〈総説〉大腸鋸歯状病変とは

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(1)近畿大医誌（MedJKi nkiUni v）第37巻１，２号. 3∼9 2 0 12. 3. 大腸鋸歯状病変とは樫田博近畿大学医学部内科学教室（消化器内科部門）. た웋 ． 월 욹 웋 웎 本邦で漸く s er r at e d ade nomaの概念が普及し始. Ⅰ.大腸鋸歯状病変の概念過形成性ポリープは非腫瘍であり，従来，治療の対象とは. えられていなかった．ところが，一見過. 形成性ポリープ（HP）に類似した鋸歯状の構造を有. めるのと相前後して，欧米ではさらに s es s i l e s er r at edpol yp（SSP；s es s i l es er r at edadenomaと呼ぶ研究者もあり，SSA/ Pと記載されることが多い）生した웋 ．その病理学的特徴や診断 웏. する病変の中で明らかに細胞異型を有し腫瘍と判断. という概念が. されるものが発見されるようになり，1 99 0 年ころより鋸歯状腺腫 s er r at edade noma（SA）と名づけら. 基準は，原著웋 ，Hi 웎 guchiら웋 원の報告，新しい WHO 類웋 웑などに記載されている（表１）が，HPとの差. れた웋 ．さらに欧米を中心に，hype r pl as t i cpol ypos i s. 異の要点は，内腔に粘液を有する寸胴型の拡張腺管，. において高率に大腸癌が発生すること，明らかな癌. 陰窩底部における側方への. の一部に鋸歯状構造を伴う病変が存在すること，な. どと表現される），陰窩の癒合や不規則な. どが次々と報告されるようになった워 ．遺伝子的解析の結果，BRAF遺伝子変異웍 ， 욹 웎. である．SSA/ Pは癌化のポテンデャルを有するとされるが，HPとは異なる別の e nt i t yとして扱うべ. hMLH1など mi s mat ch修復遺伝子の発現消失やメ )원 ，CpG チル化웏 ，mi t abi l i t y（MSI cr os at e l l i t ei ns. きか，また腫瘍とみなすべきどうかに関して賛否が. i s l andのメチル化（ CpG i s l and met hyl at or. ずしも普及しているわけではない．最近では大腸癌. ；CI phenot ype MP) 웑 욹 웒など，大腸癌の一部に認めると同様の遺伝子異常が SA や HPにおいても次々. 研究会が，より簡略化した診断基準（表１）を提唱. と報告されるようになった．また癌を合併した SA・ HPにおいて，癌は SA や HP部と同様の粘液形質を呈し，通常の大腸癌とは異なることが判明した웓 ．以上より，従来の adenomacarci noma とは異なる，やを介した発癌経路 e quenc e HP SA s. 岐（逆Ｔ字，Ｌ字状な岐，など. 存在し，診断基準に関しても本邦の病理医の中で必. している웋 ． 웒 現在，大腸鋸歯状病変は，古典的鋸歯状腺腫 t r adi P， t i onals er r at edade noma（TSA），HP，SSA/ SSA/ P wi t hc yt ol ogi c aldys pl as i a（以前の mi xe d pol yp）の４者に大別される웋 웑が，主に前３者について解説する．. s e r r at ed pat hwayが想定されるようになっ. 表쏯 SSA/ P診断基準 Hi guc hi 웋 원の基準１)陰窩における鋸歯状構造２)腺管の多岐や水平方向に配列する腺管３)陰窩の拡張４)上皮/ 間質比の増加 ( ＞5 0％以上) ５)陰窩上部の核裂像６)陰窩上部における細胞異型明瞭な核小体や腫大した小胞状のクロマチンパターンの核７)粘液産生の増加 ( 細胞内・細胞外）以上，７項目の内，４項目以上を満たすもの. WHO웋 웑の基準１)陰窩の拡張２)陰窩の不規則岐 (逆Ｔ字・Ｌ字型陰窩) ３)陰窩における鋸歯状構造（mi MVHP c r ove s i c ul arhype r pl as 成が病変の5 0 ％以下で， t i cpol yp）これらの SSA/ Pの所見が連続する２∼３陰窩に見られる場合は， SSA/ Pに類すべき．. Yao웋 웒の基準１)陰窩の拡張２)陰窩の不規則岐３)陰窩底部の水平方向の変形 ( 逆Ｔ字・Ｌ字型陰窩の出現) 以上，３項目の内，２項目以上を病変の1 0 ％以上の領域に認められるもの．.

(2) 4. 樫田博. が併存していた（図５）．また，TSA の中には通常. Ⅱ.鋸歯状病変の内視鏡所見. 型腺腫と混在するものや，絨毛腺腫と鑑別困難な場合がある．. 大腸鋸歯状病変の内視鏡所見に関しては，これまでも報告してきた웋 （ 웓 욹워 워表２）．病変の. 布に関して. は，TSA は左側に多く，HPもやや左側に多いが， SSA/Pは逆に右側に多かった．肉眼形態を隆起と平坦の２者に. ａ. ｂ. ｃ. ｄ. けると，TSA は隆起型が多いが，. HPや SSA/Pでは平坦型の方が多かった．色調を発赤調と褪色-常色調の２者にけた検討では， TSA は発赤型がやや多いが，HPと SSA/ Pでは褪色-常色調が多かった．平腫瘍径は， 1. 0 ± TSA が1 6.6mm，SSA/Pが13 .8±7. 0mm，HPが7 .6 ±3 . 0 mm であった．これは切除された病変のみを対象にして得られた結果であり，HPの多くは直腸からＳ. 図쏯 大腸鋸歯状病変の拡大内視鏡所見ａ) 毬状ｂ)羊歯状ｃ)星芒状ｄ)二段状（混在型）. 状結腸に存在し，平坦型，褪色-常色調で，5mm 未満の小型のものは治療されていないと思われる． SSA/Pは右側結腸，褪色-常色調で大きいものが多く，従来 l ar gehyper pl as t i cpol ypと言われていた. ａ. ｂ. ものの多くがこれに一致すると思われた．大腸鋸歯状病変における拡大内視鏡所見としては，. 毬状，羊歯状，星芒状に. た웋 （図１）．pi 웓 욹워 워 tpat t er n工藤. けて検討してき類における絨毛状. のⅣ型に似ているが先端が太く，血管や発赤が目立ち，. 毬・魚鱗・鶏冠様形態のものを. Ⅲ웳型や. 毬状（図２），. ｃ. 枝状・脳回転状のⅣ型に似ているが明ら. かにギザギザしているものを羊歯状（図３），Ⅱ型もしくはそれに類似し腺口が大きく開口しているものを星芒状（図４），とした．. 毬状や羊歯状を呈した. 病変のうち約95％が TSA であり（表３），これらの拡大所見を呈するものは，ほぼ TSA と診断できるものと思われた．一部の病変では，明らかに性状の異なる部表쏰. が二段状を呈し，毬状/羊歯状と星芒状. 図쏰 I p型病変ａ.内視鏡通常像発赤が目立つｂ.インジゴカルミン撒布拡大像毬状ｃ.病理標本強拡大像鋸歯状構造の表面は棍棒状に肥大し，浮腫・血管が目立つ. TSA，SSA/ P，HPの内視鏡所見の比較特徴布近位/ 遠位. 病理診断 4 ) TSA（n＝17 60/ 114. 7 ) SSA/ P（n＝2. ) HP（n＝71. 1 8 / 9. 3 4 / 3 7. 1 0 / 1 7. 3 1 / 4 0. 6 / 2 1. 5 1 6 / 5. ＊肉眼型隆起/ 平坦. 115 /59 ＊＊. 色調発赤/ 褪色. 95/7 9 ＊＊＊. 平. 径（mm). 11. 0±6.6. 1 3. 8 ±7 . 0. 7 . 6 ±3 . 0 ＊＊＊＊. ＊＊＊＊＊ .0001 ，웬웬P＝0. 0014，웬웬웬P＜0.0 001 ，웬 . 0 0 1 ，웬 . 0 0 1 웬 P＜0 웬웬 웬 P＜0 웬 웬 웬 웬P＜0.

(3) 大腸鋸歯状病変とは. 5. 類. しかし当時はまだ SSA/ Pという概念がなかった．. に当てはめるのが困難だったからである．藤井ら워 ，羊歯状のものをⅢ윍 ， 웍 욹워 웎も，毬状のものをⅣ윍. HPの９割近くは星芒状の所見を呈しており，毬状の所見は認めなかった（表３）．SSA/ Pでも７. と表現しており，工藤. 割以上が星芒状を呈していた（表３）（図６）．すな. 工藤. 類を敢えて用いなかったのは，従来の. 類とは. けて扱っていた．. わち，星芒状を呈する病変には HPと SSA/ Pの両ａ. 者が含まれることになる워 ．ただし，SSA/ 월 욹 워 워 Pではより腺管開口部が開大している傾向があり（図 HP. ｂ. ６），これは豊富な粘液産生を反映しているものと思われる．工藤. 類のⅡ型という表現を敢えて用いな. かったのもこの理由による．SSA/ Pで腺管開口部が開大していることは他の研究者も指摘しており， “開Ⅱ型” ，“Ⅱ型拡張（di Ｄ型)워 ”， 워 웏 l at at i on）型（Ⅱ원 “Expande （ＥⅡ型) ” ，などと呼称されてい dⅡ型 워 웑. ｃ. る． SSA/ Pの病理所見で述べた“内腔に粘液を有する寸胴型の拡張腺管”は開大したピットとして観察される可能性があるが， “陰窩底部における側方への岐（逆Ｔ字，Ｌ字状などと表現される） ”は，内視鏡では表面からの観察であるため指摘困難であろ図쏱 I s型病変ａ.内視鏡通常像布拡大像羊歯状. う．従って，HPと SSA/Pの鑑別は，拡大内視鏡所見のみでは十ではなく，発生部位や大きさを加味. ｂ.インジゴカルミン撒ｃ.病理標本強拡大像. して診断する必要がありそうである．. ａ. ｂａ. ｃ. ｃ. 図쏲. Ⅱａ型病変ａ.通常内視鏡像布拡大像星芒状. ｂ.インジゴカルミン撒ｃ.病理標本強拡大像. ｂ. 図쏳 二段状（混在型）ａ.通常内視鏡像ｂ.インジゴカルミン撒布拡大像毬状＋星芒状ｃ.病理標本強拡大像. 表쏱 TSA，SSA/P，HPの，拡大内視鏡所見の比較 Pi tpat t e r n 毬状羊歯状星芒状. 病理診断 4) TSA( n＝17 4 6 (26. 4％) 1 03 (59. 2％) 2 5 (14. 4％). 計. 7) SSA/ P( n＝2. 1) HP(n＝7. 1. 0. 4 7. 6. 10. 1 1 9. 20 ( 7 4 .0 ％). 61 . 9 ％) ( 85. 1 0 6. 8 5 . 6 ％.

(4) 6. 樫田博. ａ. ｂａ. ｃ. ｄｃ. ｂ. 図쏵. ｅ. TSA の NBI像ａ.通常内視鏡像ｂ.NBI像全体的に褐色に見えているｃ.同拡大像. ａ. 図쏴 SSA/ Pの NBI像と pi tpat t er n ａ.通常内視鏡像ｂ.NBI像褐色のドットが見えている．ｃ.クリスタルバイオレット染色中拡大像ｄ.同強拡大像ｅ.切除標本中拡大像. ｂ. ｃ. Ⅲ.鋸歯状病変の NBI所見大腸病変の NBI所見に関しては，いくつかの類が存在するが，ほとんどが TSA を除外して検討. 図쏶. されており，鋸歯状病変全体としても，その NBI所見に関しては，まだ確立された見解はない워 ． 원 웦 워 웑 は通常内視鏡で観察すると発赤調であり，病 TSA 理組織でみても表層で血管増生・拡張が目立つ． NBI所見は，非拡大観察では，病変が全体的に濃いブラウン調である．NBI拡大観察では，個々の血管. （昭和. 類の de ns epat t e r n）場合（図７）と，. 毬. 状の. 葉１枚１枚の中に，木の葉の葉脈の様に. 枝. した血管を観察できる場合（図８）が存在する． SSA/Pは，通常内視鏡でも色素拡大内視鏡でも HPに似た所見を呈するが，NBI像も基本的には似ている．HPは血管が視認しにくい（昭和. 類の. 類の ne （図９) ．SSA/ t wor kpat t e r n） 워 웒 Pの. 方が HPより血管が増生・拡張している可能性があるが，それを支持するデータはまだない．. が識別できず全体的にベタッとブラウンに見える（昭和. TSA の NBI像ａ.通常内視鏡像ｂ.NBI中拡大像ｃ. 同強拡大像葉状構造の中に，葉脈のような血管を認める. Ⅳ.鋸歯状病変の nat ur alhi s t oryと発癌워 웓 ⑴. SSA/ Pは HPから発生するのか？. SSA/ Pは HPから変化してそうなるのか？ SSA/ Pと HPは，肉眼形態，色調，拡大所見などが類似している．しかし. 布では，前者は右側に多い. のに対し，後者は左側に多い．SSA/ Pが HPから発. f ai ntpat t er n）が，SSA/Pでも基本的には認識しがたい．従って非拡大では全体的に褪色調を呈するが，. 生すると仮定すると，右側の HPは SSA/ Pに変化. 腺管開口部の拡大を反映して，淡い褐色の斑点が. うことになる．左右の環境の差でそうなる可能性も. HPより目立つ（図６）．また，拡大観察では病変の一部に網目状の細い血管を観察できることがある. 否定できないが，右側と左側では最初から性格が異. しやすいが左側の HPは SSA/ Pになりにくいとい. なる病変である，と. えるのが妥当であろう．経験.

(5) 大腸鋸歯状病変とは. 7. 論的にも直腸など左側結腸の HPのほとんどは年. や大きい傾向がある（表２）．また，担癌 SSA/P病. 月を経ても HPのままで留まるように思われる．た. 変には TSA 部. だし，左側大腸に SSA/P，右側大腸に TPが発生す. を認めないことも多く，TSA を介した癌化とは別の pat hwayが存在するのではない. ることもある．. かと. ⑵. ⑶. TSA は HPや SSA/ P由来か？ TSA と HPは，布が似ているが，形態や色調が. えられる．鋸歯状病変は，放置すると癌になるのか？. かなり異なる．従って通常は，後者から前者が発生. TSA は通常の腺腫より癌化率が高いとする報告もあったが，最近では同等とする立場が多い．我々. するとは. の経験でも 5mm 以上の TSA のうち担癌例（図10）. えにくい．しかし，一部の病変で，星芒毬状. は6 .3 ％であり，同時期の早期大腸癌の1 .1 ％を占め. や羊歯状の pi tpat t er nを呈する隆起があり，二段構造を呈していることがある（図５）．こういった病変. るにすぎなかった워 ． 월 욹 워 웋 SSA/ Pは発癌のポテンシャルを有するとされ，. は組織像から見ても，HPから TSA が発生したも. スクリーニングで見逃された大腸癌，特に右側のも. のと思われる．. のは SSA/ P由来ではないかという意見もある．ま. SSA/Pは TSA の前駆病変か？ SSA/Pと TSA は布，肉眼形態，色調において有意差をもっ. た，過去に TSA 由来大腸癌とされた症例の中に，実. て異なり（表２），拡大内視鏡所見もかなり異なって. る．しかし SSA/ ３例しか経験 P担癌例を我々は２-. いる（表３）．従って少なくともすべての TSA が. しておらず（図1 1 ），同時期に経験した早期大腸癌全. 状の pi tpat t e r nを呈する平坦な病変の上に. は SSA/ P由来のものが混じっていた可能性があ. SSA/P由来で発生するとは思えない．その証拠に，平腫瘍径は両者で差がなく，むしろ SSA/Pでや. ａ. ａ. ｂ. ｃ. ｄ. ｅ. ｆ. ｂ. ｃ. ｄ. ｄ. ｅ. 図쏷. Vas cul arpat t er nが混在した大腸鋸歯状病変ａ.通常内視鏡像ｂ.NBI拡大像病変の右３の１では網目状の血管を認めたｃ.同病変の中央では血管は認めず，腺管開口部が褐色に見えるのみｄ.インジゴカルミン撒布拡大像病変の中央部に開大した pi tを認めたｄ.クリスタルバイオレット染色拡大像病変の中央部に開大した pi tを認めたｅ.切除標本中拡大像. 図쏙쏢 TSA 癌化例ａ.通常内視鏡像腫瘍径 8mm の I p病変ｂ.クリスタルバイオレット染色弱拡大像大部の pi tpat t er nは羊歯状であった．ｃ.同強拡大像一部の pi tpat t e r nはⅤ윎型軽度不整であった．ｄ.ポリペクトミー標本ルーペ像ｅ.同強拡大像病変の大部は TSA であった．ｆ.一部に癌の部が含まれていた．最終診断は adenocar ，pM，l ，v0 ci noma（pap） y0 i ns e r r at e dade nomaであった．.

(6) 8. 樫田博. 体の0.2 ％程度にすぎない워 ．SSA/ 월 웦 워 웋 Pを長期間経. の中に担癌例は全く認めず，少なくとも HPから直. 過観察した報告はほとんどなく，放置した場合の癌. 接発癌することはほとんどないものと思われた．一. 化率は不明である．. 方 HPから TSA を経て癌に至ったのではないかとえられる症例の報告は認められる．. 文献上は HPに随伴した癌の報告を若干例認めるが，これらの HPが典型的な HPであったのか，それとも SSA/ Pとみなすことができる病変であったのか，再検討が必要と. Ⅴ.大腸鋸歯状病変の臨床的取扱い워 월. える．我々の経験では HP. ａ. ｂ. 発癌例は大きい TSA からの発癌例は存在するが，ものが多く，発癌率も通常型腺腫と差がない．典型的な TSA であれば，通常型腺腫同様，5mm 未満の小さいものは，早急な治療は必ずしも必要ないものと思われる． SSA/Pも治療の対象とえてよいかもしれないが，内視鏡的に HPと鑑別するのは容易ではない．切除して病理を見なければ完全な診断はできないが，そうすると，すべての鋸歯状病変を切除しなけ. ｃ. ｄ. ればならなくなる．それは非現実的であり，また不必要であろう．直腸などに多発する小さい HPは放置してもほとんど変化がない．一般に右側に存在するものや大きい鋸歯状病変は SSA/Pである可能性が高く，癌化する可能性がある．しかし，癌化のポテンシャルを有するといってもそれほど高いものではない．早急に治療をしなくとも，増大傾向や pi t. ｅ. ｆ. pat t e r nの変化を経過観察すれば，治療の時期を逸することはないのではないかとえる．むしろ，経過観察で nat ur alhi s t or yが明らかにされることを期待する．文. ｇ. ｈ. 献. 1.Longac 1 99 0 ) Mi r e TA,Fe nogl i oPr e i s e r CM ( xe d hepe r pl as t i cade nomat ouspol yps/s e r r at e dade nomas: ol or e ct alneopl as i a. Am J Sur g a di s t i nc tf or m ofc 4:5 24 53 7 Pat hol1 2 .War 1 99 4 )Mul ne rAS,Gl i ckME,FogtF ( t i pl el ar ge he col on c oi nc i de nt wi t h hyper pl as t i c pol yps of t 23 125 ade noc ar c i noma.Am JGas t r oe nt e r ol89:1. 図쏙 쏙 SSA/ P癌化例ａ.通常内視鏡像肝弯曲腫瘍径2 2mm の平坦な病変（矢印）ｂ.クリスタルバイオレット染色拡大像大部の pi tpat t er nは星芒状ないし羊歯状であった．ｃ.インジゴカルミン撒布弱拡大像病変の辺縁近くに陥凹局面を認めたｄ.クリスタルバイオレット染色強拡大像陥凹部の pi tpat t er nはⅤ윎型高度不整であった． .手術標本ルーペ像 e .同強拡大像病変の大部は SSA/ f P であった． g.同強拡大像陥凹部には癌を認めた． h.同中拡大像深部の一部は粘液癌成が存在した．最終診断は ade nocar c i noma （t ＞muc ，pSM （3250 m），l ，v1 ，pN0 ） ub1 y0 i nSSA/Pであった．. 3 .ChanTL,ZhaoW,LeungSY,etal 20 0 3)BRAFand .( nc ol or ec t alhype r pl as t i cpol ypsand KRAS mut at i onsi 8 78 48 8 1 s er r at edadenomas .Canc e rRes63:4 2 00 6 )Hi 4.Spr gh i ngKJ,ZhaoZZ,Kar amat i cR,e tal .( pr e val e nc e ofs es s i l es e r r at ed ade nomas wi t h BRAF mut at i ons:apr os pe ct i ves t udyofpat i e nt sunde r goi ng 31:1 4 00 14 0 7 c opy.Gas t r oent er ol ogy1 col onos 5.Kambar 200 4) aT,Si mmsLA,Whi t ehal lVLJ ,e tal .( BRAF mut at i onsi nas s oc i at edwi t hDNA met hyl at i on i ns e r r at e dpol ypsandc anc er soft hecol or e ct um.Gut 53:1 1 37 11 4 4 6.I 19 9 9)DNA mi i no H,Jas sJ R,Si mmsLA,e tal .( t abi l i t yi n hype r pl as t i cpol yps ,s e r r at ed c r os at e l l i t ei ns adenomas ,andmi xe dpol yps:ami l dmut at orpat hway 2:59 hol5 f orc ol or ec t alcanc er ? JCl i nPat 7.Par 0 03 )Fr kSJ ,Ras hi dA,Le eJH,etal .(2 eque ntCpG.

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