IRUCAA@TDC : 歯周病原性バイオフィルムは動脈硬化に関わるか？
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(2) ７ ７ ５. ――― 総. 説 ――――. 歯周病原性バイオフィルムは動脈硬化に関わるか？ 奥 田 克 爾. 加 藤 哲 男. 石 原 和 幸. 東京歯科大学微生物学講座. 本総説は，わたしたちが２００３年 Oral Diseases. 細菌にしか作用できない。また，消毒薬や抗菌薬. の編集委員会（委員長：Newell Johnsson 教授）に. は，バイオフィルムから遊離してくるものや表層. 依 頼 さ れ て 書 い た Involvement of. の菌体にしか作用することができない１２，１３）。. periodonto-. pathic biofilm in vascular diseases（９巻）のレ ビューをもとにしたものである。. 細菌はバイオフィルムとなる際は，細菌性フェ ロモンとか細菌性ホルモンとなどともいわれる自. 口腔内では，５ ００種類を超える細菌が歯面，歯. 己増殖シグナルを出す８２）。自己の増殖を調整する. 肉溝などに集団となったバイオフィルム. 代表的なものが Quorum sensing（QS）シグナルで. （biofilm）を形成して住み着いている。デンタル. ある。Quorum とは会議などが成立する出席人数. プラークというバイオフィルムは，複数の菌種か. のことであり，QS はそれになぞらえて，細菌が. ら構成される特徴がある。. 一定密度に達したことを感知し，形質発現を誘導. １９ ８ ０年代に入り，動脈硬化など脈管系疾患に微. するシステムのことをいう。そして，それを伝え. 生物が感染して炎症を起こし，疾患の引き金に. るシグナル は autoinducer（AI）な ど と も 呼 ば れ. なっていることが示されるようになってきた。本. る２１）。このシグナル伝達は，細菌種を超えてなさ. 総説は，歯周病原性バイオフィルムが心冠状動脈. れる。このシグナルによって，遺伝子の受け渡. 疾患を含む循環障害に関わっている根拠を示し，. し，細菌が栄養源を求めての走化性，発育，生. 歯周病の予防や治療の大切さを強調したものであ. 存，毒素産生などが規定されている。集団となる. る。. ための glycocalyx は，菌体表層に大量に作られ る多糖体であり，それ自体も白血球や抗菌薬に対. １．歯周ポケット内バイオフィルムの生態. する抵抗性因子として作用している。. 自然界で細菌は，浮遊していることはなく，ほ. デンタルプラークというバイオフィルムは，極. とんどが何かに付着して集団となって住み着いて. めてユニークな生態系で，複数の細菌が層状に. いる。近年，これらはぬるぬるした細菌の集団，. なって歯面に付着している４７，４８，７８）。歯肉溝や歯周. いわゆるバイオフィルムとして捕えられるように. ポケット内でも，バイオフィルムが形成されてい. なった。バイオフィルム細菌は，お互いに付着し. る。歯肉縁下プラーク細菌は，歯肉溝滲出液を栄. て集団となるために glycocalyx と呼ばれる多糖. 養源とする嫌気性グラム陰性菌群で占められてい. 体を作っている。生体は，この多糖体に対して攻. る。これらも種々のシグナルを出して生態系を築. １２， １３）. 。. いている７，６５）。図１には，わたしたち４５）が，J. Peri-. 特異的な抗体が産生されたとしても，集団の表層. odontal Research に掲載した写真の一部を示し. 撃するような免疫応答を簡単に起こさない. Katsuji OKUDA, Tetsuo KATO and Kazuyuki ISHIHARA : Involvement of periodontopathic biofilm in vascular diseases （Department of Microbiology, Tokyo Dental College） 別刷請求先：〒２ ６ １ ‐ ８ ５ ０ ２ 千葉市美浜区真砂１−２−２ 東京歯科大学微生物学講座 奥田克爾 ― 1 ―.
(3) ７ ７ ６. 奥田， 他：歯周病原性バイオフィルムと動脈硬化. 菌薬は有効に働くことがない。 このような歯周ポケット内バイオフィルム細菌 による感染は，宿主免疫学的排除メカニズムや抗 菌薬に抵抗することによって，持続したものと なってしまう。 ２．デンタルプラーク細菌は血流に入り込む デンタルプラーク細菌は，頻繁に血流に入り込 んでいる。特に歯周ポケットが深い場合にその侵 入が多い。さらに，口腔清掃がよくなく口腔内細 菌数が多い場合，菌血症から細菌性心内膜炎の発 図１. 症率が高くなることが示された７７）。Streptococcus. 歯周ポケット内バイオフィルム 嫌気性のグラム陰性桿菌群とスピロヘータで構 成されている. sanguinis（ごく最近まで Streptococcus sanguis とさ れていた） は，歯肉縁下デンタルプラーク中最も 数の多いレンサ球菌である。本菌種名の sanguinis. た。. は，血液という意味である。すなわち，血液から. 近年，歯周ポケット内グラム陰性菌の出す QS. 分離されることに由来する。本菌種は，スクロー. シグナルは，同種のものだけではなく異種菌種に. スから多糖体を合成してバイオフィルムを形成す. も速やかに受けとられ伝達されることが，分子生. る。血液中に入り込んで心臓弁膜に付着してバイ. １１， １６， １８）. 物学的解析によって明確にされた. オフィルム形成をすることによって細菌性心内膜. 。. わたしたちの体には，感染する微生物を排除す. 炎 を 起 こ す８，５１）。Porphyromonas gingivalis や Actiactinomycetemcomitans な ど の 歯 周 ポ. る自然免疫と獲得免疫が機能している。侵入して. nobacillus. くる微生物を察知するマクロファージや樹状細胞. ケット内細菌も細菌性心内膜炎を起こす７９）。これ. とＴ細胞やＢ細胞が連携して感染防御に働いてい. らの事実は，デンタルプラーク細菌が血液中に入. る。しかしながら，バイオフィルム形成因子であ. り込んでいることを示すものである。. る glycocalyx に対しては，Th２細胞への抗原提. Herzberg ら１７，２６，２７，５４）によって，S. sanguinis が血. 示がほとんど働かない。したがって，glycocalyx. 小板を凝固させることが示された。わたしたち５９）. を排除するような抗体産生は起こらない。バイオ. も歯周病原菌の内毒素であるリポ多糖 （lipopoly-. フィルム形成に関与するタンパク質抗原も存在す. saccharide；LPS）は，ヒトの赤血球を凝集するこ. る。そのような抗原に対しては，Ｔ細胞が働き抗. とを示した。さらに，P.. 体産生誘導がなされる。ところが，その抗体はバ. 凝集することが明らかにされた７２）。これらの知見. イオフィルム表面の細菌にしか作用できない。. は，デンタルプラークというバイオフィルム細菌. バイオフィルムから遊離した細菌は，消毒薬や 抗菌薬に感受性がある。また，バイオフィルム表. gingivalis は，血小板を. が血流中に入り込んで血液の凝固を起こし，血流 に障害を与えることを示すものである。. 層の菌体もある程度の感受性を示す。しかしなが ら，抗菌薬は簡単にバイオフィルムの中心部まで. ３．動脈硬化部位や血管内壁プラークに歯周病原. に浸透することができない。すなわち，集団と. 菌が検出される. なった菌体周囲に作られる多糖体が，抗菌薬の浸. 動脈硬化などの虚血性疾患には，高脂血症，肥. 透を許さない。さらに，バイオフィルム中心部の. 満，喫煙，遺伝的要因などさまざまな因子が関. 細菌は，ほとんどが静止状態にあるため静菌性抗. わっている。１ ９８０年代に入り，血管内皮細胞内に. ― 2 ―.
(4) 歯科学報. Vol．１ ０ ３，No．１ ０（２ ０ ０ ３）. ７ ７ ７. 呼吸器疾患 を 起 こ す Chlamydia pneumoniae が 検 出されるという報告が多くの研究者によってなさ れた１４，６７，６９）。また，動脈硬化部位にヒトサイトメ ガロウイルス （HCMV）がみつかることも示され た１４）。これらの知見は，微生物感染が炎症を起こ し，動脈硬化に関与することを示唆するものであ る。 近年の疫学研究から，歯周病は心疾患に関連す ることが示された３，４，５）。しかし，歯周病と心疾患 に関連性はみられないという報告もある２９）。最新 の知見も加えて，歯周病と心疾患を含む虚血性疾 患との 関 連 に つ い て多 く の 解 説が な さ れ て い. 図２. る２０，２６，２７，２９，４９，５０，６１，６４，６６，７５，７６）。. 歯周病原性細菌の動脈硬化症などへの関与. 歯周病原菌が動脈硬化部位に見つかるという事 実は，カナダや北米の研究グループによって示さ. cial issue B, Abstract ０１２１）また，その検出率. れた１０，２４）。わた し た ち も 腹 部 動 脈 瘤 部 位 に Tre-. は，歯周ポケットの深さ，およびその歯肉縁下デ. ６３）. ponema denticola がみつかることを発表した 。. ンタルプラークからの検出率と関連することがわ. すなわち，動脈硬化部位の包埋標本から DNA を. かった。この結果は，歯周ポケットが深くなると. 抽 出 し，T. denticola の DNA が 混 入 し て い る か. 歯肉縁上皮を貫通して血液中に入り込んでいるこ. RT−PCR 法で調べた。２ ６名の患者サンプルのう. とを示唆するものである。. ち，６名 の 標 本 に T. denticola の DNA を 検 出 し た。しかし，疾患のない１ ４名のサンプルからは，. ４．歯周病原菌は血管内皮細胞に侵入できる. 検出することができなかった。さらに，T. denticola. 歯周病原性 P. gingivalis，Prevotella intermedia，. の抗原は，T. denticola の DNA が検出された切片. Eikenella corrodens は，心臓冠状動脈血管内皮細. 標本に存在することを蛍光抗体法で証明した。. 胞に侵入することが電子顕微鏡的観察で証明され. 次にわたしたちは，神奈川県の大和成和病院心. た１５）。さらに，P. gingivalis は,細胞の結合を破壊. 臓病センター長の南淵明宏 （佐藤秀峰著のコミッ. することなどによって血管内皮細胞間に入り込ん. ク「ブラックジャックによろしく」に登場する心. でいくことが示された42,49,70,71)。わたしたちも，T.. 臓外科医のモデルとされている） らとの共同研究. denticola が培養ヒト血管内皮細胞に侵入するこ. によって心冠状動脈の狭窄をもたらしている血管. とを電子顕微鏡によって確認している。 （Kimi-. 内壁プラーク （plaque は付着するものをいい，血. zuka R, et al. 未発表データ）. 管内壁に付着した沈着物） サンプル中に歯周病原. 最近，脂質代謝遺伝子を欠損させた動脈硬化促. 菌が検出されるか調べた。その結果は，図２に示. 進 ApoE ノックアウトマウスに高脂質食事を与. したとおりである。P. gingivalis，A. actinomycetem-. え，P.. comitans，Campylobacter rectus，Tannerella for-. が促進されることが証明された５２）。慢性歯周炎. sythensis（ごく最近まで Bacteroides forsythus とさ. は，極めて罹患率の高い疾患である。また，動脈. れていた），T. denticola の１６S rRNA が心冠状動. 硬化症も成人に多い疾患である。歯周病原菌が動. 脈内壁プラークから，それぞれ２１． ６％，２３． ５％，. 脈硬化をもたらすことの実験動物での実証は，歯. ５． ９％，２１． ６％，１５． ７％の 割 合 で 検 出 さ れ た。. 周病と心疾患とに因果関係のあることを証明する. （Okuda K, et. al, ２００３年，J. Dent. Res. 82；spe-. ものといえよう。. ― 3 ―. gingivalis を静脈内に注射すると動脈硬化.
(5) ７ ７ ８. 奥田， 他：歯周病原性バイオフィルムと動脈硬化. ５．歯周病原菌内毒素の病原性 歯周病原菌の内毒素（endotoxin）成分であるリ ポ多糖は，さまざまな全身性疾患に関与してい る。歯肉線維芽細胞などは，内毒素を結合させる CD１ ４やToll−like receptor （TLR） をもっている８０）。 そのため，内毒素が結びつくとそのシグナルが細 胞内に伝達される。P. gingivalis の LPS や内毒素 の生理作用の中心的役割を担うリピド A は，CD １４や TLR に結びつき細胞内シグナルを介して腫 瘍壊死因子α（tumor necrosis factorα；TNFα） やインターロイキン−１β産生をもたらす２３，５８）。 歯周病原菌の内毒素や菌体成分は，歯肉線維芽細. P. g : Porphyromonas gingivalis, A. a : Actinobacillus actinomycetemcomitans, T. f : Tannerella forsythensis, T. d : Treponema denticola, C. r : Campylobacter rectus. 胞の TLR などを介して血流中に入り込んでいく. 図３. ため，伏在静脈の炎症に密接に関連することが臨 床的にも明らかにされている６８）。さ ら に，TLR. 歯肉縁下ポケット内の歯周病原菌は，心冠状動 脈血管内壁プラークにも検出される。検出率を％ で示した. には遺伝学的多型が存在している。その中には， シグナル伝達を起こさずグラム陰性菌に対して，. の LPS は，ヒト線維芽細胞を刺激して IL−６，IL. 炎症性応答がみられないものもある。すなわち，. −８産生を引き起こすことも示した３２）。これらの. 動脈硬化に対するリスクの少ないものが存在する. 報告は，歯周病原菌内毒素がサイトカインネット. ４４， ４６）. ことが明らかにされた. 。これらの知見は，TLR. ワークを撹乱することによって，恒常性に破綻を. が重要な役割を担っている自然免疫応答が，動脈. もたらし炎症反応の引き金になることを示唆して. 硬化にも関与することを示している。. いる。. 特定の細菌感染には，遺伝学的バックグランド がある。歯周病原菌に対しても，その免疫学的応. ６．歯周病原菌産生熱ショックタンパク質の病原. 答が遺伝学的制御を受けていることがわたしたち. 性. を含む複数の研究機関から報告されている２８，７３，８１）。. ヒトの細胞から細菌に至るほとんどの生物は，. さらに， A. actinomycetemcomitans の内毒素に対す. 何らかのストレスを受けると，生き延びるために. る抗体産生やサイトカイン産生が遺伝学的制御を. 対応したシャペロン （chaperon）としての働きを. 受けていることを実験動物で示した３６）。この事実. するタンパク質を作り出す。それらは，熱刺激に. は，ヒトでも歯周病原菌内毒素に対する免疫応答. 代表されることから熱ショックタンパク質 （heat. が遺伝学的制御を受けていることを示すものであ. shock protein；HSP）とよばれる。歯周病原菌も. ろう。. さまざまな HSP を産生する。近年，HSP は TLR. 歯周病原菌内毒素は，炎症性サイトカインを含. に結びつくことがきっかけで，マクロファージな. むさまざまなサイトカインを誘導し，そのネット. どからは炎症性サイトカイン産生を誘導し，内皮. ワークを障害することが多くの研究グループに. 細胞では接着分子が作られることが，またその際. よって証明されてきた。わたしたちも歯周病原菌. NF−κB が 活 性 化 さ れ て い る こ と が 示 さ れ. 内毒素が IL−１β，IL−４，IL−５，IL−６，IL. た２，２２）。HSP には，抗原性がある。したがって，. −１０，TNFαおよびインターフェロンγ（IFNγ）. 細菌の HSP 産生は抗体産生を誘導する。この抗. などを産生して宿主応答をさまざまに修飾するこ. 体は，さまざまな HSP 抗原 と 交 差 反 応 性 を 示. とを明らかにしてきた３７）。さらに，P.. す。このような交差反応が，心冠状動脈に産生さ. gingivalis. ― 4 ―.
(6) 歯科学報. Vol．１ ０ ３，No．１ ０（２ ０ ０ ３）. ７ ７ ９. れる HSP に対する免疫学的応答に基づく炎症に. 最近の研究で，微生物の HSP 抗原に対して持. 関与していることが指摘された。実際に動脈狭窄. 続的に血清抗体が高いと，動脈硬化が多いことが. のある部位に形成されたプラークには，HSP 抗. 解明された３０）。また，肺炎球菌の細胞壁に存在す. 原が検出されるし，動脈硬化が進行している患者. る C 多糖体に対する抗体，いわゆる C−reactive. の血清中には HSP に対する抗体がみつかる５３）。. protein（CRP）の上昇と HSP 抗原に対する抗体の. したがって，血管内皮細胞内に HSP 抗原が存在. 上昇が同時にみられる際は，心冠状動脈疾患が多. し，そ こ に 抗 HSP 抗 体 が 結 合 す る こ と に よ っ. いことも明らかにされた３０）。わたしたちを含む複. て，抗原−抗体複合物が形成されることも示され. 数の研究機関から，歯周病原菌感染は，結果とし. ８４）. ている 。そのため，Ⅲ型アレルギー反応あるい. て持続的なそれらの HSP 抗原に対する IgG 抗体. は自己免疫疾患にみられるような炎症が血管にも. を誘導していることが示された１，７４，８４）。また，わた. たらされ動脈硬化が起きてくると考えられる。. し た ち は，歯 周 病 患 者 の 大 腸 菌 HSP で あ る. 心冠状動脈のリスク因子として，HSP に対す. GroEL およびA. actinomycetemcomitans HSPである. る抗体の上昇が示された８３）。心冠状動脈硬化症が. DnaJ に対する血清抗体価が上昇していることを. みられる場合，C. pneumoniae の HSP に対する抗. 見出した３４）。それらの血清 IgG 抗体価は，歯周治. 体価が上昇している６）。さらに，C. pneumoniae だ. 療を行なうことによって低下する３４）。さらに，H.. けにではなく，その感染が胃潰瘍や胃癌へのリス. pylori 感染において，その除菌によって抗 HSP. ク因子ともされている Helicobacter pylori の HSP. 血清抗体価などの低下をもたらすことも明白にし. に対する血清抗体の上昇は，心冠状動脈疾患のリ. てきた５６）。今後，歯周病原菌に対する血清抗体価. ５５）. スク因子であることも発表された 。ごく最近，. の上昇は，動脈硬化などの虚血性疾患にどのよう. H. pylori と Chlamydia 菌種の感染は，動脈硬化の. に関わっているのか明確にしたい。. 素因であることも示された９）。 わたしたちは，H. pylori は歯周ポケット内の P.. ７．歯周病原性バイオフィルム破壊戦略. gingivalis や Fusobacterium nucleatum などに捕獲. いったんバイオフィルムを形成して定着した歯. されるものの，口腔内細菌の産生するバクテリオ. 周病原菌は，自然免疫や獲得免疫の防御メカニズ. シンなどの抗菌作用を受けるため，口腔では生存. ムに抵抗性である４７，４８）。したがって，初期付着を. して増殖できないことなどの生態学的解析をして. 抑えることは的を射た戦略の一つである。すでに. ３３， ６２）. 。また，口腔内 C. rectus の HSP を含む抗. わたしたちも初期付着を抑える免疫学的手段を論. 原が H. pylori 抗原と交差反応性を示すことを見. 文で示してきた２５，６０，８５）。近年，歯周病原菌の付着. きた. ３５）. 出した 。次いで，歯周病患者などの血清や唾液. を抑える戦略が多くの研究グループによって示さ. 中 の H. pyloriとC. rectus に 対 す る IgG 抗 体 や. れた１９，４０，４３）。安全で効果的に歯周病原菌の初期付. IgA 抗体は，相関して上昇していることを示し. 着を抑えようとする新世代ワクチン開発競争が行. た。これらの知見は，歯周病原菌の産生する HSP. なわれている。. 抗原が免疫病理学的応答を介して動脈疾患を含む. 第二の戦略としては，歯周病原性細菌のバイオ. さまざまな疾患に関与することを示すものであ. フィルム形成シグナル伝達を邪魔してやろうとい. る。H. pylori 感染と歯周病との関連については，. うものである。新しいシグナル伝達阻害物質を見. わたしたちの２ ０ ０ ３年Journal of Periodontology，７４. つけ出して，その物質を効果的に配送する方策も. 巻１号， １２３−１２８ページ，Ecological and immuno-. 検討されている。. pathological implication of oral bacteria in Heli-. 第三番目の戦略は，唾液中の自然免疫，獲得免. cobacter pylori infected diseases を参照していた. 疫メカニズムを作動させて，歯周病原菌の定着を. だきたい。. 抑えようとするものである。唾液中の IgA のク ― 5 ―.
(7) ７ ８ ０. 奥田， 他：歯周病原性バイオフィルムと動脈硬化. ラス１サブクラス抗体がタンパク抗原に，IgA ク ラス２サブクラス抗体は，多糖体抗原に作用す る。ところが，多糖体抗原に対しての免疫応答 は，容易に起きてこない。獲得免疫としては，何 らかの方法でバイオフィルム形成に関わるタンパ ク質抗原に有効に働く抗体産制を導く必要があ る。一方，唾液中にはさまざまな自然免疫物質が 存在している。ヒスタチンやシスタチンなどの唾 液中抗菌性物質は，口腔細菌の定着を抑えたりす る働きや炎症性サイトカイン産生を抑える感染防 御作用を発揮している３１，３８，３９，５７）。それらの自然免疫 物質は，合成することができるペプチドである。 それらを有効に使うことによってバイオフィルム 形成を阻止することも考えられる。 歯科医学独自の発想や学際的な研究によって， 歯周病の予防や治療の大切さおよびそれがヘルス プロモーションに寄与することがさらに明確にさ れるだろう。その研究課題の一つに，歯周病原菌 バイオフィルムの形成阻害手段の確立がある。 謝. 辞. 本論文に対して有意義なコメントをいただいた高添 一郎名誉教授に感謝する。. 参. 考. 文. 献. １）Ando T, Kato T, Ishihara K, Ogiuchi H, Okuda K （１ ９ ９ ５） . Heat shock proteins in the human periodontal disease process. Microbiol Immunol ３ ９：３ ２ １∼３ ２ ７． ２）Asea A, Rehli M, Kabingu E, et al（２ ０ ０ ２） . Novel signal transduction pathway utilized by extracellularHSP 70 : role of toll−like receptor （TLR） 2 and TLR 4. J Biol Chem.２ ７ ７：１ ５ ０ ２ ８∼１ ５ ０ ３ ４． ３）Beck J, Garcia R, Heis G, Vokamas PS, Offenbacher S. （１ ９ ９ ６） . Periodontal disease and cardiovascular disease. J Periodontol ６ ７：１ １ ２ ３∼１ １ ３ ７． ４）Beck JD, Pankow J, Tyroler HA, Offenbacher S （１ ９ ９ ９） . Dental infections and atherosclerosis. Am Heart J １ ３ ８：Ｓ５ ２ ８∼Ｓ５ ３ ３． ５）Beck JD, Offenbacher S（２ ０ ０ １） The association between periodontal diseases and cardiovascular diseases : A state of the science review. Ann Periodontol ６：９∼１ ５． ６）Birnie DH, Holme ER, McKay IC, Hood S, McColl KE, Hillis WS（１ ９ ９ ８） . Association between antibodies to heat shock protein 65 and coronary atherosclero-. sis. Possible mechanism of action of Helicobacter pylori and other bacterial infections in increasing cardiovascular risk. Eur Heart J １ ９：３ ８ ７∼３ ９ ４． ７）Carlsson （ J２ ０ ０ ０） . Growth and nutrition as ecological factors. In : Kuramitsu HK, Ellen RP, eds. Oral Bacteriology. Horozontal Scientic Press. pp.６ ７∼１ ３ ０． ８）Chayakul P, Hortiwakul R, Yipintsoi T, Ingviya N （２ ０ ０ ２） . Varidans streptococci in the oral flora of the patients at risk for infective endocarditis : Species and penicillin susceptibilities. J Med Assoc Thai. ８ ５： ８ ２ ５∼８ ３ ０． ９）Chemiela M, Kowalewicz−Kulbat M, Miszczak A, et al（２ ０ ０ ３） . A link between Helicobacter pylori and／ or Chlamydia spp. infections and atherosclerosis. FEMS Immunol Med Microbiol ３ ６：１ ８ ７∼９ ２． １ ０）Chiu B（１ ９ ９ ９） . Multiple infection in carotid atherosclerotic plaque. Am Heart J １ ３ ８：Ｓ５ ３ ４∼Ｓ５ ３ ６． １ １）Chung W, Park Y, Lamont J, McNab R, Barbieri B, Demuth DR（２ ０ ０ １） . A signaling system in Porphyromonas gingivalis based on a Lux S protein. J Bacteriol １ ８ ３：３ ９ ０ ３∼３ ９ ０ ９． （１ ９ ８ ７） . １ ２）Costerton JW, Cheng KJ, Geesey GG, et al. Bacterial biofilms in nature and disease. Ann Rev Microbiol ４ １：４ ３ ５∼４ ６ ４． １ ３）Costerton JW, Stewart PS,Greenberg EP（１ ９ ９ ９） . Bacterial biofilms : A common cause of persistent infections. Science ２ ８ ４：１ ３ １ ８∼１ ３ ２ ２． １ ４）Daus H, Ozbek C, Saage D et al（１ ９ ９ ８） . Lack of evidence for a pathogenic role of Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus infection in coronary atheroma formation. Cardiology ９ ０：８ ３∼８ ８． １ ５）Dorn BR, Dunn WA Jr, Progulske−Fox A（１ ９ ９ ９） . Invasion of human coronary artery cells by periodontal pathogens. Infect Immun ６ ７：５ ７ ９ ２∼５ ７ ９ ８． １ ６）Fong KP, Chung WO, Lamont RJ, Demuth DR （２ ０ ０ １） . Intra−and interspecies regulation of gene expression by Actinobacillus actinomycetemcomitans. Infect Immun ６ ９：７ ６ ２ ５∼７ ６ ３ ４． １ ７）Ford I, Douglas CW, Preston FE, Lawless A, Hampton KK（１ ９ ９ ３） . Mechanisms of platelet aggregation by Streptococcus sanguis, a causative organism in infective endocarditis. Br J Haematol ８ ４：９ ５∼ １ ０ ０． １ ８）Frias J, Olle E, Alsina M（２ ０ ０ １） . Periodontal pathogens produce quorum sensing signal molecules. Infect Immun ６ ９：３ ４ ３ １∼３ ４ ３ ４． １ ９）Genco CA, Odusanya BM, Fuller DH, Haynes JR, Santoro JC, Robinson HL（１ ９ ９ ８） . A peptide domain on gingipain R which confers immunity against Porphyromonas gingivalis infection in mice. Infect Immun ６ ６：４ １ ０ ８∼４ １ １ ４． ２ ０）Genco RJ, Offenbacher S, Beck J. （２ ０ ０ ２） . Periodontal disease and cardiovascular disease : epidemiology and possible mechanisms. J Am Dent Assoc 133. ― 6 ―.
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