研究主査東京農工大学副査帯広畜産大学副査岩手大学副査東京農工大学副査岐阜大学久夫男郎明義明晴利息根田林崎藤山山小岩工授授授授授教教教教教論文の内容の要旨ァンジオテンシンⅠⅠ(AngII)受容体括抗薬は､キマーゼにより産生されたAngIIの作用も阻害するため､アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬よりも心不全に対する治療薬として有効性が期待されている｡しかし､実際には､必ずしも期待通りの結果が得られているとはいえない｡その理由として､キマーゼが有する心筋線維化作用やA喝ⅠⅠ受容体括抗薬の投与期間が影響しているのではないかと考えた｡そこで本研究は､AngII受容体括抗薬を投与した場合のキマーゼの変化と､心筋線維化に対する作用を明らかにし､本藻剤の心不全に対する効果について検討した｡第1章では､キマーゼが拡張型心筋症ハムスターの心筋線維化に関与しているかを検討した｡その結果､33適齢の拡張型心筋症ハムスターは､拡張型心筋病変と顕著な心筋線維化病変を示した｡そして､心臓組織中の阜CE活性に変化がみられなかったのに対し､キマーゼ様活性が増加した｡このことから､ACEよりもキマーゼが拡張型心筋症ハムスターの心筋線維化を発現させていることが示唆された｡第2章では､心不全に対する治療を想定して､AngIIタイプ1(ATl)受容体括抗薬を本モデルに長期投与し､キマーゼの変化と心筋線維化に対する作用､およびその用量依存性について検討した｡その結果､ACE活性は中用量投与により増加し､キマーゼ様活性は投与量にかかわらず増加した｡心筋の線維化は低用量投与では変化しなかったのに対し､中および高用量投与により増加した｡このことから､ATl受容体括抗薬を長期投与すると､キマーゼが投与量にかかわらず増加することが示された○そして､この増加はAngII

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-244-の作用が長期にわたって阻害されたことに対する二次的な反応であることが推察された｡また､AngIIの阻害程度により､キマーゼが心筋問質中に分泌されることが推察され､Ang IIの作用を介さない機序により心筋の線維化に関与したことが考えられた｡第3章では､キマーゼによる心筋線維化機序を明らかにすることを目的とした｡そこで､キマーゼにより産生され､心臓組織においては心肥大や心筋線維化作用を持つエンドセリン(ET-1)の関与について検討した｡その結果､ET･1はATl受容体括抗薬の投与により低下した｡▼このことから､キマーゼによる心筋線維化機序に､ET･1が関与していないことが示唆された｡そして､AngIIによるET･1の産生刺激がATl受容体括抗薬により抑制されたため､キマーゼはその産生機序において作用できなかったことが推察された｡第4章では､キマーゼによる二次的な反応を少なくするために､ATl受容体括抗薬の投与期間をより短期の4週間に設定した｡そして､キマーゼの変化と心筋線維化に対する作用について検討した｡その結果､非病態モデル(正常コントロールハムスター)に対してATl受容体括抗薬を投与した場合は､ACE/キマーゼ様活性､および心筋線姓化に変化はみられなかった｡これに対し､拡張型心筋症ハムスターに投与した場合はキマーゼ様活性が増加した｡一方､心筋線維化は抑制された｡このことから､AngIIの作用が抑制されると､短期投与の場合でもキマーゼが増加することが示された｡しかし､短期投与の場合は､キマーゼが心筋問質中に分泌されないことが推察された｡したがって､キマーゼによる心筋線維化機序よりも､ATl受容体括抗薬による心筋線維化抑制作用がみられたことが推察された｡本研究では､キマーゼによるAngII産生機序を持つハムスターに対してATl受容体括抗薬を投与すると､キマーゼが増加することが明らかとなった｡特に､AngII受容体括抗薬を単独で長期にわたって投与した場合は､キマーゼの二次的な増加が心筋線維化をもたらすことが推察された｡しかし､単独で短期投与を行った場合は､キマーゼは増加しているものの心筋線維化は抑制され､心筋線線化抑制の観点では､AngII受容体括抗薬の効果が得られたといえる｡本研究でも投与期間によりその効果に大きな差が認められたように､ ATl受容体括抗薬はその使用方法によっても有効性に違いがでる薬剤であると考えられる｡今後は､ATl受容体括抗薬によるキマーゼの増加およびキマーゼによる心筋線維化機序を明らかにすることにより､本薬剤の有効な使用法に関する指針が得られることが期待される｡審査結果の要旨アンジオテンシンⅠⅠ(AngII)受容体桔抗薬は､キマーゼにより産生されたAngII の作用も阻害するため､アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬よりも心不全に対する治療薬として有効性が期待されている｡しかし､実際には､必ずしも期待通

りの結果が得られているとはいえない｡その理由として､キマーゼが有する心筋線

維化作用や投与期間が影響しているのではないかと考えた｡そこで本研究は､Ang.ⅠⅠ 受容体括抗薬を投与した場合のキマーゼの変化と､心筋線維化に対する作用を明ら

かにし､.本薬剤の心不全に対する効果について検討した｡

第1章では､キマーゼが拡張型心筋症ハムスターの心筋線維化発現に関与してい

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るかを検討したところ､心臓組織中のACE活性に変化がみられなかったのに対し､キマーゼ様活性が増加した｡このことから､ACEよりもキマーゼが拡張型心筋症ハムスターの心筋線維化を発現させているこ-とが示唆された｡第2章では､心不全に対する治療を想定し､.AngIIタイプ1(ATl)受容体括抗

薬を本モデルに長期投与し､キマーゼの変化と心筋線椎化に対する作風､およびそ

の用量依存性について検討した｡その結果､ACE活性は中用量投与により増加し､キマーゼ様活性は投与量にかかわらず増加した｡心筋の線椎化は低用量投与で変化しなかったのに対し､中および高用量投与により増加した｡このことから､ATl 受容体括抗薬を長期投与すると､キマーゼが投与量にかかわらず増加することが示された｡そして､この増加はAngIIの作用が長期にわたって阻害されたことに対す

る二次的な反応であることが推察された｡また､AngIIの阻害程度によりキマーゼ

が心筋問質中に分泌されることが推察され､AngIIの作用を介さない機序により心筋の線純化に関与したことが考えられた｡第3章では､キマーゼによる心筋線推化機序を明らかにすることを目的として､

キマーゼにより産生され､心筋線推化に関与しているエンドセリン(ETl)につい

て検討した｡その結果､ET-1はATl受容体括抗薬の投与により低下したことから､キマーゼによる心筋線維化機序に､ET-1が関与していないことが示唆された｡第4､章では､キマーゼによる二次的な反応を少なくするために､ATl受容体括抗薬の投与期間をより短期の4週間に設定し､キマーゼの変化と心筋線維化に対する作用について検討した｡その結果､キマーゼ様活性は増加したが､心筋線椎化は抑制された｡このことから､AngIIの作用が抑制されると､短期投与の場合でもキマーゼが増加することが示された｡しかし､短期投与の場合は､キマーゼが心筋問質中に分泌されないことが推察され､キマーゼによる心筋線純化機序よりも､ATl 受容体括抗薬による心筋線維化抑制作用がみられたことが推察された｡本研究では､キマーゼによるAngII産生機序を持つハムスターに対してATl受容体括抗薬を投与すると､キマーゼが増加することが明らかとなった｡特に､AngII

受容体括抗薬を単独で長期にわたって投与した場合は､キマーゼの二次的な増加が

心筋線椎化をもたらすことが推察された｡しかし､単独で短期投与を行った場合は､

キマーゼは増加しているものの心筋線維化は抑制され､心筋線維化抑制の観点でち享､

AngII受容体括抗薬の効果が得られた｡本研究では投与期間によりその効果に大きな差が認められたように､ATl受容体括抗薬はその使用方法によっても有効性に違いがでる薬剤であると考えられた｡今後は､ATl受容体結抗薬によるキマーゼの増加およびキマーゼによる心筋線推化機序を明らかにすることにより､本薬剤の有効な使用法に関する指針が得られることが期待される｡

以上について,審査委員全員一致で本論文が岐阜大学大学院連合獣医学研究科の

学位論文として十分価値があると認めた｡ -246一

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基礎となる学術論文 1) 題目:E飽ctofangiotensinIItypelreceptorblockeroncardia-c angiotensin･COnVertingenzymeandchymase-1ikeactivities, andcardiacfibrosi8incardiomyopathichamsters 著者名:Shimizu,M.,Tanaka,R.,Uchida,M.,0rito,K.,Shimamura,S. and%mane,Y 学術雑誌名:TheJournalofⅥterinaryMedicalScience 巻･号･貢･発行年:68(3):,2006 2)題目:CardiacremodelmgandangiotensinII-formingenzyme activityoftheleftventricleinhamsterswithchronicpre$Sure OVerloadinducedbyascendingaorticstenosis 著者名:Shimizu,M.,Tanaka,R.,Fukuyama,T.,Aoki,R.,Orito,K. and%mane,Y 学術雑誌名:TheJournalofV6terinaryMedicalScience 巻･号･貫･発行年:68(3):,2006 既発表学術論文 1)題目:経皮的バルーン弁口拡大術を行った大動脈弁下狭窄症の犬の2例著者名:小林正行,町田乳星克一札平尾秀博,清水美希,島村俊介, 秋山緑,田中綾,丸尾幸阿山根義久学術雑誌名:動物の循環器巻･号･貫･発行年:35(1):58･67,2002

.2)寧

日:全身性転移がみられた大の心底部大動脈小体腫瘍の1例著者名:清水美乾田中綾,丸尾幸嵐山根義久,桐原信之,町田登学術雑誌名:動物の循環器

巻･号･貢･発行年:35(2):113-118,20d2

,3) 題目:心室中隔欠損症の開JL､術後に第二度房室ブロックが消失した大の1治験例著者名:星克一敗永島由紀子,平尾秀鳳小林正行清水美軋秋山織田中晩丸尾幸嗣,山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貢･発行年:11(2):93･97,2002

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4)題目:人工心肺装置による体外循環下関心術によって根治した大の右室二腔症の1例一著､者名:清水美乳永島由紀子,星克一敗平尾秀博ノ｣､林正行, 田中綾,丸尾幸嗣,山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･頁･発行年:11(3):137･142,2002 5)題目:犬の特発性腸リンパ管拡張症の2例著者名:清水美泉田中綾,星寛一恥平尾秀鳳小林正行,丸尾幸吼岩崎利郎,町田登,山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貫･発行年:12(1):13･17,2003 6)題目‥ Surgicalcorrectionofcortriatriatumdexterinadogunder extracorporealcirculation 著者名:Tanaka,R.,Hoshi,K.,Shimi2;u,M.,Hirao,H.,Akiyama,M･, Kobayashi,M.,Machida,N.,Maruo,K.andYhmane,Y 学術雑誌名:JournalofSmallAnimalPractice 巻･号･貢･発行年:44(8):370･373,2003 7)題目:Implantationofpermanenttransvenousendocardial pacemakerinadogwithatrioventricularblock 著者名‥ Kobayashi,M.,Hoshi,K.,Hirao,H.,Shimi2:u,M･,Shimamura, S.,Akiyama,M..Tanaka,R.,Maruo,K:andYamane,Y 学術雑誌名:TheJournalofVbterinaryMedicalScience 巻･号･頁･発行年:65(10):113Ⅰ･1134,2003 8)題目:僧帽弁閉鎖不全症に併発した左心房破裂に外科的修復術を行った犬の1例著者名:清水美軋田中観星克一取平尾秀鳳小林正行,丸尾幸軌桐原信之,山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貢･発行年:12(2):105･108,2003 .9)題目:心不全モデル犬における持続性アンジオテンシンⅡ受容体括抗薬カンデサルタン･シレキセチル(TCVl16)の血行動態への影響著者名:小出和風小出由起子,長揮裕,佐藤秀軌長久アユサ, 片岡智凰坂井尚子1高島一昭,清水美象山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貢･発行年:12(3):131･139,2003

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-248-10)題目:β遮断薬(メトプロロール)の投与で長期観察を行った僧帽弁閉鎖不全症の犬の1例著者名:小林正行,星克一郎,平尾秀博,清水美希,島村俊介,秋山織田中綾,丸尾幸嗣,山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貢･発行年:12(3):151･156,2003 11)題目:大動脈弁下部狭窄の線推輪上に認められた嚢状物により心室中隔欠損症の短絡の消失がみられた大の1例著者名:島村俊介,高島一昭,星克一郎,平尾秀鳳′J､林正行清水美希, 秋山緑,田中綾,丸尾幸軌山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貢･発行年:12(3):161-165,2003 12)題目:PDAコイルオクルージョンが実施できず開胸下での結染術を実施した大の2例著者名:田中綾,平尾秀博,清水美希,小林正行,島村俊介,町田登, 丸尾幸嗣,山根義久学術雑誌名:動物の循環器巻･号･貫･発行年:36(1):27･35.2003 13)題目:僧帽弁閉鎖不全症モデル犬に対するβ速断薬(メトプロロール) の作用効果の検討著者名:小林正行,渡辺清見平尾秀博,清水美希島村俊介田中綾, 山根義久学術雑誌名:動物の循環器巻･号･貢･発行年:36(2):66･78,2003 14)題目:Surgicalcorrectionofsubvalvularaorticstenosisusing cardiopulmonan,bypassinadog 著者名‥ Hirao,H.,Hoshi,K.,Kobayashi,M.,Shimizu,M.,Shimamura, S.,Tanaka,R.,Machida,N.,Maru0,K.and%mane,Y 学術雑誌名:TheJournalofV占terinaryMedicalScience 巻･号･頁･発行年:66(5):559･562】2004 15)題目:甲状腺癌摘出後､血中チロキシン､カルシウム値をコントロールできた大の1例著者名:馬橋華人上野芳軌島村俊介,清水美希′ト林正行平尾秀鳳田中艶丸尾幸軌町田登,山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･頁･発行年:13(2):71-75ま2004

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16) 題目:Percutaneoustranscathetercoilembolizationofaventricular SePtaldefectinadog 著者名:Shimi21u,M.,Tanaka,R.,Hirao,H.,Kobayashi,M., Shimamura!S.,Maruo,K.and｢ねmane,Y 学術雑誌名:TheJournalofAmericanVbterinaryMedicalAssociation 巻･号･頁･発行年:226(1)‥69･72,2005 17)暦日:Anexperimentalstudyofapico･aOrticvalvedconduit仏AVC) forsurgicaltreatmentofaorticstenosisindogs 著者名:Hirao,H.,Inoue,T.,Hoshi,K.,Eobayashi,M.,Shimamura,S., Shimizu,M.,Tanaka,R,,Takashima,K.,Mori,Y,Noish汰i,Y and%mane,Y 学術雑誌名:TheJournalofV6terinaryMedicalScience 巻･号･頁･発行年:67(4):357-362,2005 18)題目:MegaesophaguswascomplicatedwithBiurothI gastroduodenostomyinacat 著者名:Shimamura,S.,Shimizu;M.,Kobayashi,M.,Hirao,Hリ Tanaka,R.and%mane,Y 学術雑誌名:TheJournalofⅥterinaryMedicalScience 巻･号･頁･発行年:67(9):935-937,2005 19)題目:犬の僧帽弁閉鎖不全症による慢性心不全に対するβ遮断薬(メトプロロール)の有効性の検討著者名:′J､林正行,星克一恥平尾秀風情水美希,島村俊介,田中綾, 山根義久学術雑誌名:動物臨床医学巻･号･貫･発行年:14(2):51･57,2005