尿酸と腎傷害とICU

(1)

尿酸と腎傷害と

ICU

2016.06.14 慈恵ICU勉強会

(2)

今日の内容

• 尿酸の基本事項と診療ガイドラインのおさらい

• 尿酸と

CKD

• 尿酸と

AKI

(3)

尿酸の基本事項と

(4)

プリン代謝

月刊糖尿病2012/2 Vol.4 No.2より引用代謝の過程でスーパーオキシド（_O₂-_）_発生（ホスホリボシルピロリン酸）（イノシン酸）

(5)

①ろ過の減少

②分泌の低下

③分泌後再吸収の増加

⇒高尿酸血症

約_{70%が腎排泄} 月刊糖尿病2012/2 Vol.4 No.2より引用腎臓における尿酸の排泄

(6)

近位尿細管の尿酸トランスポーター

月刊糖尿病2012/2 Vol.4 No.2より引用

・_{URAT1は血管平滑筋細胞、血管内皮細胞などにも発現しており、}

尿酸の細胞内取り込みに関与

(7)

＜組織低酸素下でのプリン代謝＞

• キサンチン・ヒポキサンチンの代謝が促進し、O₂-_{（スーパーオキシド）、過酸化水素など活性酸素が発生}

(8)

高尿酸血症の病態生理別分類

①尿酸塩過剰産生

• 骨髄・リンパ増殖性疾患、溶血、横紋筋融解、運動、肥満、

高プリン食、代謝酵素異常など

②尿酸排泄の減少

• 体液喪失、腎障害、高血圧、アシドーシス（乳酸、ケトアシ

ドーシス）、尿崩症、利尿薬、抗結核薬など

③複合的機序

• 代謝酵素異常、アルコールなど

(9)

高尿酸血症の合併症

これまでよく知られていたのは・・・

• 痛風性関節炎

• 尿路結石

• 腎障害：痛風腎（尿酸塩の間質沈着）

≒

Crystal mechanism

最近のトピックは・・・

• 心血管疾患、メタボリックシンドロームとの関連？

• _{CKDの増悪因子？}

• AKIと関連？

• Non-crystal mechanism

(10)

＝無症候性高尿酸血症

(11)

• Am J Kidney Dis. 2004; 44: 642-50.

48000人を対象にした沖縄の疫学調査。UA ≥ 6.0mg/dLの女性でESKD進展へのリスク上昇 • J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 2407-13.

健康成人2万人を7年観察。新規にeGFR < 60mL/min/1.73m2となるリスクはUA:7.1-8.9mg/dLで RR:1.74, UA:9.0mg/dL以上でRR:3.12 (Ref: UA≤7.0mg/dL)

• Am J Kidney Dis. 2006; 47: 51-9.

小規模(N=54)だが数少ないRCTの１つ。CKD患者に対するアロプリノール100-300mg/日の1年投与により_{Crの上昇を抑制}

(12)

・原則として無症候性高尿酸血症は治療対象としない

・「痛風患者」での目標値：

6.0mg/dL未満

・

CKD

、

AKI

に関する記載なし

高尿酸血症は、腎機能低下による「結果」という立ち位置

米国リウマチ学会のガイドライン：

management of

Gout

(13)

(14)

(15)

(16)

• 早期CKD患者に対するアロプリノールはCKD進行を抑制するか？

心血管イベントを減らすか？

• デザイン：

RCT、2年間の追跡

• 対象：

eGFR < 60mL/min/1.73m

2

_の外来

_{CKD患者113人}

• 直近3ヶ月にCrに50％以上の上昇がみられておらず、入院や心血管

イベントがない者

• 除外：アロプリノール投与中

アレルギー、肝障害既往

免疫抑制薬使用中

• CKDの進行

0.2mL/min/1.73m

2

_{/monthと定義}

(17)

-1.6mg/dL +0.3mg/dL -3.3mL/min/1.73m2 +1.3mL/min/1.73m2 GFR _UA アロプリノール100mg/dayにより・UAは有意に低下（6.0mg/dL程度）・_{GFRはコントロール群に比べて悪化} を有意に抑制できた

(18)

• その後、7年追跡 Renal eventの定義を改変 ①透析導入 ②Crが2倍or eGFRが半分以下 ⇒アロプリノールにより減少 HR:0.32 (95%CI, 0.15-0.69) P= 0.004 心血管イベントも減少 HR:0.43 (95% CI, 0.21-0.88) P= 0.02 • 0.7mg/dLの差による影響というより飽和限界濃度_{6.8mg/dLを下回った} ことが影響した可能性あり平均_UA: 7.2mg/dL 平均_UA: 6.5mg/dL P =0.002

(19)

• FebuxostatはCKDの進行を抑制できるか？

• デザイン：

single-center, double-blind, randomized,

parallel-group, placebo-controlled study

• 対象：

18-65歳のCKD stage 3

a

_or 4

b

_の患者

_45人

• 介入群：

40mg/日のFebuxostat投与を6か月継続

• Primary outcome:

eGFRのベースラインから10％を超える低下

• Secondary outcome: eGFRの変化

(20)

(21)

(22)

FEATHER studyが進行中

• Febuxostatvs. placebo

• 日本64施設での

prospective double-blind RCT

• CKD stage 3かつUA:7.1-10.0mg/dLの患者400人

(23)

(24)

(25)

PATHOGENESIS

• Vasoconstrictions and Impairs Autoregulation

• Proinflammatory Effects

(26)

Vasoconstrictions and Impairs Autoregulation

• 高尿酸血症モデルの

Ratにおいて、50%程度の

腎血流低下とネフロン単位で

GFRが40-50%低下

• 内皮細胞の増殖抑制と機能低下による

NO産生の

抑制

• 糸球体手前の細動脈の平滑筋細胞の増殖による

動脈硬化、自動調節能を低下

Am J Physiol Cell Physiol. 2008;295:C1183-90. Am J Nephrol. 2005;25:425-33.

J Physiol Renal Physiol. 2002; 283:F1105-10.

(27)

Proinflammatory Effects

• 高尿酸血症は

RAS系を賦活化させる

• RAS系の賦活化によりnuclear factor-κB(NF-κB)の

活性が促進され、炎症性サイトカインが誘導

• 尿酸結晶も炎症性物質の産生を惹起する

Kidney Int. 2002; 62:1160-70. J Hypertens. 2010;28: 1234-42. Nature. 2006;440:237-41.

(28)

Mitochondrial Dysfunction

• アンギオテンシン

IIとNADPH oxidaseの賦活により

oxidants産生が促進され、ミトコンドリアが傷害される

• ミトコンドリア機能低下によりアポトーシスが惹起

• 尿酸そのものが直接のミトコンドリア傷害作用が

あるかどうかは不明

Am J Physiol Cell Physiol. 2007;293:C584-96.

(29)

• 入院時の尿酸値と

AKI発症の関連を検証

• 対象：

2011年から4年間に入院した18歳以上の全患者

• デザイン：単施設（

Mayo Clinic）後ろ向き観察研究

• 入院時の尿酸値により

6群に分類し、高頻度群（5.8-7.6mg/dL）を

referenceとして群間比較した

• Primary outcome: 入院7日以内のAKI発症

• Secondary outcome：院内死亡、90日死亡、入院期間、

施設への転院

(30)

(31)

Supplementary Figure 1: Study flow

(32)

すでに_{eGFRに差がある・・・} この研究の問題点か

(33)

RRT導入例の総計：23/1435 (1.6%)

(34)

(35)

• 18歳以上の入院患者82000例 retrospective database analysis • UA値（入院前30日以内）とAKI（KDIGO）の関連を調査 • 全体のAKI発症率：12.6％ • 平均UA値:5.4±1.8 mg/dL (men) :4.3±1.6 mg/dL (women) • Reference UA：3.5-4.0mg/dL ⇒_{UA: 7mg/dL＜の場合} OR:2.13 (1.83-2.46) men OR:3.57 (2.96-4.31） women • UAとAKIの関係は男女ともに J-shaped curveを呈した日本からの類似研究

(36)

(37)

「重症患者」を対象とした尿酸と

AKIの研究

• MEDLINE

(uric acid[ti] OR hyperuricemia[ti]) AND acute kidney injury[ti]

Limit: English

26件（2016年6月現在）

周術期：

8件（

心臓血管外科：

7、膀胱全摘後：1）

腫瘍崩壊症候群：

3件

造影剤腎症：

4件（心カテ関連）

一般入院患者：

2件・・・

ICU

患者が対象の研究はない。

日常的に診るのは心臓外科術後（と重症な腫瘍崩壊症候群）くらい？

(38)

• 心臓手術前の高尿酸血症は術後

AKI発症のリスクとなるか？

• デザイン：後ろ向きコホート研究

• 対象：

TAA、CABG、Valveの手術が行われ、術前24-48hrに尿酸値が

測定された患者 ⇒

_{4949→242人}

除外基準：維持透析、臓器移植既往、術前

IABP挿入、off-pump手術、

同時に非心臓手術をおこなった症例 ⇒

242→190

人

AKI診断：AKIN criteria 48時間以内にCr：0.3mg/dL以上の上昇

(39)

4倍 6倍 8倍 35倍低値(< 2.5)でもAKIリスク上がった（J-shaped curve） UA値は低すぎても抗酸化作用を期待できない？黒：性別、ベースの腎機能、心機能、_{CPB時間などで調整} 実際の値により 10個の群に分類入院中の_{AKI：45.1%（うち87％はstage 1）} RRT導入例はなし、院内死亡：_8.4％

(40)

• 心臓外科周術期の尿酸低下治療（ラスブリカーゼ）により術後AKIは

防げるか？

• prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized trial

• Primary endpoint：ラスブリカーゼ投与とCr、AKIの関連の調査

AKI診断：AKIN criteria

N=484 → 26

(41)

(42)

＜患者背景＞

• 60代前半

• 7割が男性

• Cr: 1.4～1.5mg/dL

• UA: 8.5mg/dL前後

術式、既往など

両群で有意差なし

(43)

• Crの変化に両群で差なし

⇒

AKIの発症を抑制できない

• POD1は低血圧傾向があり、

ラスブリカーゼ群で高頻度で

ある傾向はあり。統計学的な

有意差はなし。

尿酸値の推移 Crの変化率 MAPの変化率

(44)

• 尿中

NGAL値は、

ラスブリカーゼ群で

低い傾向

• UA値が高くなると、

NGAL値の差が開く

傾向が強くなる

最大の問題 ⇒ 差を検出できるほどの規模の研究ではない

潜在的に保護的な作用が期待できる？？

(45)

その他、心臓外科周術期の尿酸・

AKIの関連を検討した研究

デザイン _N _AKIの診断主な結果 Joung KW et al 2014 Retrospective OS 予定心臓手術患者術前のUA cut off :6.5mg/dL 1019 AKIN criteria AKI:44% AKI Stage 2≤: 16% OR(AKI)：1.46 UA ≥ 6.5mg/dL (95%CI: 1.04-2.06, p=0.03) RRT: 72 (7%) Mortality: 27% (No AKI: 7%) Gaipov A et al 2015 Prospective OS 予定心臓手術（開心術）術後2時間、24時間の sUA, sNGAL, uNGAL測定 AKI診断精度の比較 60 KDIGO criteria AKI 40例（67%） No-progress: 20例 stageⅠ(95%),Ⅱ(5%) Progress: 20例 stageⅡ(30%), Ⅲ(70%) ROC(2h) ROC(24h) sUA:0.73 sUA:0.86 sNGAL:0.63 sNGAL:0.75 uNGAL:0.65 uNGAL:0.77 RRT: 7 (12%)

(46)

デザイン _N _AKIの診断主な結果 Lee EH et al 2015 Retrospective OS CABG 術前UA値により4群に分類男 -4.7, 4.8-5.5, 5.6-6.4, 6.5-女 -4.1, 4.2-4.9, 5.0-5.8, 5.9-2185 AKIN criteria Mean UA:5.6±1.5mg/dL AKI:36% AKI Stage 2≤: 5% OR:1.18 (1.10-1.26,p<0.001) (男5.6≤ mg/dL, 女5.0≤mg/dL) RRT: 61 (3%) Ejazz AA et al 2012 Prospective OS 心臓外科手術後にsUA, sNGAL, uNGAL, uIL-18, sMCP-1, s-TNFα測定 AKI診断精度を比較 UA：値により3群に分類 -4.5, 4.6-5.8, 5.9- mg/dL 100 AKIN criteria Mean UA:5.3±0.1mg/dL (AKI: 6.4mg/dL Non-AKI: 4.9mg/dL P<.001) AKI: 27% 30day-mortality: 4% RRT施行：記載なし UA5.9≤群のOR for AKI: 8 (ref:≤4.5群) POD2のAKI診断 AUC：sUA 0.77 sCr 0.73 sTNFα 0.76

(47)

デザイン N AKIの診断主な結果 Ejaz AA et al 2009 Retrospective OS 予定心臓手術患者術前の_UA cut off :6 mg/dL 58 AKIN criteria AKI:18/58 (31%) UA >6mg/dL: 46% UA ≤6mg/dL: 21% OR(AKI)：3.98 (UA >6mg/dL) (95%CI: 1.10-14.33, p=0.035) RRT: 72 (7%)

おおまかに分類すると

• 術前後値と術後

AKIの関連：危険因子としての検討

• 術後

_{AKI進展予測：バイオマーカーとしての検討}

いずれにしろ

CKD対象の研究以上にエビデンスの蓄積は十分でない

(48)

• 33カ国、97ICUで行われたAKIの国際観察研究

• 18歳以上のICU入室患者1802例

• 維持透析、

24時間以内の生存退室、再入室は除外

• AKI診断：KDIGO criteria

(49)

• AKI：57.3%、RRT施行：13.5%（AKI例では23.5％）

• 院内死亡：

18.4％

• AKI例の院内死亡：26.9％（stageが上がるほど高い）

重症患者が対象であるが故か、前述の研究以上に

AKIの頻度や重症度が高いことがうかがえる。

(50)

高尿酸血症、高_{K血症、高P血症、低Ca血症} Cr 不整脈けいれん CairoらのTLS診断基準（2004年） Laboratory TLS項目１つ＋下記項目１つ２項目以上：_{Laboratory TLS}

(51)

沈着による尿細管の閉塞結晶による好中球、リンパ球の活性化各種ケモカインの誘導血管収縮・腎血流減少と組織低酸素続発性の虚血再灌流障害炎症反応の賦活化

(52)

• TLSによるAKIを発症しRRTを要した患者の疫学研究

[方法]Nationwide Inpatient Sample database (USA)から

ICD-9でのTLSかつAKI患者を抽出、RRTの施行を調査

[主な結果] N=22,875→RRTを要したAKI: 2919 (12.8%)

Nephrology (Carlton). 2016 Apr 27. doi: 10.1111/nep.12806. [Epub ahead of print]

※ _Model １：調整なし

２： patient factor調整後

(53)

血液悪性腫瘍患者のAKI調査 Retrospective cohort study

フランス、ベルギーの大学病院 or関連病院17施設のICU

(54)

(55)

腫瘍崩壊症候群：_{94/1009 (9.3%)} RRT: 271/1009 (26.9%)

(56)

(57)