血清抗 てんかん剤の 日内変動 -その測定の臨床上の意義- 本

弘 前 医 学

血清抗 てんかん剤の 日内変動

‑その測定の臨床上の意義‑

本 間 博 彰

抄毎

外来患者では,診療時間における血清濃度 は Cmin,Cmaxの間にあ り,PHTの場合 は変動が小 さ い た め に Cminに近い値 を示す.

弘前医学 35:465‑4

7

serum level

A STUDY ON DIURNALVARIATION OFSERUM LEVEL OFANTIEPILEPTICDRUGS

‑ClinicalSignijicanceofMeasurementOf^Diur7ZalVariatzlon‑

HIROAKIHoMMA

Abstract Diurnalvariations ofserum levels ofan tiepileptic drugs(AED)were studied in 19 inpatientswithepilepsy. Thepattern ofdiurnalvariatoin ofAED 〔phenytoin (PHT),carbama‑ zepine (CBZ),phenobarbital(PB)〕and the appearance time ofminimum and maximum serum level(Cmin,Cmax)wereinvestigated,and thefollowingresultswereobtained.

①

t .

㊨ TheCminofPHT andCBZ wasobtainedjustbefore the morning dose and the Cmax was obtained6to8hoursafterthemorningdose. TheappearancetimeofCminandCmax ofPB variedfrom patienttopatien

t .

㊥ Theserum levelofCBZ and PB in the samplesobtained from outpatientsatabout10 am (consultation time)wasinbetween theCmin andtheCmax. Theserum levelofPHT wassimi･ lartothevalueofCmin,and thissimilaritycouldbedueto the smalldiurnalvariation ofthe drug.

HirosakiMed.∫.35:465‑4

7

郎教授)

昭和

8年

月

日受付

°ept.ofNeuropsychiatry,HirosakiUniv.Sc

bl .

,

,

Receivedforpublication,May28,1983

466 本 間

Ⅰ . 序

抗 て ん か ん 剤 ( 以 下

AED と略す) の体液 内濃度の測定が比較 的 容易 になされ るよ うにな って以来,てんかん 患者 の診療 には,体液 内濃度,特 に血清濃度 の測定 は不可欠の検査 とな り,すでに これ ら に関する多数 の報告がなされてい る. さらに 最近では有効治療濃度が具体的に位置づけ ら れて きてお り, こ うした知見が,てんかん患 3 , 5 , 1 0 , 1 3 ) 者 の治療場面で も次第 に生か されつつ ある.

ところで,外来患者 は一般 に午前 中に診療 が行われ,多 くの場合,午前

時頃 よ り

時 頃の時間帯 に採血が行われてい るもの と考 え られ る. したが って, この時間帯の血清濃度 が, AED 服薬量 の指標, な らびに副作用防 止 の指標 とされ ることが多い. しか し, これ は,あ くまで も

日の薬物動態の一断面 にす ぎず,効果的な発作抑制や副作用防止 を考 え るな らは

時間内におけ る薬物動態 を正確 に把握 してお く必要が あ る と思 わ れ る. ま た,てんかん患者が発作抑 制後 も比較的長期 にわた って規則的な服薬を続けなければな ら ない現状 を考える と,発病 ま もないてんかん 患者や,発作が未だ十分に抑制 されていない 患者 の場合 には,中枢神経 系の精査 と服薬量 の決定 のために短期入院を試み ることが望 ま しい と思 われ る. ところで,小児 と成人 とで は,薬剤 の吸収,代謝, 排 潜 に 差 が あ り, AED において も配 膚がなされ る必要性が あ り,以上 の観点か ら入院治療 を受け規則的に 服薬が なされた

歳以上 の患者 を対象 として AED の 日内変動 を検討 した.

ⅠⅠ.

対 象 と 方 法

弘前大学医学部神経精神科お よび関連施設 に入 院中のてんかん患者

名 ( 男

名,女

名) を対象 とした.平均年齢 は

歳

読) とな ってい る.なお,いずれ も肝 ･腎機 能に異常 を認めない症例であ り,採血 に協 力 の得 られた患者 を対象 としてい る.検討 した

September,1983 HirosakiMed.∫.35(3)

薬剤は

,

( CBZ)

の

剤 である.

処方内容は

単独投与例

名, CBZ 単 独投与例

名,

併用例

名,

, CBZ 併用例 3名,

,CB Z

併用例 2 名,

,CB 乙

併用例

る.服薬回数は

日

回 ( 服薬時間は午前

時

分,午前

1 時

分,午後

時

分)の症 例 に限定 した.

次 に検査方法であるが,処方変更後

週間 を経 て検査 を施行 した.入院中の患者ではあ るが,検査 の 目的か ら服薬 の時刻は正確を期 した.採血は早朝第 1回 目服 薬 直 前 に 開 始 し,以後は

時 間お きに採血 を した.

日の 間に

回採血 し

時間モニタ ーが可能であ った症例は

例,

日

回採血 した症例は

例である.検体総数 は

検体 であった.血 清濃度 の 測 定 に は, 主 に 酵 素 免 疫 測 定 法

を用いた.特 に酵素免疫測定法 で は 測定で きない範囲の検体 は, あらためて兼子 4 ) の方法 に よるガスクロマ 十グラフ イー法で測 定 した.

ⅠⅠⅠ.

結 果

年齢 に よ り薬剤の吸収 と排潜 には差異の存 l l )

在す ることが知 られてい るので,本報告 では

歳以上 の患者 を対象に血清濃度 の 日内変動 を分析 した.

1 )

Phenytoin (PHT)

を服用 してい る患者 は 単独服用例,多剤服用例 をあわせて

例で あ る.表

は

例 の血清濃度の 日内変動 を示 し たが,体重,服薬量 の差異 に よ る 変 動 を 除 外す るため, 数値 はすべて, 濃 度 一用 量 比

を用 い て 表 示 した. したが って 2時 間 ご との 血 清 濃 度 は

に換算 して示 されている.なお

例 中

例は

回採血,つ ま り

時間モニタ

した 症例で,

例 は

回採血 した症例であ り,平 均服薬量 は,

(

kg)

であった.

回採血群

例 で,

日の

昭和 58年

9月

弘前医学 35

巻

Table 1 Diurnalvariation ofantlepilepticdrug

n

10

0.87

0.ll 0.89

1

･2 j 3:至言 7.20

1

0.74 0.76 0.85 0.85 0.84 0.84 0.77 0.11 0.11 0.10 0.10 0.11 0.11 0.10 7.55 7.88 7.24 8.47 7.28 7.37 0.53 2.18 2.26 1.86 2.62 1.96 1.95 1.89 単位 はLevelDoseRatioに換算 し,上 段は平均値,下掛 ま標準誤差 を示 した.早朝第1回 目服薬直前 を"0〝 とし2時間毎 の採血時間を各 々2, 4‑‑･14と表 わ した.

T

7

. 5a m l l . 5a m

0 2 4 6 8 10 12 14hr 図 1 Diurnalvariation ofphenytoin‑leve

l .

縦軸 には LevelDose Ratioを表 わ し,横軸 には早朝第1回 目服薬時か らの時 間経過 を 表 わ す. 図 中7.5

am

am

中で血清濃度が最 も低 い値 を示す時 間 (この 時 の血清濃度 を

と表 わす) は, 早 朝 第

回 目服薬前 となる.血 清 濃 度 の 最 高 値 (これ を

と表わす) は,第 1回 目服 薬後

時間か ら

0時 間を経 て出現 す る.それ 以後 の血清濃度 は徐 々に低下 して, 1

時 間か ら1

時間後 に再 び漸増す るが,Cmaxには到 らない.以上 の結果 を

回採血群 でみ る と,

は

例 の場合, 第 1回 目服薬後

時 間 後 に出現 し,

例 で第

回 目服薬前 に出現 す

る.Cmax は

時間か ら1

時 間 を 経 て 出 現 してい る

次 に表

の

例 を採血時 間 ごとに

の

平均値 と標準誤差 を用 いて, 日内変動 をパ タ

ーン化 したのが, 図 1で ある.横車由は早朝第

回 目服薬直前 を

′とし,その後 の時間

経過 を示 してある.一 方 縦 軸 に は

を

示 して ある. また

日

回の服薬時 間をそれ

ぞれ矢印で図示 した. 日内変動 のパ タ ーンは

本報告 での服薬条件下 では, 図の よ うなバ ク

468 本 間

September,1983 HirosakiMed.J.35(3) Table2 Variouspharmacokineticdataofantiepilepticdrugs

iC ‑ C n i maxmln

PHT i13 CBZ 12 pB 【4

Median Variation C 一 c c 一 c c 一 c c ‑ C max2hr max4hr 2hrmin 4hr mュn (〝g/ml) (%) (〝g/ml) (〃g/ml) (〝g/ml) (〝g/ml) 1.13 3.10 41.4 0.68 0.3 0.25 0.55 (0.512.0)(1.6‑ 5.0)(17.0‑1(泊 )(0.3‑1.4)(0 ‑1.3)(0 ‑1.1)(0 ‑2.0)

2.70 6.65 44.0 1.76 1.49 0.87 1.0 (0.6‑6.0)(2.8‑13.6)(18,8‑66.7)(0.4‑5.3)(0 ‑4.2)(0 ‑1.7)(0 ‑2.3)

3.80 15.18 22.3 2.5 1.6 1.33 2.23 (0.9‑7.7)(8.9‑23.5)(10.1‑32.8)(0.3‑6.3)(0 ‑4.2)(0.7‑2.5)(0.7‑3.5) PHT,CBZ,PB

の

剤につき各 々

,

,

の項 目について,上段には血中濃度

の平均値を示 し,下風 ･ よそ の変動域を示 した.

‑ンを とる.表

は表

に示 した

例 を各 々

,

Cmax‑C2hr,Cmax‑C4hr

,

一

,

の項 目につ いて示 し た も の で ある.

は 日内変動差 で あ り,

は

の 中間値 で ある.

Variation

は 日内変動差 を 中 間 値 で 除 し, 百分率 で表 わ し, 日内変 動 の 指 標 と な る.

C2hr,C4hr

は,第

回 目服薬後

時 間 後 ,

時 間後 の 血 清 濃 度 を あ ら わ し,

C2hr

は 日内変動 の最 高 値 と服 薬 後

時 間 ( 本報 告 の場合 で は午前

時

分 に あた る) の血清 濃度 との差 で あ り,

は, 服 薬後

時 間の血清濃度 と最 低 値 の 差 で あ る.

の場合 は

1時

分 に あた り, 上 記 と同 じ趣 旨で ある

服 薬 の場 合

‑Cmin

は平均 で

ml)

,

は平 均 で

(

で あ った. また

は

‑100%),Cmax‑C2hr,Cmax‑C4hr

は各 々

‑

‑

l ) で あ っ た.

,

一

は各 々

m

l )

で あ った.

2)Carbamazepine (CBZ)

Carbamazepine (CBZ)

を服用 してい る患 者 は

例 で,単独服用例 5 例, 多剤併用例 7

例 で ある.

時 間モ ニタ ーした症 例 は

例 で ある

と同様 に

に換算 し,表

に表 わ した.

例 の 日内変動 か ら,

は 早朝第

回 目服薬前 に出現 し,

は

時 間か ら

時 間後 に出現 してい る. それ以後 は 漸減 して ゆ くのがわか る. これ を

回採血群 でみ る と,

は早朝第

回 目服薬前 に出 現 し,

は

時 間か ら

時 間 後 に 出 現 してい る. また

例 の 平 均 服 薬 量 は,

で あ った.次 に

例 の 日内変動 を

と同様 に パ タ ー ン に表 わ したのが, 図

で あ る.

次 に

の場合 と同様 ,表

の

例 を 各 々蓑 に示 され た項 目につ い て 結 果 を し る す.

一

は平均 で

‑6.0〝g/ml),Median

は

13.6FLg/ml,Variation

は

, 0 / o ' ) で あ った.

は各 々

.

,

ml(0‑4.2FLg/m

l )で あ り

‑Cmin

は各 々

‑

,

で あ った.

3)Phenobarbital(PB)

Phenobarbital(PB)

を服 薬 してい る 患 者

は 4例 で,いずれ も多剤併用 例 で ある. 3例

が

時 間 モニタ ーした症例 で ある.

は

各 々,早朝第

回 目服 薬前 や,

時 間後 や,

あ るい は

時 間後 とさま ざまな時 間帯 に出現

昭和 58年9月

弘前医学 35巻 3号 血清 抗 てんかん剤 の 日内変動 469

+ 4

7.5am

l

0 2 4 6 8 10 12 14 hr 図 2 Diurnalvariationofcarbamazepine‑leve

l .

図 1を参照,

していた.

x は,

と同様でかな り バ ラつ き,

時間後,

時間後

時間後 に 出現 していた. 次 に

,

と同 様, 表

の

症例 を各 々前述 の項 目について分析 してみる と,表

に示 した よ うに,

‑

Cmin

は

とや や パラつ きが あ るが,

が

ml(8.9‑23.5,,jg/ml)

で,結局

が

と比較的小 さな数値 を示 して い る.

は各 々

,

〃g/ml(0‑4.2〃g/ml)

で,

,

は各 々

とな

っ た .

ⅠⅤ.

考 察

これ までに

の 日内変 動 を 扱 った 論 2 . 6 ‑9 . 1 4 . 1 5 )

文は少な く, 日内変動の採血時間やその間隔 につ いての見解 も報告者 に よって種 々異な っ ている.臨床的 には

が出現す

る時間が問題で あるが,

つ ま りピーク の出現す るまでの時 間は,服薬後短時間で変 動す るので,著者 は第

回 目服薬直前か ら

時間の間隔で採血 を行 い 日内変動 を詳 し く調 べ た.

の出現す る 時 間 帯 は, 本報告の ごとき服薬時間

,

の方法では,

の 二剤に関 しては

回採 血 した 症 例 か ら,

は第

回 目服薬の前後に,

はそ れか ら遅 くとも

時間後 までに出現す ること が 明 らかにな った. この事実か ら 日内変動は

回採血 に よって も十分 に把握で きる といえ る.なお

に関 しては今回の報告では

例 のみの検討を したが,

の出現す る時間帯 にかな りの差違 が あ り

でみ られた結果はあてはま ら な い よ うで あ る.

次 に各

の 日内変動 につ い て 検 討 す る

PHT

では,

の出現す る時間は, 第

回 目服薬前後 に,

は

時間前後にそ

470 本 間

れ ぞれ 出現す る.

と

の 差, つ ま り日内変動差 は平均で

と小 さな 値 を示 したが,

か ら見 る と

の 変動 を示 してい る

は

か ら

06

/ まで,幅広 いバ ラつ きを有す るが,高値 を 示す ものは血清濃度 の低い症例 で あ った.個 々の症例 を各 々,比較検討 してみ る と,全体 に平坦 なパ タ ーンを示 す の が

の 特 徴 である と思 われ る.本論文 の対象患者 は一般 に

の服薬が 少ないので, か くの ごと く 日内変動が小 さ くな ったのか もしれ ない. こ 9 ) の点 につ い て 酒 井 ら は

の血清濃度 は 日内変動差が′ J ＼さ

く,ほほ一定 の値 を とるが,通常 の治療量 で は半数以上が有効血清濃度 に達 していない と 報告 してい るが,著者 と同様 の見解 と考 え ら

1 壬 ) れ る.外 国においては, STRANDJORD らは

の

日

回服 薬 法 に 触 れ, そ の 中 で

の変動が最 も少 ない と指摘 して い る.

1 )

他 の報告者 も

に関 して同 様 の 報 告 を してい る.

x,

に関 して は , STR‑

1

)

ANDJORD は

日

回投与例 と

回投与例 を 試みて,

回投 与 例 で は

は 服薬後

時 間後 に出現 し,

回 投 与 例 で は

は

例 中

例 に 早 朝 8時 に出現 し, 6例 に夕方 5時に出現 した と 述べ てい る.著者 の観察 した症例 では

は

つ あ り,最初 の

は第

回 目服 薬 後

時 間 後 に 出 現 し て い る. 図 の 最 初 の

は,おそ ら く第

回 目服薬 に よる

であ り,

は

回 目の服薬 に よる効果が 加 わ って出現 した もの と思 われ る.

7 . 8 , 1 5 )

CBZ

につ いての 日内変動の報告 は 現 在 の 所

,

の 報 告 に 限 られ て い る.

も

と同様

の出現時 間は第

回 目服 薬前後 にみ られ,

は

時 間か ら

時 間 後 にかけて比較的異 な った 時 間 帯 に 出 現 す る. 日内変動 差 は 平 均 で

とな り,

Zの有効治療 濃 度 か らみ る と変動 も大 き く,かつ バ ラつ き も大 き い.個 々の症例 につ いて検討 してみ る と症例

September,1983 HirosakiMed.∫.35(3)

に よっては,その変動パ タ ーンに差 が認 め ら れ,かつ

の出現時 間に差が あ り, こ の傾向は

とは異 な る所 で あ る.

7 )

の 日内変動 に関 して,小倉 の報告 では,

日

回採血 して 日内変動 を調べ, 日内変動 はほ とん ど認 めなか った としてい るが,著者 と結

8 )

果 を異 にす る. また久郷 らは,早朝空腹時血 清濃度

と服薬後

時 間 後 の 血 清 濃 度

を比較 し,

が

では

とな り,他 の

と比べ て,

時 間後 の血清濃度が変動す る と指摘 してい る.

この ことは,

では 日内変動が 大 き くな る もの と解釈 で きる.

PB

では

の出現す る時 間 が かな りバ ラつ く結 果 とな ったが, この点 につ いては今後症例 を増や して検討 してみ る必要 が ある. ところで

と

の差 は平 均で

であるが, その範 囲は

7.7〃g/ml

と比較 的バ ラつ きがみ られ た. し か し

をみ る と

%) と,

に比べ て小 さな 値 で あ り, また

の有効治療濃 度 を 考 え る と,

は比較 的 日内変動の 小 さ な 薬 剤 とい え

9 )

る.酒 井 らの報告 に よ る と

は, 血 清 濃 度が早朝,夜 間にかけて高 く,展 間は低い, いわ ゆ る谷型 を示すが, 日内変動は

6 ) で著 明で ある と報告 してい る. また,風祭 ら の報告 では,採血時 間の如何 にかかわ らず, きわめて恒常的で ある とされ てい る.報告者 に よってか な り違 いが あるが,著者 の結果 で は,

は 日内変動 は小 さいが, 併用薬剤 の 影響 を受けやすい もの と推定 された.又採血 時 間の間隔 の違 い も結果 に影響 を与 える可能 性 はある.

ところで午前

時頃 よ り

時頃 までの時 間

帯 は,てんかん 患者 の外来診療 を行 う上 で重

要 な時 間帯 で あ り, この時 間 に 採 血 され た

の血清濃度 を発作抑制 な らびに副作用

防止 の指標 として取 りあげ る ことは きわめて

妥当で ある と考 え られ る. このため著者 は服

薬後 2時 闇値 ( 著者 の症例 では午前 9時

分

昭和

年

月 弘 前医学

値 とな る) と4時 間値 (同 じ く午 前11時30

分

PHTで は2時 間値 との比 較 , つ ま り Cmax

‑C2hr,C2hr‑Cminは各 々平 均 で0.68FLg/

ml,0.25〃g/mlで あ った .4時 闇 値 と の 比 較 ,Cmax‑C4hr,C4hr‑Cminは各 々平 均 で 0.3〃g/′ml,0.55一日g/mlで あ っ た . 日 内 変 動 差 が小 さい た め , これ らの値 も小 さ くな って い る,CBZで は2時 間値 との 比 較 は 各 々1.76〃g/ml,0.87.〔′g/mlで あ り, 4時 間 僅 と は, 1.49.日g/m

l

PHT と比 して か な り大 き くな る.PBで は 2時 間 値 と の 比 較 は2.50.L,g/ml,1.33.Elg/

mlとな り, 4時 間値 とは 1.60/唱/ml,2.23

〃g/mlとな る. 以 上 の数 値 で 明 ら か な よ う に, 日常 の外 来 診 療 で使 用 す る時 間 帯 の血 清 濃 度 は , 薬 剤 に よ って は か な り の 幅 を 有 し て ,Cmax,Cminの 中 間 に位 置 し て い る.

よ って , 血 清 濃 度 を発 作 抑 制 , 副 作 用 防 止 の モ ニ タ ー と して使 用 す る場 合 は , 上 述 の よ う な濃 度 値 の幅 を考 慮 に入 れ て 判 断 す る必 要 が あ る.

序 言 で触 れ た が , 小 児 と成 人 で は薬 剤 の 吸 収 , 代 謝 ･排 他 に差 が あ るた め , 今 回 は成 人 に限 って 日内変 動 を調 べ 報 告 した . 小 児 につ い て は別 の機 会 に報 告 す る こ と と した い . な お , 日内変 動 は 成人 に お い て もか な り個 人 差 が あ り, そ の 服 薬 条 件 もそ れ ぞ れ 異 な って い る の で ,各 患 者 につ い て , で きれ ば 一 度 は 日 内変 動 を検 査 し, そ の 個人 の 変 動 パ タ ー ンを つ か ん で お くこ とが 治 療 上 有 益 と考 え る.

稿 を終えるにあた り,御指導いただいた佐藤時治 郎教授,兼子直博士に厚 く感謝いた します.

なお本論文の要旨は第21回 日本神経 学 会 総 会 で 発表 した.

文 献

1)BucHA̲T<AN

,R

,

Ⅰ .R

l ∴

1hydantoin(Dilantin)following oncedaily administration. Neurology,22:126‑130

,

血清抗 てんかん剤の 日内変動 471

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3)CUELEN PrETER

,J

I

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14)STRANDJORD

,R

Ⅰ

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15)SuzUKI,K.,KA:<EKO,S"SATO,T.:Time‑ dependency ofserum carbamazepinecon‑

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,