1
of water-ethanol solution. Next, the antioxidative activity was evaluated by measuring POV. It was suggested that the methoxy groups on 5-position and 7-position of hydroxynaphthoates is attributable to stabilization effect of hydroxyl radical for the antioxidative activity.
キ ー ワ ー ド:Stobbe反 応 、Wittig反 応 、 抗 酸 化 活 性 、 ナ フ タ レ ノ イ ド、 コ ハ ク 酸 エ ス テ ル 、 ア リ ー ル ア ル デ ヒ ド、
ア リー ル メ チ レ ン コ サ ク 酸
arylaldehyde, naphthalenoide, succinate,
antioxidative activity, Keywords : Stobbe reaction, Wittig reaction,
arylmethylenesuccinic acid
安全 性や 消 費者 の合 成抗 酸化 剤 に対 す る拒否 反応 が あ る。
一方 、生 姜科植 物 で あ る ウコ ン中な どに含 まれ る クル ク ミ ンな どむ しろ抗癌 性 を示 す 報告 もあ る3)。そ こで本 研 究 で は天 然生 物活 性物 質 の合 成 の一環 として、 フ ェノール 性 水 酸基 を有 す るナ フ タ レノイ ド系天 然 物お よび そ の類縁 化 合 物 の合成 に 関 して効 率 的で簡 便 な操 作 で 目的物 を純粋 に得 る方 法 を明 らか にす る と共 に、 その抗 酸性 の評価 につい て 得 られた 知見 を報 告す る。
2.結 果 お よ び 考 察 2.1Stobbe縮 合 反 応4)
ナ フ タ レ ノ イ ド系 化 合 物 を 合 成 す る 手 法 の 一 つ と し て C6H5‑(CH2)3CO2Hあ る い はC6H5CHニCHCH2CO2Hの 基 本 骨 格 を 有 す る 化 合 物 のFriedel‑Craftsタ イ プ の 分 子 内 閉 環 反 応 が 有 用 で あ る 。 しか し、 こ の4一ア リー ル ブ タ ン酸 あ る い は 4一ア リ ー ル ー3一ブ テ ン 酸 類 は 一 般 に 入 手 す る こ と が 困 難 で あ る こ とか ら、 こ の4一ア リ ー ル ブ タ ン 酸 あ る い は4一ア リー ル ー3一ブ テ ン 酸 類 の 簡 便 な 合 成 法 を 明 ら か に す る こ と が 鍵
と な る。
そ こ で 、 容 易 に 入 手 で き る 芳 香 族 ア ル デ ヒ ド類 と コハ ク 酸 エ ス テ ル と のStobbe縮 合 反 応 に よ る ア リー ル メ チ レ ン コ ハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル の 合 成 が あ る4)。 し か し、 こ のStobbe 1.は じ め に
植 物 は 紫 外 線 に よ る 光 合 成 を 行 っ て 有 機 化 合 物 を 合 成 し て 生 命 維 持 を 行 う一 方 、 紫 外 線 に よ る 細 胞 傷 害 か ら細 胞 を 保 護 す る た め に 抗 酸 化 成 分(ポ リ フ ェ ノ ー ル 類)を 細 胞 内 、 特 に皮 と実 の 問 に 蓄 積 し て い る こ と か ら 、 植 物 成 分 の 中 に
は ポ リ フ ェ ノ ー ル 類 を は じ め 多 岐 に わ た る 生 物 活 性 物 質 が 見 出 され て い る1)。 例 え ば 古 来 よ り生 薬 と して 知 られ て い る ギ シ ギ シ(1〜桝zθκブ砂o競 α)の 根 や エ ビ ス グ サ(Cαss∫α o伽 ∫加 磁)や ハ ブ ソ ウ(Cα ∫s歪α066∫46π孟α1∫s)の実 な ど に は
フ ェ ノー ル 性 水 酸 基 を 有 す る ナ フ タ レ ノ イ ド系 成 分 が 遊 離 ま た は 配 糖 体 の 形 で 見 出 さ れ て い る2)。 これ ら フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 を 有 す る 化 合 物 は ラ ジ カ ル 補 足 剤 と し て働 く こ と
は よ く知 られ て い る 。
近 年 、 健 康 に 関 す る 問 題 と して 生 体 内 で 引 き 起 こ され る 過 酸 化 脂 質 の 細 胞 障 害 に よ り老 化 を進 行 させ た り、 癌 を 発 生 させ や す くす る こ とが 知 られ て い る こ とか ら 、 そ の 酸 化 を 防 ぐた め に 抗 酸 化 剤 が 有 効 と さ れ て い る。 そ の よ うな 抗 酸 化 剤 に は 天 然 抗 酸 化 剤 と して よ く知 られ て い る α 一 トコ フ ェ ロー ル(ビ タ ミ ンE)や ア ス コル ビ ン 酸 そ して ム シ ジ ン な どが あ る。 ま た 合 成 抗 酸 化 剤 の 代 表 的 抗 酸 化 剤 と し て BHT(ブ チ ル ヒ ド ロ キ シ トル エ ン)やBHA(ブ チ ル ヒ ド
ロ キ シ ア ニ ソ ー ル)な ど が あ る が 、 こ れ ら合 成 抗 酸 化 剤 は
近 畿 大学 産 業 理 工学 部 生 物 環境 化 学 科 教 授 、 近 畿 大学 九 州 工 学部 工 業 化 学科1994年 卒 近 畿 大学 九 州 工 学部 生 物 環境 化 学 科1999年 卒 近 畿 大学 産 業 理 工学 部 生 物 環境 化 学 科2003年 卒
し て い る こ と を 示 唆 し て い る。 そ こ で 塩 基 濃 度 を2倍 モ ル に して 反 応 温 度(30℃)を 上 げ 反 応 時 間 を2時 間 に 短 縮 す る こ とで 後 処 理 も簡 便 に しア リー ル メ チ レ ン コ ハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル1の 大 幅 な 収 率(〜67%)の 向 上 が 認 め られ た5)。 得 られ た 生 成 物 は シ リカ ゲ ル カ ラ ム ク ロマ トグ ラ フ ィ ー(展 開 溶 媒:ベ ン ゼ ン)に よ り精 製 し1H‑NMRを 測 定 した 結 果 そ の 異 性 体 比 はE:Zニ5:3で あ っ た 。 こ の 反 応 に お け る ア ニ ス ア ル デ ヒ ド類 の カ ル ボ ニ ル 基 へ の コハ ク酸 エ ス テ ル の 活 性 メ チ レ ン基 の 反 応 性 とそ の 収 率 との 問 に は 殆 ど差 異 は認 め られ な か っ た 。 次 に 得 られ た ア リー ル メ チ レ ン コハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル1を 酢 酸 ナ ト リ ウ ム 存 在 下 、 無 水 酢 酸 中3時 間 加 熱 還 流 す る と い ず れ も 比 較 的 良 好 な 収 率 で ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4が 得 られ た 。
4‑(m一 メ トキ シ フ ェ ニ ル)‑3一エ トキ シ カ ル ボ ニ ル ー3一ブ テ ン酸1bは こ の 環 化 反 応 に お い て2種 類 の 異 性 体 混 合 物 が 生 成 す る が 、 そ の 異1生体 混 合 物 の1H‑NMRに お け る ア セ チ ル 基 の プ ロ トン 比 か ら12:4の 割 合 で2,4,7一 置 換 体 の ほ うが 2,4,5一 置 換 体 よ り多 く生 成 して い る こ とが 確 か め られ た 。
2.2Wittig反 応6)
Wittig反 応 に よ る ア リ ー ル メ チ レ ン コ ハ ク 酸 エ ス テ ル の 反 応 は 塩 基 条 件 、 溶 媒 、 反 応 時 間 、 反 応 温 度 さ ら に は 原 料
芳 香 族 ア ル デ ヒ ド類 の 構 造 な ど に よ り反 応 性 も異 な り、 ま た 式1に 示 し た よ う に 目 的 物 のE‑Z異1生 体1、 ラ ク トン 酸 、 ア リー ル パ ラ コ ン酸2の 生 成 や ビ ス(ア リー ル メ チ レ ン)コ ハ ク酸3な ど の 副 生 成 物 が で き る と され る 。
ま た 、 反 応 は 一 般 的 に低 温 、 長 時 間 で の 等 モ ル 反 応 と さ れ て い る が 、芳 香 族 ア ル デ ヒ ド との 低 温(20℃)、 長 時 間(16
時 間)反 応 で は ア リー ル メ チ レ ン コハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル1の 収 率(3〜15%)は 低 く、 ラ ク トン 酸2な ど の 副 生 成 物 も若 干 生 成 し て い る こ と が 確 か め られ た5)。 こ のStobbe反 応 機 構 は 反 応 基 質 に 対 し塩 基 を 等 モ ル 使 用 し式2に 示 した よ う
に 最 後 に ラ ク トン が 生 成 し、 そ の 後 、 プ ロ トン が 引 き 抜 か れ イ タ コ ン 酸 が 生 成 す る と され て い る 。
そ こで 、 こ の 平 衡 反 応 を 生 成 系 に 導 く た め に 塩 基 濃 度 を 2倍 に した 反 応 で は ア リー ル メ チ レ ン コ ハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル1の 収 率(32〜43%)向 上 が認 め られ た が 、 同 時 に ラ ク ト
ン 酸2の 生 成(23〜28%)も 多 くな る 結 果 に な っ た 。 こ れ は 明 ら か に 一 且 生 成 し た ア リー ル メ チ レ ン コハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル1が 反 応 系 内 に長 時 間 存 在 す る た め 、 第2の ア ニ ス ア ル デ ヒ ドが ア リー ル メ チ レ ン コ ハ ク 酸 モ ノエ ス テ ル1に 反 応
3 2.3ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4の 加 水 分 解 と そ の 抗 酸 化 活
性 評 価
得 ら れ た ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4a、4b、4cは5%KOHの 95%エ タ ノー ル 溶 液 中 で 加 水 分 解 後 、 水 を 加 え て か ら塩 酸 酸 性 に して 得 られ た 結 晶 をベ ン ゼ ン で 再 結 晶 して 精 製 し、
IRお よ びIH‑NMRを 測 定 し た 。 そ の 結 果 、4aお よ び4bか ら は 相 当す るモ ノ メ トキ シ 置 換4一 ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル5a(48%)、5b(57%)が 得 られ た が 、4cか ら は 両 エ ス テ ル と も加 水 分 解 され た ナ フ トエ 酸 が 生 成 し て い た こ と か ら5%K2CO3の95%エ タ ノー ル 溶 液 中 で 加 水 分 解 す る と、
相 当 す る4一ヒ ドロ キ シ ー7一メ トキ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル5c が 良 好 な 収 率(93%)で 得 られ た 。 こ の こ とか ら、 ジ メ ト キ シ 置 換 ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4d、4e、4f、4gの 加 水 分 解 も 5%K2CO3の95%エ タ ノー ル 溶 液 で 行 っ た と こ ろ 、い ず れ も 良 好 な 収 率 で ジ メ トキ シ 置 換 一4一ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル5d、5e、5f、5gが 得 られ た 。
以 上 の よ うに して 得 られ た4一 ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル 類5a〜5gの 抗 酸 化 性 を 評 価 す る方 法 と し て 、 日本 油 化 学 会 制 定 の 「基 準 油 脂 分 析 試 験 法 」 に 基 づ き ヨ ウ素 滴 定 法 に よ る リ ノー ル 酸 の 過 酸 化 物 価(POV)を 測 定 した 。 リ ノ ー ル 酸 の エ タ ノ ー ル 溶 液(0.4g/EtOH10mL)お よび 抗 酸 化 剤 と し て4一 ヒ ド ロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル 類5お よ び α一
トコ フ ェ ロ ー ル 、BHA、BHTの エ タ ノ ー ル 溶 液(0.4mg/
合 成 とそ の 環 化 反 応 につ い て は 過 去 に 報 告6)し た が 、式4に 示 した よ う にWittig試 薬 は 比 較 的 良 好 な 収 率 で 得 られ る が 合 成 過 程 が 長 い た め 煩 雑 な 面 が あ る。
そ こ で 、 著 者 ら は 式5に 示 した よ う に 無 水 マ レイ ン 酸 と ト リフ ェ ニ ル ポ ス フ ィ ン との 反 応 か ら短 時 間 で サ ク シ ニ リ デ ン ホ ス ホ ラ ン を 調 製 し 、 次 い で エ タ ノ リ シ ス す る こ と で 極 め て 簡 便 に 安 定 イ リ ドで あ る ホ ス ホ ラ ニ リデ ン コハ ク酸 モ ノ エ ス テ ルAを 調 製 で き る こ と を 明 ら か に す る と共 に 、 得 られ た ホ ス ホ ラ ニ リデ ン コ ハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ルAと 芳 香 族 ア ル デ ヒ ド類 と のWittig反 応 に よ り比 較 的 良 好 な 収 率(70
〜82%)で ア リー ル メ チ レ ン コハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル1が 得 ら れ る こ と を 明 らか に し た7)。
ま た 、 得 られ た ア リー ル メ チ レ ン コ ハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ル 1はGCMSお よ び1H‑NMRか ら選 択 的 にE一 体 が 生 成 して い る こ と が 確 か め ら れ た 。 得 られ た 生 成 物1は 未 精 製 の ま ま 触 媒AcOK存 在 下 、 無 水 酢 酸 中30分 加 熱 還 流 して 中 程 度 の 収 率(60〜65%)で ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4a、4b、4cを 得 た 。
さ ら に ホ ス ホ ラ ニ リデ ン コハ ク 酸 モ ノ エ ス テ ルAと ジ メ ト キ シ 置 換 ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド類 との 同 様 なWittig反 応 を 経 由 して ジ メ トキ シ 置 換 ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4d、4e、4f、4gを 良 好 な 収 率 で 得 た8)。
Table 1 Antioxidative activity of 4-hydroxynaphthoates
5,7-(OMe)2 5,8-(OMe)2 6,8-(OMe)2 7,8-(OMe)2 6-OMe
7-OMe 8-OMe a-Tocopherol
BHT BHA Control
1
トキ シ 基 を有 す る4一 ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル で は い ず れ もBHAよ り も 良 好 な 抗 酸 化 性 を示 し、 中 で も4一ヒ ドロ キ シ ー5,8一ジ メ トキ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル5fはBHTよ り も 強 い 抗 酸 化 性 を 示 した 。
表2か ら一 連 の モ ノ メ トキ シ 置 換 一4一ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル 類 の 抗 酸 化 活 性 は7一位 に メ トキ シ 基 が あ る場 合 に 水 酸 基 ラ ジ カル の 安 定 化 効 果 を も た ら し て い る と 考 え ら れ る 。 ま た ジ メ トキ シ 置 換 一4一ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル 類 の 場 合 は7一位 に メ トキ シ基 が あ り、 さ ら に8一位 の メ EtOH2mL)を そ れ ぞ れ 調 製 し 、こ の リ ノ ー ル 酸 の エ タ ノ ー
ル 溶 液(10mL)、 抗 酸 化 剤(2mL)お よ び 標 準 リ ン酸 緩 衝 液(pH6.86,250C)10mLを 混 合 した も の を そ れ ぞ れ 共 栓 付 き 三 角 フ ラ ス コ に調 製 し60℃ の 恒 温 器 に 人 れ 、7目 問 の 過 酸 化 物 価POV(meq/Kg)を 測 定 した 。 そ の 結 果 を表1に 示 し た。 ま た 、6日 目の 過 酸 化 物 価POVの 比 較 を 表2に 示
した 。 こ れ らの 表 か らわ か る よ うに モ ノ置 換 メ トキ シ 基 を 有 す る4一 ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル5a、5b、5cの 内5b、
5cはBHAに 匹 敵 す る抗 酸 化 性 を 示 した 。 そ して 、 ジ 置 換 メ
7.09〜8.20(5H,m,Aromatic一 旦),9.49(1H,s,0旦).
5d〜5gの 帰 属 はIRお よ びGCMSの み の 帰 属 に と ど め た 。
5d;IR(CM‑1,KBr)3488,3030,1689,1261,867.GCMS[M+]
m/z276.
5e;IR(CM‑1,KBr)3372,3020,1712,1229,760.GCMS[M+]
m/z276.
5f;IR(CM‑1,KBr)3441,3020,1682,1229,1056.GCMS[M+]
m/z276.
5g;IR(CM‑1,KBr)3364,3050,1720,1226,771.GCMS[M+]
m/z276.
5.参 考 文 献
1)a)小 砂 憲 一,NewFoodInd,Vol.39No.3Page.17‑24
(1997)b)梶 本 五 郎,鬼 武 直 子,奥 田 浩 子,村 上
智 嘉 子,日 本 食 品 科 学 工 学 会 誌,Vol.46No.2Page.67‑
74(1999)c)笠 井 宣 弘,油 脂,Vbl.53No.2Page.56‑
61(2000)d)TEDESCOI,RUSSOM,RUSSO P,IACOMINOG,RUSSOGL,CARRATUROA, FARUOLOC,PALUMBOR,JNutrBiochem,Vol.11
No.2Page.114‑119(2000)f)中 村 好 志,FragrJ, Vol.28No.4Page.66‑73(2000)g)下 位 香 代 子,木 苗 直 秀,食 品 と 開 発,Vbl.35No.6Page.8‑10(2000)
h)前 田 剛 希,日 本 農 芸 化 学 会 誌,Vbl.75No.2 Page.238‑239(2001)i)MAGNUSDOTTIRSG,
BURNSPA,KHOKHARS,SpecPublRSocChem, No.255Page.255‑259(2000)j)LUGASIA,Acta
Aliment,Vbl.32No.2Page.181‑192(2003)k)牟 田
和 正,石 川 匠,小 倉 佑 生,大 塚 康 行,森 康 輔,西 山
丈 夫,化 学 関 連 支 部 合 同 九 州 大 会 講 演 予 稿 集, Vol.41stPage.141(2004)1)三 宅 義 明,Foods&Food IngredJJpn,Vol.215No.1Page.24‑30(2010)
2)滝 戸 道 夫,糸 川 秀 治,太 田 明 廣,大 本 太 一,天 然 物
構 造 式 集,講 談 社,1980 3)a)VALLSJosep,MILLANSilvia,MARTIM.Pilar,
BORRASEva,AROLALluis,JChromatogrA, Vol.1216No.43,7143‑7172(2009)b)BARRIOS Juliana,CORDEROClaudiaPatricia,ARISTIZABAL
Fabio,MORALESAliciaLucia,OSORIOCoralia, HEREDIAFranciscoJose,JAgricFoodChem, Vol.58No.4,2100‑2110(2010) 効 率 よ く 形 成 され る こ と を 明 ら か に した 。 ア リー ル メ チ レ
ン コハ ク酸 モ ノ エ ス テ ル の 合 成 の 簡 便 な 合 成 ル ー トと して 、 各 種 芳 香 族 ア ル デ ヒ ドと コハ ク 酸 エ ス テ ル と の ナ ト リ ウ ム
エ トキ シ ド存 在 下 エ タ ノ ー ル 溶 液 中 で のStobbe縮 合 反 応 で は 芳 香 族 ア ル デ ヒ ドを 過 剰 量 用 い 、 温 度 も低 温 よ り 高 め (30℃)と し、反 応 時 間 は 短 時 間(2時 間)と す る こ とに よ り副 反 応 生 成 物 が 抑 え られ 収 率 が 向 上 す る こ と を 明 らか に し た。 ま た 、Wittig反 応 に お い て は 反 応 時 間 が 長 い こ と は あ る が 良 好 な 収 率 で ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル が 形 成 され た 。
得 られ た4一ヒ ドロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル の リ ノー ル 酸 を 試 料 と し た ヨ ウ素 滴 定 法 に よ る 過 酸 化 物 価 に よ る抗 酸 化 性 の 評 価 は ナ フ タ レ ン骨 格 の7一位 お よ び5一位 に メ トキ シ 基 が あ る 方 が 水 酸 基 ラ ジ カ ル の 安 定 性 に 寄 与 し て い る と考 え られ 、BHAあ る い はBHTよ り も強 い 抗 酸 化 性 が認 め られ た 。
4.実 験
IR一ス ペ ク トル 、1H‑NMRス ペ ク トル 、GCMS一 ス ペ ク ト ル 測 定 は そ れ ぞ れNICOLETの360FT‑IR、 日 立R‑90H、 島 津GCMS‑QP5000を 使 用 した 。
Stobbe反 応 お よ びWittig反 応 に よ る ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4 の 合 成7)・8)につ い て は す で に 報 告 し て い る こ と か ら4一ヒ ド ロ キ シ ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル5合 成 の 一 般 的 操 作 に つ い て 記 述 す る 。
メ トキ シ 置 換4一 ア セ ト キ シ ナ フ ト 工 酸 工 ス テ ル4の 加 水 分 解 に よ る5の 合 成
ナ フ トエ 酸 エ ス テ ル4c(3mmol)を95%エ タ ノー ル(8 mL)に 溶 解 し こ れ にK2CO3(0.5g/H202mL)を 加 え て
1.5時 間 還 流 した 。 放 冷 後 、 水 を 加 え て 析 出 し た5cを 吸 引 ろ 過 して 乾 燥 後 、 ベ ンゼ ン で 再 結 晶 した も の を 帰 属 し た 。
5c;IR(CM‑1,KBr):3400,3090,2980,2840,1710,1600, 1205,1025
1H ‑NMR(δ
,CDC13):1.36(3H,t,Jニ7.03Hz,‑CH2C旦3), 3.197(3H,s,‑OC旦3),4.31(2H,q,Jニ7.03Hz,‑C旦2CH3),
7.16〜8.16(5H,m,Aromatic一 旦),10.37(1H,s,0旦).
以 下 、 同 様 な 条 件 で 得 た4一 ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト エ 酸 エ ス テ ル
を 帰 属 し た 。
近 畿 大 学産 業 理 工 学 部 かや の も り13(2010)
WilliamS.J,GuidoH.D,OrganicReactions, Co1.Vbl.6,1‑73(1957)
西 山 丈 夫,亀 岡 弘,ChemistryLetters,862(1993) a)AdalbertMaercker,OrganicReactions,Col.Vol.
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b)西 山 丈 夫,中 渡 瀬 久 志,亀 岡 弘,日 本 化 学 会
第63春 季 年 会(1993) a)TakeoNISHIYAMA,MitsuoMIYAZAWA,JOleo Sci,Vol.52,No.6,331‑333(2003) b)TakeoNISHIYAMA,MitsuoMIYAZAWA,JOleo Sci.,Vol.55,No.3,151‑154(2006) TakeoNISHIYAMA,RyouFUKUDA,Hidefumi
Ninomiya,The14thJapan‑KoreaJointSeminarfor YoungOrganicChemistsinIizuka,p17(2002) )))45ρ0 )7 )8
