― 153 ― はじめに 前回，本誌にコンジェニック・ラットの血圧の時系 列データの特徴について報告させて頂いた．今回はコ ンジェニック・ラットの自発運動の生理学的特徴を報 告させて頂きたい．また，自発運動と収縮期血圧と心 拍数の関係についても追加させて頂く． 1．コンジェニック・ラット 高血圧と脳卒中を 100％発症させる動物実験モデ ルとして脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（stroke-prone spontaneously hypertensive rat; SHRSP） が 京 都大学の家森らによって開発された1）．その後，このモ デル動物は島根大学で継代飼育され，この動物の高血 圧に関与する遺伝子解析が行われた．これには量的形 質遺伝子の座（quantitative trait loci; QTL）の解析とい う方法が用いられ，国立国際医療センター研究所の加藤 らによりその座の位置が明らかにされた2）（Fig. 1）．そ の結果，第 1，3，8，10 染色体上に高血圧に関与す る座があることが明らかにされた2, 3）．正常血圧 ウ イスター 京都 ラット（normotensive Wistar-Kyoto rat, WKY/Izm）の血圧に関する第 1 遺伝子の QTL を SHRSP/Izmの QTL に移し替えたコンジェニック・ ラ ッ ト と そ れ と は 対 称 的 に SHRSP/Izm の QTL を WKY/Izmの座に移し替えたコンジェニック・ラッ ト（WKYpch1.0）の 2 種類のコンジェニック・ラッ トの作成に島根大学の並河らが成功した3）（Fig. 2）． WKY/Izmの QTL を SHRSP/Izm の QTL に移し替え たコンジェニック・ラットの収縮期血圧値は SHRSP/ Izmと WKY/Izm の収縮期血圧の中間値を示すが， MJG 心血管研究所 ＊島根大学医学部機能病理学講座 （受領：令和 2 年 5 月 29 日） 日本臨床生理学会雑誌 Vol. 50, No. 5, 2020.
総 説
コンジェニック・ラット（SHRSPwch1.0）の
自発運動の生理学的特徴
河 村 博，並 河 徹
＊ SHRSP/Izmの QTL を WKY/Izm の座に移し替えたコ ンジェニック・ラット（WKYpch1.0）の収縮期血圧 値は上昇しない（Fig. 2）．自発運動に関しては，コン ジェニック・ラット（SHRSPwch1.0）では特徴的な 自発運動の亢進が認められるが，それと対称的なコンFig. 1 LOD score plot of RNO1, in which significant
linkage was observed for systolic BP in the F1 (SHRSP/Izm× WKY/Izm) × SHRSP/Izm back-cross but not in the F2 (SHRSP/Izm× WKY/Izm) population. LOD score plots are displayed for each population at measurement periods of the highest LOD score plot peak. By reason of legibility, only selected markers are shown. Genetic markers used for characterizing the following genes are D1Wox18 for Klk1, D1Smu12 for Pace, D1Smu13 for Arix, and D1Wox19 for Mt1pa. (Kato N et al:
Hypertens 2003, 42: 1191)
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(Nabika T, et al.: Hypertens Res 2012, 35:477)
(Kato N, et al: Hypertens 2003, 42:1191)
図
図 1
1
図
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Fig. 2 2 種類のコンジェニック・ラット（WKYpch1.0, SHRSPwch1.0）
の収縮期血圧の差（Nabika T et al: Hypertens Res 2012, 35: 477）
ジェニック・ラット（WKYpch1.0）では自発運動の 亢進が認められない4）．このことは遺伝子の移し替え による非対称性のフェノタイプの出現があると考えら れる．また，自発運動に関する座は第 1 遺伝子の中の どの座にあるのか，或いは第 1 遺伝子以外の座にある のかは未だ解明されていない．コンジェニック・ラッ ト（SHRSPwch1.0）の自発運動の亢進性に関しては遺 伝 遺伝子間の相互作用 interaction があるためと考え ている．今後，この方面に関する研究が進むことを期 待したい． 2．コンジェニック・ラットの自発運動 コンジェニック・ラット（SHRSPwch1.0）の自発 運動について解説を加える．Table 1 に SHRSP/Izm， コ ン ジ ェ ニ ッ ク・ ラ ッ ト（SHRSPwch1.0），WKY/ Izmの生理学的特徴を示す．コンジェニック・ラット の体重は SHRSP/Izm より重いが WKY/Izm との間に は差がない．コンジェニック・ラットの 24 時間，明期， 暗期の収縮期血圧は SHRSP/Izm よりは低く，WKY/ Izmよりは高い．一方，心拍数は明期を除いて，コン ジェニック・ラットの心拍数は SHRSP/Izm よりは少 ないが，WKY/Izm との差がない．特徴的なのはコン ジェニック・ラットの自発運動が明期を除いて，ラッ トの中で一番多いことである．コンジェニック・ラッ トの自発運動が SHRSP/Izm や WKY/Izm より亢進し ていることは既に報告した5）．自発運動の亢進は他の 高血圧自然発症ラット spontaneously hypertensive rat （SHR）の亜系の SHR/Ezo でも報告されている6）．他
- 7 -
(Nabika T, et al.: Hypertens Res 2012, 35:477)
(Kato N, et al: Hypertens 2003, 42:1191)
図
図 1
1
図
図 2
2
SHRSP/Izm SHRSPwch1.0 WKY/Izm P-value
Number 6 10 10
BW (g) 268± 20 339 ± 15 331 ± 50 0.0001
Age (weeks) 17± 2 18 ± 2 16 ± 5 n.s.
SAP (mmHg) 229± 7 194 ± 7 117 ± 4 0.0098
HR (beats/min) 381± 16 310 ± 24 313 ± 30 0.0001
Locomotor activity (counts/10 sec) 18 (4, 40)＊ 58 (23, 89)＊ 4 (1, 8)＊ 0.0010＊ Light period SAP (mmHg) 226± 14 191 ± 15 113 ± 19 0.0016 Dark period SAP (mmHg) 229± 16 197 ± 15 118 ± 16 0.0034 Light period HR (beats/min) 381± 32 299 ± 38 283 ± 43 0.0931 Dark period HR (beats/min) 391± 33 326 ± 37 332 ± 48 0.0149 Light period locomotor activity (counts/10 sec) 5 (2, 16)＊ 18 (6, 88)＊ 3 (1, 5)＊ 0.0500＊ Dark period locomotor activity (counts/10 sec) 35 (18, 77)＊ 80 (59, 107)＊ 13 (10, 15)＊ 0.0010＊ BW, body weight; SAP, systolic arterial pressure; HR, heart rate; ACT, locomotor activity; n.a., not applicable; mean±SD; n.s., not significant; ＊, median (Q1, Q3), Dunn s analysis
― 155 ―
Fig. 3 Best fitness curve and observed ACT values. Fach panel
from the top the bottom illustrates the time series of ACT in SHRSP/Izm, SHRSPwch1.0, and WKY/Izm, respectively. (Kawamura H et al: Clin Exp Hypertens 2013, 35: 574)
- 8 -
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図 3
3
図
図 4
4
(K
Kaaw
waam
muurraa,, H
H.. eett aall;; C
Clliinn &
&E
Exxpp H
Hyyppeerrtteennss 22001133,,55::557744))
(K
Kaaw
waam
muurraa,, H
H.. eett aall;; C
Clliinn &
&E
Exxpp H
Hyyppeerrtteennss 22001133,,3355::557744))
の SHR の 亜 系（SHR/Ngs, SHR/NIH, SHR/Tacomic Farm, SHR/Charles River）でも報告されているが詳 しい統計データは公表されていない．このことはコン ジェニック・ラットと SHRSP/Izm の共通の祖先であ る SHR でも WKY と比較して自発運動の亢進性があ ることが認められているので同じ遺伝子が関与してい るものと考えている7）．SHRSP/Ezo の自発運動の亢 進は高血圧が発症する以前より発生しており，注意力
Fig. 4 収縮期血圧変動のパワースペクトル (Kawamura H et al: Clin
Exp Hypertens 2013, 5: 574)
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図 3
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4
(K
Kaaw
waam
muurraa,, H
H.. eett aall;; C
Clliinn &
&E
Exxpp H
Hyyppeerrtteennss 22001133,,55::557744))
― 156 ― 欠如，学習障害も認められている6, 8）．注意欠如多動 疾患（attention-deficient hyperactive disorder; ADHD） の疾患モデル動物として北海道大学での研究に使用さ れている．今後，行動学上のこの方面の研究が進むこ とを期待したい． 日本ではこれらラットのリソース維持・保存・活用 を目的としてナショナルバイオリソースプロジェクト が京都大学で立ち上げられ，そのホーム・ページがイ ンターネット上に公開されている9）． 3．コンジェニック・ラットの自発運動の時系列解析 SHRSP/Izm，コンジェニック・ラット，WKY/Izm の自発運動の 3 日間連続記録した時系列データより， 自発運動の変動のデータが得られる．そのデータに最 大エントロピー法を適用して得られたスペクトル・密 度（パワー）の周期と自発運動の変動の時系列データ
Fig. 5 最小二乗法で表現した収縮期血圧変動の至適曲線（Kawamura H et al:
Clin Exp Hypertens 2013, 35: 574）
hour day hour day hour day 12：：00 12：：00 36：：00 36：：00 SHRSP/Izm SHRSPwch1.0 WKY/Izm counts/10 sec counts/10 sec counts/10 sec 24：：00 1 Fig. 6 収縮期血圧変動の第 1，第２極大値を 24 時間の 95％信頼円グラフ (Kawamura
H et al: Clin Exp Hypertens 2020, 42: 45)
- 10 -
図
図 6
6
― 157 ― に最小二乗法を適用して至適曲線が得られる．その得 られた至適曲線を Fig. 3 に示す．それぞれのラットの 自発運動の極大値の時刻は暗期の中央時刻（00：00） 前後であり，極小値は明期の中央時刻（12：00）前後 であることが分かる．この自発運動の変動はサーカ ディアン・リズムを形成している．Fig. 3 の中央パネ ルから明らかなようにコンジェニック・ラットの自発 運動の変動は他のラットのより大きい．またこの変動 の水準値も高くしかも変動の振幅が他のラットの変動 の振幅より大である5）．Fig. 4 に自発運動の変動を最 大エントロピー法で解析したパワースペクトル 周期 曲線を示す．SHRSP/Izm（上パネル），コンジェニック・ ラット（中央パネル）と WKY/Izm（下パネル）のパワー と周期を示す．1 日 24 時間を 1 周期として周波数と そのスペクトルのパワーを示す．Fig. 4 のパネルから コンジェニック・ラット （中央パネル）のサーカディ アン・リズムのパワーが大きいことが読み取れる．ピー ク・スペクトル密度の X 軸上の位置は SHRSP/Izm（上 パネル）では周期 0.0431 （23.190 時間），コンジェニッ ク・ラット （中央パネル）で周期 0.04277 （23.379 時間）， WKY/Izmで周期 0.0434 （23.07 時間）である．また， コンジェニック・ラット（中央パネル）では周期 0.06197 （16.197 時間）と周期 0.06207（12.184 時間）のウルト ラジアン・リズムが観察される．ウルトラジアン・リ ズムの存在は短周期変動の自発運動の存在があること を示す． 4. コンジェニック・ラットの自発運動の極大値の 時刻 Fig. 5では自発運動の各時刻の自発運動の値を最小 二乗法で得られた各時刻の自発運動の値を曲線で結ん だものである．この図から分かるようにコンジェニッ ク・ラットの自発運動は明期から暗期にかけて増大す
Fig. 7 Regression analysis between SAP and ACT. (Kawamura H: Clin
Exp Hypertens, Published online: 06 Feb 2019)
Passing-Bablok’s non-parametric analysis
SHRSP/Izm, Y = −1811.0 + 8.00X, rS = 0.0496, n.s. SHRSPwch1.0, Y = −1851.3 + 9.87X, rS = 0.592, P = 0.00001 WKY/Izm, Y = −96.0 + 0.86X, rS = 0.460, P = 0.00001 Spearman’’s rank test for correlation coefficient
Kawamura, H et al.: Clin & Exp Hypertens 42: 43 2020
Regression analysis between SAP and ACT
SHRSP SHRSPwch1.0 WKY/Izm
Fig. 8 Effect of SAP on ACT: Median (Q1, Q3) of ΔACT/
ΔSAP. (Kawamura H et al: Clin Exp Hypertens 2020,
42: 45)
- 11 -
(
Kawamura, H. et al; Clin &Exp Hypertens 2020:42:45)(Kawamura, H. et al; Clin &Exp Hypertens 2020,42:45)
(Kawamura, H. et al; Clin &Exp Hypertens 2020:42:45)
図 7
図 8
― 158 ― る．特にコンジェニック・ラットの自発運動の増大が 大きく，長時間にわたって続く（中央パネル）．この ことはコンジェニック・ラットの自発運動量が大きく 長く続くことを示している10）．Fig. 6 に自発運動の第 1極大値，第 2 極大値の存在時刻を 95％信頼円のグラ フで示した10）．24 時間を 1 周期（2π）として，正中 点 0 時として表現した．このグラフから明らかのよう に，コンジェニック・ラットでは早朝より自発運動が 増大し（中央パネル），SHRSP/Izm では，その自発運 動の第 1 極大値，第 2 極大値の存在時刻は 24 時間周 期の後半に見られ（左パネル），WKY/Izm の第 1 極 大値，第 2 極大値の存在時刻は，それらラットの中間 の時間帯に存在することを示している（右パネル）． 5．コンジェニック・ラットの自発運動と収縮期血圧 Fig. 7に SHRSP/Izm，コンジェニック・ラット， WKY/Izmの自発運動と収縮期血圧の相関関係を Spearmanの rank test で解析し，回帰直線の勾配は
Passing-Bablok解析した結果を示す．SHRSP/Izm の自発運動と収縮期血圧の間（左パネル）には相関 関係は認められなかった．しかし，コンジェニック・ ラット（中央パネル）と WKY/Izm（右パネル）の 自発運動と収縮期血圧の間には相関関係が認められ た（all, P ＜ 0.0001）．それぞれの回帰直線の勾配も 図中に示した．コンジェニック・ラットでその回帰 直線の勾配は SHRSP/Izm，WKY/Izm のそれより 急峻であることを示している． 6．コンジェニック・ラットの収縮期血圧と自発運 動の応答 Fig. 8に単位当たりの収縮期血圧の上昇度（ΔSAP） に対する単位当たりの自発運動量増加度（ΔACT）の グラフを示す．それぞれ左のパネルに SHRSP/Izm， 中央パネルにコンジェニック・ラット，右のパネル に WKY/Izm のΔACT/ΔSAP を示した．中央パネル のコンジェニック・ラットで明らかに SHRSP/Izm や - 12 -
図
図 9
9
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10
0
-50 0 50 100 150 200 250 20 1 19 1 20 4 19 8 19 5 20 0 19 3 19 7 19 4 20 8 20 7 20 5 19 9 21 0 20 2 18 0 18 4 18 8 18 6 19 0 19 2 19 6 18 3 18 5 18 9 18 7 20 6 20 3 21 2 17 9 18 2 18 1 21 4 AA CC TT各
各水
水準
準の
の平
平均
均値
値
【
【
SSA
APP 】
】
平均 +SD 平均+SE -50 0 50 100 150 200 250 324 323 327 313 329 309 287 277 292 289 291 267 314 362 328 338 331 274 269 366 322 304 356 AC T 各各水水準準のの平平均均値値 【 【HR 】】 平均 +SD 平均 +SE Fig. 9 収縮期血圧の変動と自発運動 - 12 -図
図 9
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-50 0 50 100 150 200 250 20 1 19 1 20 4 19 8 19 5 20 0 19 3 19 7 19 4 20 8 20 7 20 5 19 9 21 0 20 2 18 0 18 4 18 8 18 6 19 0 19 2 19 6 18 3 18 5 18 9 18 7 20 6 20 3 21 2 17 9 18 2 18 1 21 4 AA CC TT各
各水
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平均
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【
【
SSA
APP 】
】
平均 +SD 平均+SE -50 0 50 100 150 200 250 324 323 327 313 329 309 287 277 292 289 291 267 314 362 328 338 331 274 269 366 322 304 356 AC T 各各水水準準のの平平均均値値 【 【HR 】】 平均 +SD 平均 +SE Fig. 10 心拍数の変動と自発運動― 159 ― 260 280 300 320 340 360 380 400 0 50 100 150 200 HR ACT beats/min counts/10 sec. 260 280 300 320 340 360 380 400 0 50 100 150 200 HR ACT beats/min counts/10 sec. 260 280 300 320 340 360 380 400 0 50 100 150 200 HR ACT beats/min counts/10 sec.
Passing-Bablok’s non-parametric analysis
SHRSP/Izm; Y = −721.870 + 1.957X, rS = 0.246, P = 0.0001 SHRSPwch1.0, Y = −536.308 + 1.923X, rS = 0.693, P=0.0001 WKY/Izm, Y = −24.0 + 0.091X, rS = 0.604, P = 0.0001 Spearman’’s rank test for correlation coefficient
Regression analysis between HR and ACT
SHRSP SHRSPwch1.0
WKY/Izm
Fig. 11 Regression analysis between HR and ACT
WKY/Izm よりΔACT/ΔSAP が大きいことを示して いる．このことは収縮期血圧の上昇度に対する自発運 動の増加度がコンジェニック・ラットでは他のラット より著しいことを示している．収縮期血圧が比較的安 定している定常状態にあるときは収縮期血圧が上昇す れば自発運動が増加する．しかし，自発運動の亢進 性が認められる SHR の長期にわたる観察では自発運 動と収縮期血圧とは直接の関係はないものと考えて いる．即ち，SHR に降圧薬 hydralazine や ramipril を 投与して収縮期血圧を正常レベルまで低下させても SHRの自発運動は減少しないと報告されている11, 12）． また，SHR の収縮期血圧のレベルの高さと自発運動 量のレベルに，それぞれ分け WKY と交配させ，収縮 期血圧と自発運動との相関関係をみると相関関係がな かったという報告がある13）．これらの SHR の報告を 考え合わせると長期にわたる観測では自発運動のレベ ルと収縮期血圧の高さには直接の因果関係はないもの と考えている． 7．コンジェニック・ラットの自発運動と心拍数 自発運動には収縮期血圧ばかりでなく心拍数も影響 を与えると考えられる．そこで，自発運動と収縮期血 圧の関係に心拍数はどのように影響を与えるかを知る ため，心拍数を交絡因子と考えた．自発運動を目的変 数として，収縮期血圧を固定因子，心拍数を共変量 とし，共分散分析（Analysis of covariance; ANCOVA） を行った．Fig. 9，10 にそれぞれ収縮期血圧と自発運 動と心拍数と自発運動のそれぞれの自発運動対する分 散と標準誤差，標準偏差を示す．Table 2，Fig. 9，10 より，自発運動に対する収縮期血圧，心拍数それぞれ 因子 Type Ⅲ平方和 自由度 平均平方 F 値 P 値 SAP 21323.4489 32 666.3578 0.5426 0.9796 HR 0.0000 1 0.0000 0.0000 0.9999 SAP＊ HR 20515.6074 32 641.1127 0.5221 0.9849 誤差 272616.0168 222 1228.0001 全体 620900.7465 287 Table 2 共分散分析
― 160 ―
文 献
1） Yamori Y, Horie R: Experimental studies on the patho-genesis and prophylaxis of stroke in stroke-prone spon-taneously hypertensive rats (SHR). (2) Prophylactic effects of moderate control of blood pressure on stroke.
Jpn Circ J 1975, 39: 616 621
2） Kato N, Nabika T, Liang Y-Q, Mashimo T, Inomata H, Watanabe T, Yanai K, Yamori Y, Yazaki Y, Sasazuki T: Isolation of a chromosome 1 region affecting blood pressure and vascular disease traits in the stroke-prone rat model. Hypertension 2003, 42: 1191 1197
3） Nabika T, Kobayashi Y, Yamori Y: Congenic rats for pertension: How useful are they for the hunting of hy-pertension genes? Clin Exper Pharmacol Physiol 2000,
217: 251 256
4） 川上浩平，崔 宗虎，並河 徹，権田辰夫：第 1 染 色体上の高血圧連鎖領域を SHRSP ホモ型として有す るコンジェニックラットの行動特性．九州実験動物 誌 2003, 19: 19 20
5） Kawamura H, Mitsubayashi H, Saito N, Ikeda K, Kawakami K, Nabika T: Increased amplitude of the cir-cadian variations in locomotor activity, systolic arterial pressure, and heart rate in congenic rats derived from SHRSP rats. Clin Exp Hypertens 2013, 35: 574 581
6） Ueno K, Togashi H, Matsumoto M, Ohashi S, Saito H, Yoshioka M:α4β2nicotinic acetylcholine receptor activation ameliorates impairment of spontaneous alter-nation behavior in stroke-prone spontaneously tensive rats, an animal model of attention deficit hyper-activity disorder. J Pharmacol Exp Ther 2002, 302: 95
100
7） 三ツ林裕己，河村 博，波多野道信 : 意識下高血圧自 然発症ラットにおける青斑核の血圧と行動への影響． 日大医誌 1991, 50: 3039 3046
8） Hiraide S, Ueno K, Yamaguchi T, Matsumoto M, Yanagawa Y, Yoshioka M, Togashi H: Behavioral ef-fects of monoamine reuptake inhibitors on symptom-atic domains in an animal model of attention-deficit/ hyperactivity disorder. Pharmacol Biochem Behav 2013,
105: 89 97
9） ナショナルバイオリソースプロジェクト「ラット：京 都大学大学院医学研究科付属動物実験施設」http:// www.anim.med.kyoto-u.ac.jp/nbr
10） Kawamura H, Mitsubayashi H, Ikeda K, Kawakami K, Nabika T: Chronobiologic characteristics of locomotor activity in congenic rats (SHRSPwch1.0) and their ef-fects on arterial pressure. Clin Exp Hypertens 2020, 42:
43 51
11） Whitehorn D, Atwater DG, Low WC, Gellis JE, Hendley ED: Independence of blood pressure and locomotor hyperactivity in normotensive and genetically hyperten-sive rat. Behav Neural Biol 1983, 37: 357 361
12） Becker RH, Baldes L, Furst U, Schultze KJ: Sustained の分散間には差がない．心拍数は自発運動には影響を 与えるが，心拍数が収縮期血圧の自発運動に与える影 響の交絡因子とならないことを示している．共分散分 析では自発運動に与える収縮期血圧と心拍数のそれぞ れの与える影響の大きさが分からない．そこで，相関 関係と回帰直線の勾配を求めた．Fig. 11 に自発運動 と心拍数の相関関係とその回帰直線を示す．自発運動 と心拍数の相関関係は Spearman の rank test で回帰 直線の勾配は Passing Bablok 回帰で解析した．コン ジェニック・ラットの心拍数と自発運動には相関関 係が認められる．コンジェニック・ラットの心拍数 と自発運動の回帰直線の勾配（SHRSPwch1.0, Y ＝ − 536.308 ＋ 1.923X，rS ＝ 0.592，P ＝ 0.00001）より コンジェニック・ラットの収縮期血圧と自発運動の回 帰直線の勾配の方が大きい（Y ＝− 1851.3 ＋ 9.87X，rS ＝ 0.592，P ＝ 0.00001）．Table 1 よりコンジェニック・ ラットの心拍数は SHRSP/Izm のそれより低いにもか かわらずコンジェニック・ラットの自発運動は多い． 自発運動の多さと心拍数の多さとは直接の関係はな く，収縮期血圧の増大（ΔSAP）の影響の方が大きい と考えられる．このことからコンジェニック・ラット の心拍数の自発運動に及ぼす影響はコンジェニック・ ラットの収縮期血圧の自発運動に対する影響より小さ いものと考えられる． まとめ 脳卒中易発症ラット（SHRSP/Izm） の第 1 遺伝子の 血圧に関する座に正常血圧 京都ラット（WKY/Izm） の第 1 遺伝子の血圧に関する座を移し替えたコンジェ ニック・ラット SHRSPwch1.0 では自発運動が他のコ ントロール・ラットより亢進している．このコンジェ ニック・ラットの収縮期血圧は高血圧ラットと正常血 圧ラットの中間値を示し，その特徴的なことは自発運 動の亢進が著しく，自発運動は 1 日の早期より出現 し，その変動の振幅は大きく，長く持続する．また， 自発運動は 24 時間周期のサーカディアン・リズムを 形成し，他に短周期のウルトラジアン・リズムの変動 が認められる．このウルトラジアン・リズムが存在す ることから，サーカディアン・リズムの他に短周期の リズムも存在し，これが全体としての自発運動の亢 進に大きく影響を与えていると考えられる．従って， コンジェニック・ラットの自発運動は SHRSP/Izm や WKY/Izmのものとは量的にも質的に異なるものと考 えられる．更にコンジェニック・ラットでは心拍数の 増加より収縮期血圧の上昇に対して自発運動が大きく 応答するものと考えている．
― 161 ― diurnal blood pressure reduction in SHR with ramipril assessed by telemetric monitoring. Clin Exp Hypertens 1997, 19: 1233 1246
13） Hendley ED, Atwater DG, Myers MM, Whitehorn D: Dissocation of genetic hyperactivity and hypertension in SHR. Hypertension 1983, 5: 211 217
