成 「7 」1 日
統合失調症 ウ 用い 解析
新 統合失調症病態 定
—統合失調症 け 新 予防法 治療法開発 手 —
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋雅英 神経情報薬理学 貝 淵弘 いぶ こう う 教授 坪井大輔 ぼい い け 特任助教 研究 プ 神経細胞 い 統合失調症発症関連 子DISC1 IP3タ プI受
容体(ITPR1) mRNA プ 輸送 制御 い こ 明
統合失 調症 ％ 生涯 罹患率 篤 精神疾患 あ Disrupted-In-Schizophrenia- 1(DISC1) コッ ン 統合失調症多発家系 用い 連鎖解析 定さ 遺伝子 力 統合失調症発症関連 子 あ
考え い 近 貝淵教授 研究 プ Disc1 ッ ウ (Disc1–/–)
ウ 作製 DISC1 神経 プ 機能制御 関 い こ 見い い (Kuroda et al, Human Molecular Genetics, 2011) DISC1
う プ 機能 制御 い い 本論文
Disc1–/– ウ 用い 実験 DISC1 ITPR1 ウ チ
プ 制御タンパ 質 コ mRNA 直接結合 こ 結果 樹状
突起 い mRNA プ 輸送 制御 い こ 明
DISC1 mRNA 結合 プ 長期増強(Long-term potentiation; LTP) 必要 あ こ 見出 こ 結果 DISC1 mRNA結合タンパ 質
働 特定 mRNA プ 輸送 こ プ 伝達効率
制御 い こ 示
本研究成果 米国科学 チ ュ サ エン 米国東部時間
3 30日付 速報電子版 掲載さ
プ
タ
統合失調症 ウ 用い 解析 新 統合失調症病態 定
—統合失調症 け 新 予防法 治療法開発 手 —
ン
○統合失調症発症関連 子DISC1 相互作用 新規タンパ 質 定
○DISC1 プ 伝達 関わ mRNA 神経 プ 局在 制御 い
○本研究成果 統合失調症 対 新 治療戦略 手 え
要旨
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋雅英 神経情報薬理学 貝淵弘 いぶ こう う 教授 坪井大輔 ぼい い け 特任助教 研究 プ 神経細胞 い 統合失調症発症関連 子DISC1 IP3タ プI受容体(ITPR1) mRNA プ 輸送 制御 い こ 明
統 合 失 調 症 ％ 生 涯 罹 患 率 篤 精 神 疾 患 あ Disrupted-In-Schizophrenia-
1(DISC1) コッ ン 統合失調症多発家系 用い 連鎖解析 定さ 遺伝子
力 統合失調症発症関連 子 あ 考え い 近 貝淵教授 研究 プ Disc1
ッ ウ (Disc1–/–) ウ 作製 DISC1 神経 プ 機能制御 関 い こ
見い い (Kuroda et al, Human Molecular Genetics, 2011) DISC1
う プ 機能 制御 い い 本論文 Disc1–/– ウ 用
い 実験 DISC1 ITPR1 ウ チ プ 制御タンパ 質 コ mRNA 直接結合 こ 結果 樹状突起 い mRNA プ 輸送 制御 い こ 明 DISC1 mRNA 結 合 プ 長 期 増 強(Long-term potentiation; LTP) 必要 あ こ 見出 こ 結果 DISC1 mRNA結合タンパ
質 働 特定 mRNA プ 輸送 こ プ 伝達効率 制御 い
こ 示
本研究成果 米国科学 チ ュ サ エン 米国東部時間3 30日付 速報電子版 掲載さ
． 背景
統合失調症 病因 病態 明 さ い い 従来 進 統合失調症患者
死後脳及び脳 ン 解析 統合失調症病因説 神経発達障害仮説 提唱さ
い こ 仮説 複数 遺伝要因や環境要因 胎生期 生後発達期 神経発達 障害 生 こ 脆弱 神経回路 形成さ 思春期以降 脆弱 回路 心理社会的
加え こ 統合失調症 発症 さ い
統合失調症 け 子遺伝学的研究 い 1980 代頃 盛 統合失調症 連鎖解析 行わ う 1990 St. Clair プ 染色体異常 精神疾患 連鎖 コッ
ン 家系 見 け 家系 第 番染色体 第11番染色体 間 相互転座 生 い 2000 Millar こ 染色体転座部 置 遺伝子
Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1) 定さ 相互転座 保因者 DISC1タンパ 質
発現 考え こ DISC1 統合失調症 発症 関 子 注目
浴び う 後 10 余 間 多く 研究者 中枢神経系 け DISC1
機能 解析さ DISC1 神経 化や移動 プ 形成 含 様々 神経発生プ 関 子 あ こ 示唆さ 故 DISC1機能 全 伴う統合失調症患者 神経回路網
形成 全 生 い 考え い
近 貝淵教授 中枢神経系 け DISC1 役割 生体内 評価 Disc1 遺伝子 破壊 Disc1–/– ウ 作製 (Kuroda et al, Human Molecular Genetics, 2011) Disc1–/–
ウ 外見 生型 ウ 様 成長 受精 こ 組織学的解析 い
Disc1–/– ウ 組織構造や神経形態 深 異常 こ 知見 以前 示唆
さ い DISC1機能 矛盾 あ 一方 Disc1–/– ウ プ 機能制御
関 こ 示唆 タ 得 い う DISC1 プ 機能 制御
い い
． 研究成果
貝淵教授 研究 プ 成体 ッ 脳可溶化物 用い フ
フ 解析 新規 DISC1相互作用 子 SYNCRIPや HZF RNA結合タ ンパ 質 定 SYNCRIPやHZF ” ッ ン プ ン” 呼 IP3
タ プI受容体(ITPR1) mRNA 結合 こ プ mRNA輸送や翻訳制御 関わ
い こ 報告さ い ITPR1 プ 可塑性制御 要 役割 担う細胞内 ウ チ 知 い 貝淵 生化学的解析 DISC1 HZF ITPR1 mRNA 結合 RNA 結合タンパ 質 あ こ 見出 神経細胞 い DISC1 プ 近傍
や微 管 局在 樹状突起 い HZFやITPR1 mRNA 共局在 い 生型 ウ
比 Disc1–/– ウ ITPR1 mRNA 樹 状 突 起 局 在 異 常 貝 淵 教 授 DISC1 ITPR1 mRNA局在化機構 明 Disc1–/–神経細胞 用い キュ
実験 行 全長 DISC1 cDNA Disc1–/–神経細胞 遺伝子 入 こ ITPR1 mRNA 樹状突起局在異常 回復 一方 ITPR1 mRNA 結合 いDISC1変異体 Disc1–/–
神経細胞 遺伝子 入 ITPR1 mRNA 樹状突起局在異常 回復 さ 貝淵教
授 DISC1 関わ mRNA輸送制御機構 生理的意義 検討 電気生理学的解析 行 DISC1 mRNA 結合 阻害 合成ペプチ ウ 海馬 入 結果 プ LTP 異常 引 起こ こ こ 結果 DISC1 mRNA 結合
mRNA プ 輸送 こ プ 可塑性 制御 い こ 示 い 従
Disc1–/– ウ mRNA 輸送 阻害さ こ 外的 激 応 プ 機能可変
(LTP 含 起こ 適 神経 ッ ワ 制御 く い 可能性 い 参
考図
． 後 展開
本研究 DISC1 生体内 い プ 可塑性制御 要 役割 担 い こ 明
神経 プ 動的挙動 記憶 学習 基礎 現象 あ
様々 精神障害 関わ い 要 生理プ あ 後 神経 プ 可塑性制御 指
標 Disc1–/– ウ 用い 脳 ン 解析 行うこ 統合失調症 生 い 微細
機能 全 明 いく 期待さ
． 発表雑 ：
Tsuboi D, Kuroda K, Tanaka M, Namba T, Iizuka Y, Taya S, Shinoda T, Hikita T, Muraoka S, Iizuka M, Nimura A, Mizoguchi A, Shiina N, Sokabe M, Okano H, Mikoshiba K, Kaibuchi K. Disrupted-in-schizophrenia 1 regulates transport of ITPR1 mRNA for synaptic plasticity. Nature Neuroscience (2015 3 30日付 速報電子版
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/itpr1_20150331en.pdf
参考図
