PowerPoint プレゼンテーション

(1)

Therapeutic Area Data Standards User Guide

for QT Studiesの概要と考察

高浪洋平

(2)

Disclaimer

• 本発表の内容について,発表者及び発表者の所属する組

織・団体は,一切の保証を与えるものではありません．

• 使用者が本発表内容を利用することにより生じる直接的ま

たは間接的な損失に対し,発表者及び発表者の所属する組

織・団体は,一切責任を負うものではありません．

2 申請時電子データ提出にかかる実務担当者のためのワークショップ

(3)

謝辞

• CJUG ADaMチームテーマ2(疾患領域別標準)

• 堀田真一（ファイザー株式会社）

• 叶健（日本化薬株式会社）

(4)

Outline

• Background

• Therapeutic Area Standards

• 日米の規制要件

• QT/QTc評価試験等の位置付けと対応

• Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies

の概要と考察

• Introduction等

• TQT試験の概要

• SDTM・ADaMの作成事例

• まとめ

(5)

Outline

• Background

• Therapeutic Area Standards

• 日米の規制要件

• QT/QTc評価試験等の位置付けと対応

• Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies

の概要と考察

• Introduction等

• TQT試験の概要

• SDTM・ADaMの作成事例

(6)

Therapeutic Area Standards

• CDISC標準における疾患領域別標準として定義されている．

• 2017年9月現在,30以上の疾患領域でUser Guideがリリースされている．

Background

(7)

申請電子データ提出におけるTherapeutic Area Standards (TAS)に関する

日米の規制要件

• FDA TCG V3.3: 5.2 Supported Therapeutic Areas (as of March 2017)

• The TA extensions that are currently incorporated into FDA supported CDISC

foundational standards include:

• 5.2.1 Chronic Hepatitis C

• 5.2.2 Dyslipidemia

• 5.2.3 Diabetes

• 5.2.4 Diabetic Kidney Disease

• 5.2.5 Ebola

• 5.2.6 Kidney Transplant

• 5.2.7 Malaria

• 5.2.8 QT Studies

• 5.2.9 Rheumatoid Arthritis

• 5.2.10 Tuberculosis

• PMDA

技術的ガイド

: 4.1.4

各疾患領域の標準について（

2016

年

8 月

24 日発出）

• 現在

,

各疾患領域特有のデータを格納するため

,

多くの疾患についてそれぞれ疾患領域標準

（

Therapeutic Area Standards

）が

,CDISC

により公開されている．

既に標準が公開されてい

る疾患についてはその標準を利用することができるが

,

利用した標準についてはデータセットの

定義書及びデータガイドに記載すること．

Background

今後,電子データ提出において,QT/QTc試験を含めて,

(8)

電子データ提出におけるQT/QTc評価試験等の位置づけと対応

• 日本の申請パッケージにおけるQT/QTc評価試験等の位置づけ

• 基本的通知

:

２ .

電子データの提出対象となる品目と資料の範囲（

2015

年

6 月

20 日発出）

• （２）対象となる資料の範囲

• 原則として

,

・・・（中略）

イ

第Ⅰ相試験及び臨床薬理試験のうち

,

次に掲げる試験の成績に関する資料

・抗悪性腫瘍剤での第Ⅰ相試験

・日本人と外国人の双方に対して実施された第Ⅰ相試験（国際共同試験

やブリッジング試験

の場合など）

・

ICH E14

ガイドラインに基づく

QT/QTc

試験

• ICH-E14及びICH-E14 Q&A

• 「概ね全身に影響を及ぼす新医薬品に対して適用される．」

との記載がある．また,Q&Aに

「薬物濃度

-

反応データは

,QT/QTc

評価試験からのものである必要はなく

,

単一の臨床試験からのものである必

要もない．」

とあるが,

「

QTc

延長リスク評価以外の目的で実施した臨床試験で得られたデータを用い

て

,

薬物濃度－反応解析を効率的に行うには

,

QT/QTc

評価試験で必要とされるのと同程度の質を確

保する必要がある．

」

との記載がある．

• 疾患領域を問わず,QT/QTc評価試験またはそれに準ずる結果が臨床パッケージ及び提出

対象となる電子データに含まれる可能性が高い．

• 電子データについては,

レガシーデータ変換

への対応も必要となる．

• CJUG ADaMチームでの活動（

2016-2017年のテーマ2「疾患領域別標準の要約」の活動）

• 「Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies」（以下,TAUG QT Studies）の要約

を試みた（※以降のスライドは当該資料の内容に準ずるが,原文からの直訳を試みている部分もある

ため,多少読みにくい日本語となっている箇所もある）．

Background

(9)

Outline

• Background

• Therapeutic Area Standards

• 日米の規制要件

• QT/QTc評価試験等の位置付けと対応

• Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies

の概要と考察

• Introduction等

• TQT試験の概要

• SDTM・ADaMの作成事例

(10)

TAUG QT Studies V1.0の構成

• 1. Introduction

• 2. ECG Overview

• 3. A Summary of Approaches to Studying QT/QTc in Clinical Studies

• 4. The Thorough QT (TQT) Study

• 5. Trial Design

• 6. Subject Characteristics and Eligibility

• 7. Study Assessments

• 8. Statistical Analysis

TAUG QT Studiesの概要と考察

(11)

1 Introduction

• TAUG QT Studiesとは

• QTの評価に関連したデータやICH-E14で解説されているThorough QT/QTc

(TQT) StudyのためのTAS

• Known Issues

• QT補正のための係数の格納先

について

• QT補正のための係数の計算には複雑な統計手法が使われる．

• その計算に使われる係数は中央測定施設やその他のベンダーから生データとして入手

するのでSDTMに入れるべきという考え方がある．

• 一方,

統計モデルを使って係数を計算したのだから,ADaMに入れるべきという考え方もあ

る．

• このTAUGでは,ベンダーから入手した係数のデータはSDTM,スポンサーが導出した場

合はADaMという原理で記載しているが,将来このアプローチは変わるかもしれない．

• SDTM baseline flag

• SDTMのBaseline Flagを使うと誤解を招く場合があるので,あえて生成しない例が記載さ

れている．現在検討中の内容なので,将来的には記載が変わるかもしれない．

• ADaM baseline type

• 8.1に記載されているBASETYPEの使い方だと,APERIOD/ATPTと情報が重複している

ので不要という議論があり,将来的には記載が変わるかもしれない．

(12)

2 ECG Overview

• 2.2 The Fundamentals of ECGs

• 2.2.1 What is an ECG and What Information Does it Provide?

TAUG QT Studiesの概要と考察

(13)

4 The Thorough QT(TQT) Study

• TQT試験について（2005年5月発出のICH-E14に基づく）

• TQT試験の目的は,試験薬が心臓の心室再分極を遅らせる可能性を評

価すること

• 薬剤治療下で,

心拍数で補正されたQT間隔（QTc）の変化量

を評価する．

• 変化が検出されないことが

分析感度

の欠如によるものでなく,実際に変

化がないことだと確認するために，規制上の懸念である約5msecの差

を試験において検出できることを検証する．

• 通常,

健康成人が対象

となる．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(14)

4 The Thorough QT(TQT) Study

• TQT試験について（続き）

• TQT試験は，単回投与または少ない用量で試験薬の曝露が十分であ

る場合，

クロスオーバーデザイン

となる

• 試験薬や代謝物の十分な暴露を得るために，より長い治療期間（数週

間以上）が必要な場合（すなわち試験薬または活性代謝物が長い半

減期を持つ場合），

並行群間比較試験

となる．

• クロスオーバー試験の場合，Williamsデザインのように治療の順番は

被験者間でバランスをとるべき

TAUG QT Studiesの概要と考察

(15)

4 The Thorough QT(TQT) Study

• TQT試験について（続き）

• 一般的に治療群は以下の4つとなる．

1. 治療上考えられる最高用量

（supratherapeutic dose）



臨床現場で意図した以上の薬剤への曝露につながる薬物相

互作用や遺伝的な代謝酵素の欠損があった場合を説明する

ため

2. プラセボ

3. 陽性対照

（分析感度の証明が目的となり,moxifloxacinが良

く用いられる）

 通常経口だが,静脈注射のこともある

4. 臨床用量

 通常診療下で用いられる最高用量

TAUG QT Studiesの概要と考察

(16)

4 The Thorough QT(TQT) Study

• TQT試験について（続き）

• 試験薬は以下の2つを満たす場合にQTcに影響を及ぼさないことが示される．

• 1. 試験薬の治療上の最高用量（supratherapeutic dose）とプラセボとの比

較において非劣性が証明される場合（

プラセボに対する試験薬のベースライ

ンからの変化量の最大差の片側95%信頼区間の上限が10msec未満の場

合

非劣性が証明される）

•

2. 陽性対照（例.moxifloxacin）とプラセボとの比較でベースラインからの変

化量の片側95%信頼区間の下限が5msec以上となるのが少なくとも1時点

以上ある場合

（複数時点の比較のため多重性の調整が必要）

TAUG QT Studiesの概要と考察

(17)

4 The Thorough QT(TQT) Study

• TQT試験について（続き）

• ICH-E14では，QTc間隔の絶対値と変化量について,いくつかの副次評価

項目及び慣習的な解析として,以下のカテゴリカル解析が明記されている．

• QTc間隔の絶対値の延長（試験薬ｖｓプラセボの比較）

• QTc間隔 > 450msec, 480msec, 500msecの被験者の割合

• QTc間隔のベースラインからの変化（試験薬ｖｓプラセボの比較）

• ベースラインからのQTc間隔の変化量 > 30msec, 60msecの被

験者の割合

• ICH-E14に詳細は述べられていないが，以下の評価項目に関する連続量

における中心傾向の解析及びカテゴリカル解析が規制当局に要求される

場合が多い．

• 心拍数 / RR間隔

• PR間隔

• QRS

• 形態学的所見異常の被験者の割合（T波の異常,U波の異常等）

TAUG QT Studiesの概要と考察

(18)

TQT試験に特化したデータの作成

• データ作成フロー（イメージ）

• 実データを格納したEGとQT間隔の補正の情報を格納したQTドメイン

• 解析データとなるADEGと、QT間隔の補正をADaM側で実施した場合に

作成するADQT

• ADEGに濃度データを格納する場合も想定される．

TAUG QT Studiesの概要と考察

ECG

Raw Data

EG

QT

ADEG

ADQT

PC

ADPC

QT補正をどこで行うかに

よってQTまたはADQTの

どちらかが作成される．

(19)

7 Study Assessments

• 7.1.1 Examples for ECG Assessments

• ECGの数値データの格納方法の3つの例が記載されている．

• Example 1（次ページに続く）

• 10秒間記録した心電図のデータの例．予定測定時間が1時間の時点と,2時間の時点

で,10秒間記録したデータの平均値を格納している．

この例ではQT補正

をスポンサーで行う

ので,SDTMには含

めず,ADaMに含め

ると想定している．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(20)

7 Study Assessments

• 7.1.1 Examples for ECG Assessments

• Example 1（続き）

時刻は最初の波形

を記録した時間

以下の変数を省略

EGREFID,

VISITDY,

EGTPTNUM,

EGTPTREF,

EGRFTDTC

TAUG QT Studiesの概要と考察

(21)

7 Study Assessments

• 7.2 QT Correction

• QTの補正方法には様々なものがある．

• Historical Population QTc

• 過去のデータに基づく変換．例としてはQTcFやQTcB．

• Study Population QTc

• 試験の集団のデータに当てはめたモデルによる変換．変換式は試験前に決

まっているが,係数が試験の結果によって変わる．

• Multi-Model Study Population QTc

• いくつかのモデルの候補の中から,試験の結果に最もよく当てはまる一つ,ま

たは複数のモデルを選んで変換する．候補となるモデル,最もよく当てはまる

モデルを選ぶ方法,モデルを組み合わせる方法は試験前に決まっているが,

変換式と係数が試験の結果によって変わる．

• Individual QTc

• 試験の一人一人の症例のデータに個別に当てはめたモデルによる変換．変

換式は試験前に決まっているが,係数が各症例のデータによって変わる．

• Multi-Model Individual QTc

• いくつかのモデルの候補の中から,一人一人の症例のデータに最もよく当て

はまる一つ,または複数のモデルを選んで変換する．候補となるモデル,最も

よく当てはまるモデルを選ぶ方法,モデルを組み合わせる方法は試験前に決

まっているが,変換式と係数が各症例のデータによって変わる．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(22)

7 Study Assessments

• 7.2 QT Correction

• EGTESTCD/EGTESTの値は,Control TerminologyにはQTCB,QTCFの

ための定義しかない．その他の補正は,試験毎に,症例ごとに定義が変わる

こともあり,その方法も増えている．従って,その取り扱いを格納するドメイン

が必要になる．

• QT 補正を行う場合はEGドメインに加え,TA独自のQTドメインを使う．

• EGドメインには補正した結果の値を格納する．

• QTドメインには補正する手法の説明をデータ化して格納する．

• 例えば,「PARABOLIC LOG/LOG」という手法が「QTC=QT/(RR^A)」という計算

（係数Aは症例ごとに異なる値）である場合,QTORRESの値として,手法の名前,

計算式,係数の値を格納する．

• 症例ごとに係数の値が異なる場合,Define.xmlに計算式を記載するのは症例数

が多いと不可能である．このため,トレーサビリティを担保するには,厳密にはメタ

データと考えられるものでも,あえてデータと見なす必要があったと思われる．

• relrec.xptの作成も必須とされている．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(23)

7 Study Assessments

• 7.2.1 Examples for ECG QT Corrections

• Example 1（次ページに続く）

• 測定値をEG,モデルの情報をQTドメインに入れ,二つを結びつけるためにRELRECを

使った例．

EGTESTCD,EGTESTで

QTCIAG1,QTCIAG2,QTCNAGと

いう3つの補正方法を識別している．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(24)

7 Study Assessments

• 7.2.1 Examples for ECG QT Corrections

• Example 1（続き）

EGTESTCDに登場した

QTCIAG1,QTCIAG2,QTCNA

Gという3つの補正方法の詳細

を格納している．

本文中でQTCIAG3というテスト

コードが表中ではQTCNAGと

なっている．

TAUG QT Studiesの概要と考察

上から,補正方法名,変換式,変

換式に使われる係数．

(25)

7 Study Assessments

• 7.2.1 Examples for ECG QT Corrections

• Example 1（続き）

EGとQTを結びつける

RELRECの例．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(26)

8 Statistical Analysis

• 8.1 ADEG Example

• 8.1.1 Analysis Data Metadata

• 本例示では,4期COデザインで,

各時点に1分単位で3回データが収集され,平均値が各

時点の代表値として使用される．

• 時間を一致させたベースライン

が使用される．

• QTcFはVendorで,QTcIはスポンサーで計算される．

• スポンサーで計算したQTcIのモデル情報はADQTに格納

される．

• 【参考】

• BDSの構造だが,1.7にIssueが紹介されている．QTの補正に関して

は,Vendorが計算した場合はSDTMに格納されるが,それ以外の場合は

ADaMに格納される等,状況によって異なる．

• BASETYPEの使い方についても,APERIODとATPTを結合しているが,情報

が重複しているため,使い方はADaMチームのレビュー中であり,将来的に変

更される可能性がある．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(27)

8 Statistical Analysis

• 8.1 ADEG Example

• 8.1.2 Analysis Dataset

各Time Match

の情報

QTCIAGはスポンサーで計

算したQT補正に該当する

同時点に対応する

濃度情報あり

LEAD IIが使用できない場合

は他のLEADが格納される

QTAGやRRAGが,QTCIAG

のQTCCOEFxの計算に使

用されたかどうか

上記3時点の

Average

TAUG QT Studiesの概要と考察

(28)

8 Statistical Analysis

• 8.3.1 Time-Matched Baseline; Double-Delta Treatment Difference

• Time-matched baseline(時間を一致させたベースラン値)については,投与後の各

評価時点に対応して,Day -1にベースライン値が各評価時点において平均値として

算出される（下記複数個のデータの平均値）．

• 各bj,Xij（各評価時点）について,通常約1分に3個の連続したデータが収集される．

(i: days post-dose, j: time point)

Crossoverの場合,各被験者で

Δ ΔQTｃが算出される．

Parallelの場合,各投与群のΔQTcの平均

値の差として

ΔΔQTcが算出される．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(29)

8 Statistical Analysis

• 8.3.1 Time-Matched Baseline; Double-Delta Treatment Difference

• 元データの3データは省略（次スライドで例示）．

AVAL,BASE,CHGについては,実

際は計算された値が格納される

AVAL,BASE,CHGのペアは

BASETYPEで規定される

(30)

8 Statistical Analysis

• 8.3.1.1 Analysis Dataset Example for Time-Matched Baseline

QTcIを表すPARAMCD

3時点の平均値を表す

AVAL,BASE,CHGのペアは

BASETYPEで規定される

TAUG QT Studiesの概要と考察

(31)

考察及び留意事項

• データの収集方法や受け取り方,ベースラインの定義等々によって

SDTMやADaMへのデータの格納方法は様々

• EG・ADEGのみならず,

QT及びADQTの作成方法

にも影響する（どこまで

SDTMでどこからADaMなのか,双方で作成しなければならないのか等々）．

• デバイス情報のドメインも定義されているが,本発表では割愛した．

• E14で規定されているQT延長の基準合致の有無の頻度集計等,

カテゴ

リカル解析に関するADaM

の例示はないが,対応するデータを別途格

納する必要がある．

• BDS形式での格納が想定される．

• 薬物濃度との関連性を検討する解析に関するデータセット

の例示はな

いが,必要に応じてADEGに濃度データを格納して解析を実施する等の

対応が必要となる．

• QT/QTc及び薬物濃度に関するの解析対象データが必要となるため,通常

のBDSの枠組みではデータを作成することが難しく,

Analysis-Readyを担保

できない可能性がある．

• データの構造に関してはデータガイド等で都度規制当局への説明が必要に

なる可能性がある．

TAUG QT Studiesの概要と考察

(32)

Outline

• Background

• Therapeutic Area Standards

• 日米の規制要件

• QT/QTc評価試験等の位置付けと対応

• Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies

の概要と考察

• Introduction等

• TQT試験の概要

• SDTM・ADaMの作成事例

• まとめ

(33)

まとめ

• PMDA,FDAともにTASの受け入れ体制を整えている．

• ガイダンス・通知類にも盛り込まれ,今後TASに従ったデータを作成する機会は

増えることが想定される．使用する場合はPMDAに説明が必要となる．

• 各疾患領域で特徴的なデータ収集・格納方法が定義されているため,実務担当

者は使用する疾患領域のデータ構造を理解しておく必要がある．

• 疾患領域を問わず,QTの評価に関する電子データを提出する必要がある．

• 各化合物の臨床パッケージの中で,ICH-E14に従ったTQT試験を実施して

TAUG QT Studiesに従った電子データを作成することが想定される．

• 基本的通知・実務的通知では,QT/QTc試験の電子データをCDISC形式で提出

することが求められている．

• TAUG QT Studiesについて

• QTの補正方法に関する情報を格納したQTドメイン,またはADQTを作成する必

要がある．

• TQT試験の場合,EGドメイン・ADEGの作成方法は通常とは異なる．

• 薬物濃度とQTcの関連性の検討等

,本TAUGで例示として記載されていない解

析に対応したデータの格納も必要となる．

(34)

References

• CJUG ADaM Theme 2: Therapeutic Area Standard. 2017. "Summary of TAUG

QT Studies."

• CFAST QT Studies Team. 2014. "Therapeutic Area Data Standards User

Guide for QT Studies Version 1.0 (Provisional)."

• 「非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関

する臨床的評価」（平成21年10月23日付け薬食審査発1023第１号医薬食品局審

査管理課長通知）

• 「「非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関

する臨床的評価」に関するＱ＆Ａについて」（平成29年5月23日付け厚生労働省医

薬・生活衛生局医薬品審査管理課事務連絡）

• 高浪洋平（2011）「SGプロシジャとGTLによるグラフの作成とODS PDFによる統合

解析帳票の作成～TQT試験における活用事例～」SASユーザー総会2011

• FDA Study Data Standards Resources

http://www.fda.gov/forindustry/datastandards/studydatastandards/default.htm

• PMDA Advanced Review with Electronic Data Promotion Group

http://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/advanced-efforts/0002.html

PowerPoint プレゼンテーション

Therapeutic Area Data Standards User Guide

for QT Studiesの概要と考察

高浪 洋平

Disclaimer

• 本発表の内容について,発表者及び発表者の所属する組

織・団体は,一切の保証を与えるものではありません．

• 使用者が本発表内容を利用することにより生じる直接的ま

たは間接的な損失に対し,発表者及び発表者の所属する組

織・団体は,一切責任を負うものではありません．

謝辞

• CJUG ADaMチーム テーマ2(疾患領域別標準)

• 堀田 真一（ファイザー株式会社）

• 叶 健（日本化薬株式会社）

Outline

• Background

• Therapeutic Area Standards

• 日米の規制要件

• QT/QTc評価試験等の位置付けと対応

• Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies

の概要と考察

• Introduction等

• TQT試験の概要

• SDTM・ADaMの作成事例

• まとめ

Outline

• Background

• Therapeutic Area Standards

• 日米の規制要件

• QT/QTc評価試験等の位置付けと対応

• Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies

の概要と考察

• Introduction等

• TQT試験の概要

• SDTM・ADaMの作成事例

Therapeutic Area Standards

• CDISC標準における疾患領域別標準として定義されている．

• 2017年9月現在,30以上の疾患領域でUser Guideがリリースされている．

Background

申請電子データ提出におけるTherapeutic Area Standards (TAS)に関する

日米の規制要件

• FDA TCG V3.3: 5.2 Supported Therapeutic Areas (as of March 2017)

• The TA extensions that are currently incorporated into FDA supported CDISC

foundational standards include:

• 5.2.1 Chronic Hepatitis C

• 5.2.2 Dyslipidemia

• 5.2.3 Diabetes

• 5.2.4 Diabetic Kidney Disease

• 5.2.5 Ebola

• 5.2.6 Kidney Transplant

• 5.2.7 Malaria

• 5.2.8 QT Studies

• 5.2.9 Rheumatoid Arthritis

• 5.2.10 Tuberculosis

• PMDA

技術的ガイド

: 4.1.4

各疾患領域の標準について（

2016

年

8

月

24

日発出）

•

現在

,

各疾患領域特有のデータを格納するため

,

多くの疾患についてそれぞれ疾患領域標準

（

Therapeutic Area Standards

）が

,CDISC

により公開されている．

既に標準が公開されてい

る疾患についてはその標準を利用することができるが

,

利用した標準についてはデータセットの

定義書及びデータガイドに記載すること．

高浪洋平

• CJUG ADaMチームテーマ2(疾患領域別標準)

• 堀田真一（ファイザー株式会社）

• 叶健（日本化薬株式会社）