ラドン水吸入による家兎の副腎髄質カテコラミン分泌作用―組織循環増加作用との関わりについて―

岡 山 医 誌 (1993) 105, 419∼426

ラ ドン水 吸 入 に よ る家 兎 の

副 腎髄 質 カ テ コ ラ ミ ン分 泌 作 用

− 組 織 循 環 増 加 作 用 と の 関 わ り に つ い て −

岡山大 学 医学部 心 臓血 管外 科学 教 室(指 導:古 元嘉 昭教 授)

鈴

鹿

伊

智

雄

(平成5年2月9日

受稿)

Key words:ラ

_{ドン水,副 腎髄 質,カ テ コラ ミン,組 織循環,ホ ル ミシス}

緒 言 ラ ドン泉 は,循 環 増 加 作 用 を 持 つ 放 射 能 療 養 泉 と して 古 くか ら種 々 の 疾 患 の 治 療 に 利 用 され て き た が,そ の 効 能 の 科 学 的 根 拠 は 乏 しい1).ラ ドン泉 の 効 能 と して 明 ちか な もの は,浴 後 の 保 温 作 用 で あ る.我 々 は,ラ ドン 泉 浴 後 の保 温 作 用 が 組 織 循 環 の 増 加 に よ っ て も た ち さ れ る こ と を,医 用 質 量 分 析 装 置(Medspect(R), Chemetron, U.S.A.)を 用 い,組 織 ガ ス 分 圧 を 指 標 と して,実 験 的 に 明 らか に した2)-4). 今 回 我 々 は,ラ ドン泉 の 組 織 循 環 増 加 作 用 に は 脈 管 作 動 物 質 の 関 与 を考 え,家 兎 を用 い て ラ ド ン 水 吸 入 が 血 液 中 及 び 副 腎 中 のcate cholamine(以 下CA)濃 度 に 及 ぼ す 影 響 と,CA 濃 度 の 変 動 と組 織 循 環 増 加 効 果 との 関 係 に つ い て 実 験 的 に 検 討 し,脈 管 作 動 物 質 の 関 与 を示 唆 す る知 見 を得 た の で 報 告 す る. 材 料 と 方 法 1. 実 験 の 設 定 平 均2kgの 家 兎 を用 い て, 25mg/kgのsodium pentobarbital (Abbot Laboratories, U.S.A.)

静 脈 麻 酔 下 に 気 管 切 開 に よ る挿 管,及 び 一 側 頚 部 動 静 脈 へ の カ ニ ュ レ ー シ ョン を行 っ た.テ ル フ ユ ー ジ ョ ン定 量 輸 液 セ ッ ト(470L,テ ル モ, 東 京)を 用 い て,0.3-0.4% sodium pentobar bitalを 毎 分15-20滴 で 静 脈 維 持 麻 酔 と し,動 脈 圧 及 び 心 電 計 の 持 続 監 視 下 に,半 閉 鎖 循 環 式 人 工 呼 吸 器(モ デ ルB2,五 十 嵐 医 科 工 業,東 京) を用 い て20-30mlの 室 内 空 気 を10cmH2Oの 圧 で 毎 分20-30回 の 調 節 呼 吸 を行 い,換 気 量 を250ml/ minと して 平 均 動 脈 圧 を80-100mmHgに 調 節 し た. 家 兎 は,腹 部,大 腿 部 に わ た り広 範 囲 に 剃 毛 し,側 臥 位 で 頚 部 よ り頭 部 を外 部 に 出 して20l の 恒 温 槽 に収 容 し,水 温 を体 温 と同 じ く36-37℃ に 維 持 し,室 温 は25±1℃ に 調 節 した.ラ ドン 水 は 超 音 波 ネ ブ ラ イ ザ ー(MU-32,シ ャ ー プ, 大 阪)を 用 い て 噴 霧 を 半 閉 鎖 循 環 回 路 に 導 き吸 入 させ た. 2.  ラ ドン水 吸 入 ラ ドン水 は 島 根 県 の 池 田 鉱 泉5)よ り採 水 し,採 水 後1, 2日 目の14,000-18.000Bq/lの ラ ド ン水 を吸 入 させ た(以 下 ラ ドン群).対 照 群 は, ラ ドン 以 外 の 成 分 を 同 じ に す る た め,採 水 後 密 封 し て4℃ で ラ ドン の10半 減 期 に 相 当 す る約40 日以 上 保 存 し,ラ ドン の 大 部 分 を減 衰 させ た 池 田 鉱 泉 水 を 用 い た6). 鉱 泉 水 の ラ ドン の 定 量 は,液 体 シ ン チ レー シ ョ ン カ ウ ン ター(Tri-Carb Model B460C, Packard, U.S.A.)を 用 い,得 られ た 測 定 デ ー タ を も と に オ フ ラ イ ン で 計 算 し た7)8). 3. CA測 定 ラ ドン水 を90分 間 吸 入 させ た の ち,直 ち に 頚 動 脈 よ り採 血 す る と と もに,脱 血 屠 殺 し,1-1.5lの 生 理 食 塩 水 で 血 管 内 を潅 流 洗 浄 し た の ち,副 腎 を摘 出 した.血 液 は採 血 後 直 ち にEDTA 419

加 試 験 管 に て, 4℃, 3000rpmで5分 間 遠 沈 し て 血 漿 を 分 離 し た.血 漿 及 び 副 腎 は,CA測 定 ま で-80℃ で 凍 結 保 存 し た.凍 結 保 存 し た 血 漿 は3ヵ 月 以 内 に 融 解 し,血 漿2mlに0.1 M EDTA 0.5ml, 4N過 塩 素 酸5mlを 加 え, 4℃, 30O0 rpmで20分 間 遠 沈 した.上 清 液 に1Nア ン モ ニ ア 水 を加 え, pH 8 .5±0.5に 調 整 し,活 性 ア ル ミナ0.5gを 加 え,10分 間 撹 拌 後CAを 吸 着 し た ア ル ミナ を10mlの 蒸 留 水 で4回 洗 浄 し た.更 に ア ル ミナ に0.3M酢 酸5mlを 加 え,10分 間 撹 拌 しCAを 酢 酸 中 に 溶 出 させ,40℃ で 減 圧 乾 固 し,最 終 的 にCAを0.3M酢 酸0.2ml中 に 抽 出 し た9). 血 漿 中 のCAは,高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ装 置(F1000,日 立 製 作 所,東 京)を 用 い て,ト リ ヒ ドロ キ シ イ ン ドー ル 法10)に よ り, adrenaline (以下A)とnoradrenaline(以 下NA)を 測 定 した(岡 山 医 学 検 査 セ ン ター,岡 山).尚,充 填 剤 は 日立 ゲ ル3013Cを 用 い,移 動 相 は0.1M ー リ ン 酸 カ リ ウ ム を 毎 分0_{.6ml流 し,反 応 液 は} 0.0075%フ ェ リ シ ア ン 化 カ リ ウ ム,0.1%ア ス コ ル ビ ン酸 及 び5N水 酸 化 ナ トリウム を使 用 した. 副 腎 中 のCAは 副 腎 を 髄 質 の み で な く皮 質 も 含 め て,組 織1gに 対 して8mlの0.2N過 塩 素 酸 を加 えて,氷 冷 下 に ホ モ ジナ イ ズ した 後, 4℃, 3000rpmで10分 間 遠 沈 し,上 清 液 を更 に4℃, 10,000rpmで30分 間 遠 沈 し,CA抽 出 液 を得 た11).こ の 抽 出 液 を活 性 ア ル ミナ に 吸 着 させ,血 漿 と同 様 の 方 法 でAとNAを 測 定 した. ま た,血 漿 及 び 副 腎 上 清 液 の 蛋 白定 量 を分 光 光 度 計(UVIDEC-220 B,日 本 分 光,東 京)を 用 い て ビ シ ン コニ ン 酸 法12)に よ り同 時 に 行 い,測 定 値 は す べ てmg protein当 た りの 定 量 で あ る.

4.  組 織 流 量(Tissue Perfusion Rate, TPR) 計 算

あ らか じめ 医 用 質 量 分 析 袋 置 に 接 続 して あ る 校 正 済 み の 測 定 用 カ テ ー テ ル(Physio Probe MSL-18, Research Medical Inc., U.S.A.)13)

を家 兎 の 下 腿 皮 下 に 挿 入 固 定 して 恒 温 槽 に 収 容 し た. 局 所 組 織 流 量 の 計 算 は,皮 下 組 織 ガ ス分 圧 の 安 定 を持 っ て,ラ ドン水 の 吸 入 を開 始 して15分 後 に カ テ ー テ ル の 拡 散 膜 部 に 飽 和 ア ル ゴ ン生 理 食 塩 水0.1mlを 注 入 して 得 ちれ る組 織 ア ル ゴ ンガ ス 分 圧 の 脱 飽 和 曲 線 を 記 録 して オ フ ラ イ ン で行 っ た.す べ て の 測 定 時 間 は,3T(T:時 定 数) で 統 一 し た14). TPRの 計 算 は,対 照 群,ラ ドン群 の 各 々 に 対 し,1)ア ドレ ナ リ ン作 動 性 効 果 遮 断 薬 非 投 与 状 態(以 下 薬 物 非 投 与 時), 2)phentolamine

(Ciba-Geigy, Switzerland) 0.05mg/kg/minを ラ ドン水 吸 入 直 前 よ り持 続 静 脈 注 入 した状 態(以 下phentolamine投 与 時), 3)propranolol

(ICI Pharma, England)1mg/kgを ラ ドン水 吸 入 直 前 に 単 独 一 回 静 脈 内 投 与 し た 状 態(以 下 propranolol投 与 時), 4)atenolol (ICI Phar ma, England) 6mg/kgを ラ ドン水 吸 入 直 前 に 単 独 一 回 静 脈 内 投 与 した 状 態(以 下atenolol投 与 時)に つ い て 行 っ た. ま た, propranololとatenololの 心 機 能 抑 制 効 果 を 比 較 す る た め に,各 々 の 薬 物 注 入 前 と注 入15分 後(飽 和 ア ル ゴ ン 生 理 食 塩 水 注 入 時)の 平 均 血 圧 と脈 拍 数 を 測 定 し,注 入 前 値 に 対 す る 注 入15分 後 値 の 比 率 を求 め た. 5. 統 計 処 理 測 定 値 はMean±SDで 表 し,有 意 差 検 定 は Studentのt検 定 を用 い,危 険 率5%以 下 を も っ て 有 意 と し た. 結 果 1. CA濃 度 の 変 化 血 漿A及 びNAは 対 照 群 に 比 し ラ ドン群 に お い て 有 意 に 増 加 した.一 方,副 腎A及 びNA は 対 照 群 に 比 し,ラ ドン群 に お い て 有 意 に 減 少 した(表1). 2. TPRの 変 化 薬 物 非 投 与 時 及 びphentolamine投 与 時 は 対 照 群 に 比 し,ラ ドン群 に お い て 有 意 にTPRが 増 加 し た.一 方, propranolol投 与 時 及 び atenolol投 与 時 は 対 照 群 に 比 し,ラ ドン群 に お い てTPRが 増 加 傾 向 を 示 し た が 有 意 差 は 認 め な か っ た(表1).ま た,薬 物 非 投 与 及 び 各 薬 物 投 与 時 の 対 照 群 同 士 のTPRを 比 較 す る と,薬 物 非 投 与 時 に 対 し, propranolol投 与 時 とatenolol 投 与 時 は 有 意 差 を認 め なか ったが, phentolamine 投 与 時 は 有 意 に 増 加 し た(図1).

ラ ドン 吸 入 に よ る カ テ コ ラ ミン 分 泌 と組 織 循 環  421

Table 1 Changes of catecholamines

(CAs) and tissue perfusion rate (TPR) by inhalation of radon water.

* : p<0.05 compared to controls ** : p<0.01 compared to controls

Fig. 1 Comparison

of control values in TPR

between no medication

and adrenergic

blockers groups.

no med: no medication group (n=14)

phen: phentolamine group (n=10)

prop: propranolol group (n=10)

aten: atenolol group (n=10)

3. propranolol投 与 時 とatenolol投 与 時 の 薬 物 の 血 圧 及 び 脈 拍 数 に 対 す る効 果 の 比 較 propranolol注 入15分 後 の 平 均 血 圧 及 び 脈 拍 数 は,各 々 注 入 前 値 の80.3±8.7% (n=30), 83.6±7.2% (n=30)で あ っ た.一 方, atenolol 注 入15分 後 の 平 均 血 圧 及 び 脈 拍 数 は,各 々 注 入 前 値 の82.2±7.0% (n=30), 81.9±7.5% (n= 30)で あ り,平 均 血 圧 及 び 脈 拍 数 と もに 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め な か っ た. 考 察 吸 入 に よ る ラ ドン の 体 内 利 用 率 は29%,浴 用 の そ れ は3.3%,飲 用 で は2.3%で,吸 入 十 数 分 の 内 に 吸 気 の ラ ドン 濃 度 と血 中 ラ ドン 濃 度 と の 間 に ほ ぼ 平 衡 が 成 立 す る1).し た が っ て,ラ ドン の 生 体 に 対 す る 作 用 を検 討 す る に あ た っ て 吸 入 に よ る 方 法 が 最 も効 果 的 で,吸 入 時 間 を90分 と 定 め た こ とは 組 織 循 環 計 算 に お け る負 荷 ア ル ゴ ン の 脱 飽 和 を含 め て 生 体 反 応 を検 討 す る の に は 十 分 で あ る.ま た 比 較 の 対 照 と し て,従 来 は 無 吸 入,あ る い は 生 理 食 塩 水 の 吸 入 を行 っ て い た が3)4),本 実 験 で は ラ ドン を ほ と ん ど減 衰 さ せ た 同 じ鉱 泉 水 を 吸 入 の 対 照 水 と し て 用 い て お り, ラ ドン が 生 体 に 取 り込 まれ た 際 の 反 応 を 見 る こ とが で き た と言 え る. 本 実 験 で 問 題 に な る の は,ラ ドン水 吸 入 に よ る 内部 被 曝 線 量 の 評 価 で あ る.吸 入 気 の ラ ドン 濃 度 が 測 定 で きれ ば 肺 の 吸 収 線 量 を 算 出 す る 方 法 も あ る が,そ の 算 出 方 法 に も種 々 の 問 題 点 が あ る こ とが 指 摘 さ れ て い る15)16). 本 実 験 で は,吸 入 気 の ラ ドン 濃 度 の 測 定 は 行 っ て い な い.し た が っ て,ラ ドン の 絶 対 量 と し て の 吸 収 線 量 に よ る生 体 反 応 の 評 価 で は な くそ

れ ぞ れ の 吸 収 線 量 に よ る相 対 比 較 で あ る. ま た,ラ ドン 水 吸 入 に よ る 組 織 循 環 増 加 作 用 にCAが ど の よ うな 機 構 で 関 与 して い る か を検 討 す る た め に,α ア ドレナ リン 作 動 性 効 果 遮 断 薬 で あ るphentolamine,非 選 択 的 βア ドレ ナ リ ン 作 動 性 効 果 遮 断 薬 で あ るpropranolol,及 び 選 択 的 β1ア ド レ ナ リ ン 作 動 性 効 果 遮 断 薬 で あ る atenololを 各 々 家 兎 に 負荷 し た状 態 で ラ ドン 水 吸 入 を行 い,組 織 循 環 を 評 価 し た.実 験 に 使 用 し た薬 物 は 各 々 十 分 に ア ドレナ リ ン作 動 性 効 果 遮 断 作 用 を 引 き起 こ す 用 量 で あ る17)18).ま た, propranololとatenololの β1ア ドレナ リン 作 動 性 効 果 遮 断 作 用 は 本 実 験 に お い て使 用 し た 用 量 比 で 文 献 的 に 同 程 度 で あ り18),実際,投 与15分 後 の 血 圧 と脈 拍 の 減 少 率 も ほ ぼ 同 じで あ っ た. 本 実 験 で は,血 液 中 のAとNAは ラ ドン 群 に お い て 有 意 に 増 加 し,副 腎 中 のAとNAは ラ ドン群 に お い て 有 意 に 減 少 した.し た が っ て ラ ドン水 吸 入 に よ っ て 副 腎 中 のCAが 血 液 中 に 放 出 さ れ た と考 え ちれ る. しか し血 液 中 に 放 出 され たCAは 交 感 神 経 末 端 に 速 や か に 取 り込 ま れ 血 液 中 よ り消 失 す る. そ の 半 減 期 は45秒 と言 わ れ て い る19).した が っ て 90分 間 の ラ ドン 水 吸 入 の 間 に 副 腎 髄 質 よ り分 泌 さ れ たCAの 大 部 分 は,採 血 時 に は す で に 交 感 神 経 末 端 に 取 り込 まれ て い る こ と に な る の で, 本 実 験 の 設 定 で は 副 腎 中 のCA濃 度 の 減 少 量 が 血 液 中 のCA濃 度 の 増 加 量 に は 結 び つ か な い. 一 方 ,副 腎 髄質 か ちのCAの 分 泌 は 速 や か に 行 な わ れ る が,副 腎 髄 質 のCA濃 度 の 復 旧 に は 48時 間 以 上 か か る19)こと を考 え る と,本 実 験 の 設 定 で ラ ドン 水 吸 入 に よ っ て 副 腎 髄 質 か ちCAが 分 泌 さ れ た と い え る. 次 に,ラ ドン 水 吸 入 に よ るCA分 泌 が 組 織 循 環 増 加 効 果 に 関 与 して い る か ど うか に つ い て 検 討 す る. A及 びNAは 各 々 α 及 び β ア ドレナ リン 作 動 性 受 容 体(以 下 α 及 び β 受 容 体)を 介 して 循 環 の 調 節 に 関 与 して い る20).両受 容 体 と もサ ブ タ イ プ に 分 け ら れ る.β 受 容 体 は 主 に 心 臓 に分 布 す る β1受容 体 と血 管 平 滑 筋 を含 む 心 臓 以 外 の 器 官 に 分 布 す る β2受容 体 に 分 類 さ れ て い る.A とNAの 作 用 の 違 い は α 受 容 体 と β 受 容 体 に 対 す る 刺 激 効 果 の 相 対 比 に よ る.ま た効 果 器 官 のCAに 対 す る作 用 の 違 い は α 受 容 体 と β 受 容 体 の 分 布 の 違 い に よ る. 皮 膚 血 管 を含 む た い て い の 血 管 に は α 受 容 体 が 分 布 して お り,CAに よ り収 縮 を 起 こ し,支 配 領 域 の 血 流 を 減 少 させ る.と こ ろ が,骨 格 筋 支 配 血 管 に は α 受 容 体 と β2受容 体 の 両 方 が 分 布 し,少 量 のAで は β2受容 体 刺 激 が 前 面 に 現 れ,血 管 を拡 張 し,筋 血 流 を増 加 させ る.心 臓 に は β1受容 体 が 分 布 し,CAの 刺 激 に よ っ て 心 拍 数 増 加,心 収 縮 力 増 強 な どに よ り,心 拍 出 量 を増 加 させ る21). 組 織 循 環 は 血 液,リ ン パ,組 織 液 を含 む 体 液 の 流 れ で,リ ン パ 流 に 対 す るCAの 影 響 も考 慮 さ れ るべ き で あ ろ う.リ ンパ 管 に 対 す るCAの 作 用 も近 年 解 明 され つ つ あ る.ウ シ の 腸 間 膜 リ ン パ 管 の よ うに 平 滑 筋 に 富 む リン パ 管 に は α 及 び β 受 容 体 が 分 布 し て お り,CAが 交 感 神 経 節 後 線 維 を介 して リ ンパ 管 の 能 動 的 リン パ 輸 送 に 関 与 し て い る こ とが 明 らか に され て い る22).とこ ろ が リン パ 管 の 平 滑 筋 含 有 量 は 動 物 種 に よ っ て も 異 な り家 兎 で は 一 般 に 筋 層 の 発 達 は 不 十 分 で あ る と い わ れ て い る23).し たが っ て 本 実 験 結 果 よ りCAと 皮 下 組 織 の リ ンパ 流 の 関 係 に つ い て 論 じる に は 疑 問 が あ る. phentolamine投 与 時 に お い ては 薬 物 非 投 与 時 と同 様 に ラ ドン水 吸 入 に よ っ てTPRが 有 意 に 増 加 し た.す な わ ち,CA刺 激 に 対 し,α ア ド レ ナ リン 作 動 性 効 果(以 下 α 効 果)遮 断 の 有 無 に 関 わ ちずTPRが 有 意 に 増 加 した とい う こ と で あ り,CAの α 効 果 は ラ ドン 水 吸 入 に よ る皮 下 組 織 のTPR増 加 に 関 与 す る 因 子 で は な い こ と を 示 唆 し て い る. ま た,薬 物 非 投 与 時 と各 薬 物 投 与 時 の 対 照 群 同 士 を 比 較 す る とphentolamine投 与 時 が 有 意 にTPRが 増 加 して い る.こ れ はphentolalnine の 血 管 拡 張 作 用 に よ る と思 わ れ る.こ の 血 管 拡 張 作 用 は 血 管 平 滑 筋 に 対 す る 直 接 作 用 に よ る も の で あ る20). propranolol投 与 時 とatenolol投 与 時 は 対 照 群 と ラ ドン群 で 各 々TPRを 比 較 す る と, pro pranolol投 与 時 のTPRが や や 大 き い もの の, propranolol投 与 時 とatenolol投 与 時 の ラ ドン

ラ ドン 吸 入 に よ る カ テ コ ラ ミン分 泌 と組 織 循 環  423 濃 度 の 変 化 に 伴 うTPRの 変 化 の 傾 向 は ほ ぼ 等 し い結 果 が 得 ら れ た.す な わ ち,CA刺 激 に 対 し,β2ア ドレ ナ リ ン作 動 性 効 果(以 下 β2効果) を遮 断 して も しな くて もTPRの 変 化 に 差 が み ち れ な か っ た こ と に な る.し た が っ て,CAの β2効果 は 骨 格 筋 支 配 血 管 拡 張 作 用 を 有 して い る が,ラ ドン 水 吸 入 に よ る皮 下 組 織 のTPR増 加 に 関 与 す る 因 子 で は な い と考 え られ る. ま た, propranolol投 与 時 とatenolol投 与 時 と も に ラ ドン水 吸 入 に よ っ てTPRの 増 加 傾 向 を 認 め た もの の,薬 物 非 投 与 時 に お け る よ う な 有 意 なTPRの 増 加 は 認 め なか っ た.CA刺 激 に 対 し,β1ア ドレナ リン 作 動 性 効 果(以 下 β1効 果)の 遮 断 が ラ ドン水 吸 入 に よ るTPRの 増 加 を抑 制 す る とい う こ と は,CAの β1効果 は ラ ド ン水 吸 入 に よ る皮 下 組 織 のTPR増 加 に 関 与 す る 因 子 で あ る こ と を示 唆 し て い る.し か し,β1効 果 を遮 断 し た 状 態 で,ラ ドン水 吸 入 に よっ てCA が 分 泌 さ れ て もTPRが 多 少 と も増 加 す る とい う こ と は,β1効 果 以 外 に も何 か 別 のTPRを 増 加 させ る 因 子 が あ る こ と も示 唆 して い る. 以 上 よ り,ラ ドン水 吸 入 に よ っ て 副 腎 か らCA が 分 泌 さ れ,そ のCAは β1受容 体 を介 して 組 織 循 環 を増 加 させ る一 因 子 で あ る こ とが 判 明 した. 脈 管 作 動 物 質 の 組 織 循 環 制 御 機 構 は 十 分 解 明 さ れ て い な い の で 断 定 す る こ とは で きな い が,β1受 容 体 が 主 に心 臓 に分 布 す る21)事か ら考 えて,TPR を増 加 させ るCAの β1効果 の 本 体 は心 拍 出 量 増 加 作 用 と考 え ち れ る.ま た,TPRを 増 加 さ せ る 他 の 因 子 の 一 つ は,血 管 拡 張 作 用 を 有 す る phentolamine投 与 に よ っ てTPRが 増 加 し た こ と か ら考 え て,ラ ドン の 直 接 作 用 に よ る,あ る い はCA以 外 の 脈 管 作 動 物 質 に よ る 血 管 拡 張 作 用 で あ る と推 測 す る. 従 来,放 射 線 は 発 癌 性 を有 す る な ど生 体 に と っ て 有 害 で あ る と され て い た24)25).ラドン も例 外 で は な く,ウ ラ ン そ の 他 の 金 属 鉱 山 に お け る職 業 性 肺 癌 の 誘 因 は 高 濃 度 の ラ ドン 及 び そ の娘 核 種 に よ る被 曝 で あ る と言 われ て い る26).また 鉱 山 抗 夫 の 肺 癌 リス ク を 自然 環 境 レベ ル の ラ ドン に 曝 露 さ れ て い る 一 般 公 衆 に 当 て は め る と,米 国 に お い て 年 間 数 千 人 の 肺 癌 が ラ ドンの 曝 露 に 起 因 す る と い う 報 告 も あ る27). しか し な が ら疫 学 的 に は 屋 内 ラ ドン 濃 度 の 高 い 地 域 に お い て 癌 発 生 率 が 有 意 に 高 い と は 認 め ら れ て な く,む し ろ 低 い 場 合 も 報 告 さ れ て い る26)28). 三 朝 温 泉 地 の 大 気 及 び屋 内 空 気 中 の ラ ドン 濃 度 の 平 均 値 は 各 々25.9±14.8mBq/l, 34.5±6.0 mBq/lで ラ ドン温 泉 環 境 外 の 対 照 値 の 約10倍 で あ るが29),三 朝 町 民 の 死 因 調 査 で は全 死 亡 者 に対 す る癌 に よ る 死 亡 者 の 割 合 は3.13%で,全 国 平 均 の7.75%よ り低 い5)30).ま た,平 均400Bq/lの ラ ドン泉 で あ る三 朝 温 泉 の 連 浴 に よ り退 行 性 変 性 疾 患,特 に 変 形 性 関 節 症 に お い て 慢 性 疼 痛 の 改 善 効 果 が 現 れ る31).通常 の ラ ドン泉 入 浴 は 吸 入 を伴 っ て お り,本 実 験 で 明 ちか に した ラ ドンの 心 拍 出 量 増 加 作 用 と血 管 拡 張 作 用 に よ る組 織 循 環 の 増 加 に よ り,組 織 へ の 栄 養 補 給 と老 廃 物 の 洗 い 出 しが 促 進 さ れ,さ らに そ の 効 果 が 連 浴 に よ り蓄 積 され た た め,慢 性 疼 痛 が 改善 す る と考 え ら れ る. こ れ ち の 事 実 か ら も低 線 量 の ラ ドン 被 曝 が 生 体 に と っ て有 益 な 効 果 を も た ちす こ とが 窺 え る. こ の よ う に 通 常 有 害 な もの が 微 量 で有 益 な ホ ル モ ン 的 作 用 を もた らす 現 象 を ホ ル ミシス と 言 い, 近 年,放 射 能 の ホ ル ミ シ ス研 究 が 脚 光 を浴 び て きて い る32)-34).本実 験 は ラ ドン の ホ ル ミ シ ス の 機 序 の 解 明 へ の 一 歩 で あ る と意 義 づ け られ よ う. ラ ドン が い か な る機 序 で 副 腎 髄 質 か らCAを 分 泌 させ るの か は,本 実 験 で は解 明 で きな か っ た.ラ ドン は 副 腎,神 経 鞘 な ど 類 脂 体 の 多 い 組 織 に 親 和 性 を有 す る と言 わ れ て お り1)35),また ラ ドン水 吸 入 に よ る 臓 器 組 織 の 過 酸 化 脂 質 減 少 効 果 を脳,肺,肝 臓,脾 臓,血 清 で 比 較 した と こ ろ,脳 に お い て 最 も顕 著 に 効 果 が 現 れ た36).し た が っ て,ラ ドン が 直 接 副 腎 髄 質 に 作 用 した か, あ る い は 脳 か ら神 経 を 介 して 副 腎 髄 質 に 作 用 し た か で あ る と思 わ れ る が,そ の い ず れ で あ るか は 細 胞 内 で の ラ ドン の 作 用 機 序 を含 め て今 後 の 検 討 課 題 で あ る. 結 論 家 兎 を用 い て ラ ドン 水 吸 入 に よ る 血 液 中 及 び 副 腎 中 のCAの 変 化 に つ い て 検 討 した.そ の 結 果 次 の こ とが 判 明 し た.

1.  ラ ドン 水 吸 入 に よ っ て 副 腎 髄 質 か らCA が 分 泌 さ れ る. 2.  ラ ドン水 吸 入 に よ っ て 分 泌 さ れ たCAの β1効果(心 拍 出 量 増 加 作 用)は ラ ドン水 吸 入 に よ るTPR増 加 に 関 与 し て い る. 3. CAの β1効果 以 外 に ラ ドン 水 吸 入 に よ っ てTPRを 増 加 させ る 因 子 が 存 在 す る.お そ ら く そ の 因 子 は 血 管 拡 張 作 用 と思 わ れ る. 以 上 よ りCAの β1効果 は ラ ドン水 吸 入 に よ る 皮 下 組 織 の 微 小 循 環 増 加 に 関 与 す る一 因 子 で あ る こ とが 示 唆 さ れ た. 稿 を終 え るに あ た り,ご 指 導,ご 校 閲 を賜 りま し た 古 元嘉 昭 教 授,ご 協 力 を い ただ い た(財)電力 中央研 究所 狛 江 研 究所 の 山 岡聖 典 氏,岡 山 大 学環 境 病 態研 究施 設 リハ ビ リテー シ ョン外科 学分 野 の 諸 氏,及 び atenololを 提 供 して い ただ い た(株)ICI Pharmaに 厚

く感謝 致 します. 尚,本 論 文 の要 旨は平 成3年10月26日,第32回 日 本 脈管 学 会 総会 に て発 表 した. 文 献 1)  大 島 良 雄:温 泉 医 学 [2], II,放 射 能 泉 の 医 学;現 代 内 科 学 大 系,監 修 代 表,黒 川 利 雄,第6刷,中 山 書 店,東 京 (1966) pp 126-144. 2)  古 元 嘉 昭:組 織 ガ ス 分 圧;末 梢 血 管 疾 患 無 侵 襲 診 断 法,塩 野 谷 恵 彦,大 原 到,坂 口 周 吉 編,永 井 書 店,大 阪 (1983) pp 112-122.

3) Komoto Y, Kohmoto T, Nakao T, Sunakawa M and Yorozu H: Tissue perfusion with a radon bath in combination with CO2. Z Phys Med Baln Med Klim (1988) 17, 72-78.

4)  古 元 嘉 昭,曽 田益 弘,平 井 俊 一,森 末 真 八,鈴 鹿 伊 智 雄,萬 秀 憲:半 減 期 ラ ドン 水(池 田 鉱 泉)吸 入 の 組 織 循 環 に 及 ぼ す 影 響.日 温 気 物 医 誌 (1990) 53, 185-188. 5)  御 船 政 明:三 朝 温 泉 地 環 境 の 自 然 放 射 能 に つ い て;放 医 研 環 境 セ ミナ ー シ リー ズNo. 15生 活 環 境 に お け る ラ ドン 濃 度 と そ の リ ス ク,小 林 定 喜,完 倉 孝 子 編,放 射 線 医 学 総 合 研 究 所,千 葉 (1989) pp 259-269. 6)  日 本 分 析 化 学 会 北 海 道 支 部:水 の 分 析.第3版,化 学 同 人,京 都 (1981) pp 24-28. 7)  古 野 勝 志:温 泉 医 学 領 域 に お け る微 量 成 分 に 関 す る 研 究,第1報,温 泉 水 中 の ラ ド ン(Rn)量 に つ い て. 日 温 気 物 会 誌 (1982) 45, 37-48. 8)  御 船 政 明,御 船 正 樹:液 体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ ー を 用 い たRn-222濃 度 計 算 の 電 算 化 の 試 み.温 泉 工 学 会 誌 (1987) 21, 1-4. 9)  森 田 恭 二,岡 源 郎,永 津 俊 治,泉 太:カ テ コー ル ア ミン;生 化 学 実 験 講 座11,ア ミ ノ 酸 代 謝 と生 体 ア ミ ン(下),日 本 生 化 学 会 編,東 京 化 学 同 人,東 京 (1977) pp 725-770.

10) Anton AH and Sayre DF: Astudy of factors affecting the alminium oxide trihydroxyindol procedure for the analysis of catecholamine. J Pharmacol Exp Ther (1962) 138, 360-375.

11)  山 田 律 爾:カ テ コ ー ル ア ミ ン;生 化 学 実 験 講 座16,ホ ル モ ン(下),日 本 生 化 学 会 編,東 京 化 学 同 人,東 京 (1977) pp 659-682.

12) Smith PK, Krohn RI, Hermanson GT, Mallia AK, Gartner FH Provenzano MD, Fujimoto EK, Goeke NM, Olson BJ and Klenk DC: Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal

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13) 古 元 嘉 昭,中 尾 俊 彦,砂 川 満,森 末 真 八,矢 木 信 子:医 用 質 量 分 析 装 置 の 測 定 用 カ テ ー テ ル の 補 正 に つ い て.第8回 血 管 に 関 す る 無 侵 襲 診 断 法 研 究 会 誌 (1988) 8, 71-72.

14)  河 本 知 二:炭 酸 ガ ス 分 圧 を 指 標 と し た局 所 組 織 流 量 計 算.脈 管 学 (1984) 24, 1331-1337.

15) UNSCEAR: Ionizing radiation: Sources and biological effects. UNSCEAR Report, United Nations, New York (1982) pp 141-210.

ラ ド ン吸 入 に よ る カ テ コ ラ ミン分 泌 と組 織 循 環  425

と そ の リ ス ク,小 林 定 喜,完 倉 孝 子 編,放 射 線 医 学 総 合 研 究 所,千 葉 (1989) pp 191-207.

17) Coutinho EM,

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stimuration

of the rabbit fallopian tube. Fertil Steril (1971) 22, 311-317.

18)  菅 野 盛 夫,中 谷 晴 昭,服 部 裕 一,泉 尭,西 村 泰 一,酒 井 兼 司,安 孫 子 保: Atenololの 心 臓 に お よ ぼ す 作 用 お よ び β-受 容 体 遮 断 作 用 の 心 臓 選 択 性.日 薬 理 誌 (1980) 76, 621-632.

19)  山 田 律 爾:副 腎 髄 質 機 能 検 査.臨 床 病 理 (1975) 24S, 61-71.

20) Goodman LS and Gilman A: The pharmacological

basis of therapeutics,

5 th Ed. Macmillan,

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York (1975) pp 440-588.

21) Ganong WF: Review of medical physiology,

14 th Ed. Appleton & Lange, East Norwalk,

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22) Ohhashi T and Roddie IC: Relaxation

of bovine mesenteric lymphatics in response to transmural

stimulation.

Am J Physiol (1981) 240, H 498-H

504.

23)  大 橋 俊 夫,東 健 彦:リ ン パ 輸 送 様 式 と そ の 制 御 機 構.呼 と循 (1981) 29, 1287-1295.

24) Kohn HI and Fry RJM: Radiation carcinogenesis.

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25) Storer JB: Radiation carcinogenesis:

in Cancer, Becker FF ed, Plenum, New York (1975) pp 453

-483

_.

26) ICRP: Lung Cancer Risk from Indoor Exposures

to Radon Daughters.

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Pergamon Press, Oxford (1987) pp 17-29.

27) Radford EP: Potential health effects of indoor radon exposure. Environ Health Perspect (1985) 62,

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28) Rannou A: Radon in dwellings:

physical and health properties.

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(1990) 14, 34-39.

29)  御 船 政 明:放 射 能 泉 と三 朝 温 泉.温 泉 科 学 (1981) 31, 79-93.

30) Mifune M, Sobue T, Arimoto H, Komoto Y, Kondo S and Tanooka H: Cancer mortality survey

in a spa area (Misasa, Japan) with a high radon background.

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31)  古 元 嘉 昭,得 能 輝 男,曽 田 益 弘,平 井 俊 一,森 末 真 八,鈴 鹿 伊 智 雄,砂 川 満,萬 秀 憲:ラ ドン 泉 ホ ル ミ

シ ス.環 境 病 態 研 報 告 (1989) 60, 72-75.

32) Luckey TD: Hormesis with ionizing radiation.

CRC Press, Boca Raton, Florida (1980) pp 45-47.

33)  田 ノ 岡 宏,木 戸 長 一 郎,古 元 嘉 昭,森 武 三 郎,奥 村 寛,立 野 紘 雄:ト リ ウ ム,ラ ドン 等 の 放 射 能 に よ る発 ガ ン と 生 体 刺 激 作 用 に 関 す る研 究;厚 生 省 が ん 研 究 助 成 金 に よ る研 究 報 告 集,国 立 が ん セ ン ター,東 京 (1989) pp 340-343. 34)  田 ノ 岡 宏,木 戸 長 一 郎,古 元 嘉 昭,森 武 三 郎,奥 村 寛,立 野 紘 雄:ト リ ウ ム,ラ ドン 等 の 放 射 能 に よ る発 が ん と生 体 刺 激 作 用 に 関 す る 研 究;厚 生 省 が ん 研 究 助 成 金 に よ る研 究 報 告 集,国 立 が ん セ ン ター,東 京 (1990) pp 236-238, 616-618. 35)  福 井 圀 彦:白 鼠 の 副 腎 中 コ レ ス テ ロ ー ル と副 腎 静 脈 中 コ ル チ コ ス テ ロ イ ドに 対 す る 高 温 浴.特 に 人 工 放 射 能 泉 浴 の 影 響 に つ い て.日 温 気 誌 (1958) 22, 1-18.

36) Yamaoka

K, Komoto Y, Suzuka I, Edamatsu R and Mori A: Effects of radon inhalation on

biological function-Lipid

peroxide,

SOD activities and membrane

fluidity-.

Arch Biochem

Biophys (in press).

Adrenal secretion of catecholamines by inhalation of

radon water in relation to an increase of the tissue

perfusion rate in rabbits Ichio SUZUKA

Department of Cardiovascular Surgery,

Okayama University Medical School,

Okayama 700, Japan

(Director: Prof. Y. Komoto)

To clarify the relationship between the increase in subcutaneous tissue perfusion rate (TPR) upon inhalation of radon water and the vasoactive effects of radon, rabbits inhaled nebulized water containing 14,000-18,000 Bq/l radon (radon group) taken from Ikeda Mineral Spring, Shimane Pref., Japan. Control rabbits inhaled radon water from the same springs which had been kept for over 10 radon half-life periods. TPR was evaluated 15 minutes after the beginning of inhalation by mass spectrometry.

After inhalation for 90 minutes, plasma and adrenal glands were removed, and levels of adrenaline and noradrenaline were analyzed by high- performance liquid chromatography (THI method).

Each group was divided into 4 subgroups according to intravenously injected medication as follows: 1) no medication (without adrenergic blocker), 2) phentolamine (a-blocker), 0.05mg/ kg/min, 3) propranolol (non-selective ƒÀ-blocker), 1mg/kg, and 4) atenolol (selective ƒÀ1- blocker), 6mg/kg.

In the radon group, plasma adrenaline and noradrenaline levels were significantly higher (p <0.01, p<0.05), and adrenal adrenaline and noradrenaline levels were significantly lower (p< 0.01, p<0.01) than those in the control group.

In the no medication and phentolamine subgroups, TPRs in the radon group were signifi-cantly higher than those in the control group (p<0.01, p<0.01). In the propranolol and atenolol subgroups, no significant change of TPR was found.

It is suggested that catecholamines are secreted from the adrenal glands upon inhalation of radon water and that the ƒÀ1-action of catecholamines contributes to the increase in tissue perfusion.