薬 生 薬 審 発
0331
第
号
成
2 9
月
3 1
日
都
道
府
県
各
保 健 所 設 置 市
衛生主管部
局
長
殿
特
別
厚生労働省
薬
生活衛生局
薬品審査管理課長
公
印
省
略
エボ
クマ
遺伝子組換え 製剤及びア
クマ
遺伝子組換え 製剤
最適使用推進ガイ
イン
い
経済財政運営
改革
基本方針
2016
成
28
６月
日
議決定
お
い
革新的
薬品
使用
最適化推進を図
こ
が盛
込ま
たこ
を
け
革新的
薬品を真
必要
患者
提供す
ため
最適使用推進ガイ
インを作成す
こ
しました
今般 エボ
クマ
遺伝子組換え 製剤 販売 ： パ
サ皮下注
140mg
ン
及び
140mg
ペン 及びア
クマ
遺伝子組換え 製剤
販売
：
エン
皮下注
75mg
ペン
150mg
ペン
75mg
ン
及び
150mg
ン
を使用す
際
留意事項を別添
及び別添
お
最適
使用推進ガイ
イン
し
ま
めました
そ
使用
当た
添
最適使用推逭
イ
イン
遺伝子組換え
販売
皮
注
140 mg
ン
皮
注
140 mg
ン
成
1
目
1.
P2
2.
剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P9
5.
投
対象
患者
P11
2
1
薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適 使用 求
さ 近 科学 術 逭歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機
序 薬品 認さ 中 こ 薬品を真 必要 患者 提供 こ 喫緊
課題 経済財政運営 改革 基 方針2016 成28 6 2日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推逭を図 こ さ い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明
異 こ あ こ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 間
当 薬品 恩恵を強く け こ 期待さ 患者 対 使用 副作
用 発現 必要 対応を こ 可能 一定 要件を満 療機 使用
こ 重要 あ
イ イン 開発段階やこ 得 い 学薬学的
科学的見地 基 以 薬品 最適 使用を推逭 観 必要 要件 考え
方及び留意 を示
イ イン 立行政法人 薬品 療機器総合機構 一般社団法人日
臨床内科 会 一般社団法人日 環器学会 一般社団法人日 動脈硬化学会 一般社
団法人日 学会及び一般社団法人日 脳卒中学会 協力 作成
対象 薬品 皮 注140 mg ン 皮 注140 mg ン 一般
遺伝子組換え
効能又 効果 家族性高 血症 高 血症
心血管イ ン 発現 高く HMG-CoA還元酵素阻害
剤 効果 十 場合 限
用法及び用量 家族性高 血症 接合体及び高 血
症 通常 成人 遺伝子組換え 140 mgを2
逬間 1回又 420 mgを4逬間 1回皮 投
家族性高 血症 接合体 通常 成人
遺伝子組換え 420 mgを4逬間 1回皮 投
効果 十 場合 420 mgを2逬間 1回皮 投
LDL 補助 剤を使用 場合 開始用量
420 mgを2逬間 1回皮 投 こ
3
2 剤 特徴 作用機序
動脈硬化性疾患 特 心筋梗塞を中心 心疾患 脳梗塞 脳卒中を中心
脳血管疾患 邦 主 死亡 要因 あ 1) 動脈硬化 発症 逭展 多様 危
険因子 重 引 起こさ こ 知 そ 主要 危険因子
高 血症 あ 多く 研究結果 低比重 蛋白
LDL-C 値を低 さ 心血管イ ン 低 こ 明
高 血症 い 中 LDL-C 値を管
理 こ 最 重要 あ さ 動脈硬化性疾患 予防を目的 管理基準
採用さ い 2)
日 動脈硬化学会 JAS 動脈硬化性疾患予防 イ イン 2012 版 2) JAS
イ イン 2012 い 複数 動脈硬化危険因子 基 い 層 冠動脈疾
患 死亡 絶対 応 LDL-C 値 管理目標値 設定さ い 既存
運動療法 食 療法及び薬物治療を最大限 け い わ LDL-C値 管理目
標値を遉成 い い患者 動脈硬化性疾患 発症予防 観 重要 課題
あ
こ う 療状況 鑑 既存 治療 LDL-C値 管理目標値 遉 い い家
族性高 血症 FH 及び非家族性高 血症 non-FH 患者
を対象 HMG-CoA還元酵素阻害剤 タチン 併用 薬剤 皮
注 一般 遺伝子組換え 以 剤 いう 開発 行わ
剤 蛋白質転換酵素 チ ン ン9型 PCSK9 対 遺伝子
組換え IgG2 抗体 あ PCSK9を直接阻害 新規作用機序 薬
剤 あ
血漿LDL-C 肝細胞 込 肝細胞表面 LDL 容体 LDL-R 必要
あ PCSK9 結合 い いLDL-R 血漿LDL-C 肝細胞 込 後 肝細胞表
面 イ さ PCSK9 LDL-R 結合 LDL LDL-R及び PCSK9
共 肝細胞内 込 後 輸送さ 解さ 結果
肝細胞表面 LDL-R 減少を引 起こ 血漿中LDL-C 昇
剤 高い親和性 PCSK9 特異的 直接結合 環血液中 PCSK9 肝細胞
表面 LDL-R 結合を阻害 そ LDL-R 解を阻害 イ を
逭 こ 肝細胞表面 LDL-R数を増や 最終的 血漿中LDL-C値を低
さ 以 う 細胞内 合成を阻害 こ
肝細胞表面 LDL-R を増加さ タチン 異 作用機序 肝細胞表
4
3 臨床成績
製造販売 認時 評価を行 主 臨床試験 成績を示
1 国内第 相試験 20120122試験
試験 概要
タチン投 LDL-C値 JAS イ イン2012 管理目標値 低
い家族性高 血症 接合体 HeFH 患者及び心血管イ ン 発
現 高いnon-FH患者を対象 剤 LDL-C低 作用を検証 無作
化 重盲検 対照並行群間比較試験 国内52施設 実施さ
4逬間以 タチン 5又 20 mg を経口投 タチン 投
を そ 後12逬間 投 期間 剤140 mg又 を2逬間
1回 Q2W 剤420 mg又 を4逬間 1回 Q4W 皮 投 主要評
価 目 剤投 10逬時 及び12逬時 LDL-C イン 均変化
率並び 剤投 12逬時 LDL-C イン 変化率
対象 患者 20 以 85 以 HeFH及びnon-FH患者 ン
時 以 基準を満 こ さ
主 選択基準
空 時LDL-C値 100 mg/dL以
空 時 400 mg/dL以
心血管 高い い を満
冠動脈疾患 既往
閉塞性動脈硬化症又 梢動脈疾患 診断
非心原性脳梗塞 既往
HeFH 診断
慢性腎臓病 診断
無作 化 3ヶ 以 前 2型糖尿病 診断
い を3 以 満 45 以 男性又 55 以 女性 高血
既往又 ン 時 血 高値 少 く 3回 測定 縮期血
140 mmHgを超え 又 拡張期血 90 mmHgを超え 無作 化 3ヶ 以
前 空 時血糖 110 mg/dLを超え 喫煙 あ 第一度近親者 早期発症 男
性 55 以 女性 65 以 冠動脈疾患 既往 あ 高比重 蛋白
HDL-C 40 mg/dL 満
結果
効性及び安全性 主要 解析対象集団 Q2W群101例 Q4W
5
そ う HeFH患者 21例 5.2% Q2W群6例 Q4W群4
例 剤140 mg Q2W群5例及び 剤420 mg Q4W群6例 あ
効性
主要評価 目 あ 剤投 10逬時 及び12逬時 LDL-C値 イン
均変化率並び 剤投 12逬時 LDL-C イン 変化率
表 あ タチン5及び20 mgい を併用 い 群 い
い 剤140 mg Q2W及び 剤420 mg Q4W い 剤 比較
意 LDL-C値を低 さ こ 示さ
10逬時 及び12逬時 均又 12逬時 LDL-C値 イン 変化率
タチン5 mgを併用 FAS
Q2W Q4W
140 mg 420 mg
イン値 mg/dL
例数 49 50 50 50
均値±標準偏差 115.7±26.0 121.9±44.6 114.0±29.2 118.8±36.6 10逬時 値 mg/dL
例数 49 50 49 50
均値±標準偏差 111.9±25.6 31.1±25.8 113.1±31.4 28.7±19.4 12逬時 値 mg/dL
例数 49 49 48 50
均値±標準偏差 114.1±25.1 30.6±21.5 117.7±38.4 38.6±17.7 10逬及び12逬時 け
均変化量 mg/dL
例数 49 50 49 50
均値±標準偏差 -2.6±15.5 -91.1±30.8 1.0±14.7 -85.2±28.3 10逬及び12逬時 け
均変化率 %
例数 49 50 49 50
均値±標準偏差 -1.28±12.76 -75.28±9.87 0.80±12.22 -71.62±10.24
最 乗 均値±標準誤差a 0.27±2.21 -73.70±2.26 3.91±2.09 -68.98±2.02
差a
最 乗 均値 -73.97 -72.89
[95%信頼 間] [-78.54, -69.41] [-77.22, -68.57] p＜0.001 p＜0.001 12逬時 け 変化量 mg/dL
例数 49 49 48 50
均値±標準偏差 -1.5±17.2 -92.0±33.9 3.9±16.2 -80.3±27.1 12逬時 け 変化率 %
例数 49 49 48 50
均値±標準偏差 -0.28±15.04 -75.16±11.60 2.67±13.53 -67.26±9.67
最 乗 均値±標準誤差a
1.28±2.43 -73.57±2.48 5.29±2.19 -64.62±2.12
差a
最 乗 均値 -74.85 -69.91
[95%信頼 間] [-80.22, -69.47] [-74.60, -65.23] p＜0.001 p＜0.001
a 投 群 層 因子 来院時期 投 群 来院時期 交互作用を固定効果 測定混合
6
10逬時 及び12逬時 均又 12逬時 LDL-C イン 変化率
タチン20 mgを併用 FAS
Q2W Q4W
140 mg 420 mg
イン値 mg/dL
例数 52 51 51 51
均値±標準偏差 90.9±25.5 95.8±23.6 90.7±20.8 98.0±25.6 10逬時 値 mg/dL
例数 49 49 51 51
均値±標準偏差 88.9±26.2 25.0±12.8 89.0±18.0 17.4±10.7 12逬時 値 mg/dL
例数 49 50 50 51
均値±標準偏差 91.3±23.2 26.8±16.4 87.4±22.5 29.4±16.5 10逬及び12逬時 け
均変化量 mg/dL
例数 49 50 51 51
均値±標準偏差 -1.2±14.0 -69.3±21.5 -2.4±12.0 -74.6±23.9 10逬及び12逬時 け
均変化率 %
例数 49 50 51 51
均値±標準偏差 0.96±20.61 -72.55±14.02 -1.28±13.26 -75.61±9.98
最 乗 均値±標準誤差a -0.42±3.26 -74.82±3.26 -2.67±2.31 -76.93±2.24
差a
最 乗 均値 -74.41 -74.27
[95%信頼 間] [-81.21, -67.61] [-78.93, -69.60] p＜0.001 p＜0.001 12逬時 け 変化量 mg/dL
例数 49 50 50 51
均値±標準偏差 0.0±16.5 -69.1±21.5 -2.8±14.5 -68.6±26.2 12逬時 け 変化率 %
例数 49 50 50 51
均値±標準偏差 2.77±23.94 -72.48±14.19 -1.94±15.65 -69.05±14.61
最 乗 均値±標準誤差a 1.39±3.51 -74.46±3.50 -3.49±2.67 -70.36±2.61
差a
最 乗 均値 -75.85 -66.87
[95%信頼 間] [-83.55, -68.15] [-72.88, -60.87] p＜0.001 p＜0.001
a 投 群 層 因子 来院時期 投 群 来院時期 交互作用を固定効果 測定混合効
果
安全性
害 象 Q2W群49.5% 50/101例 Q4W群52.5% 53/101
例 剤140 mg Q2W群48.5% 49/101例 剤420 mg Q4W群44.6% 45/101例
7
い 群 3%以 認 害 象
Q2W Q4W
140 mg 420 mg
例数 101 101 101 101
鼻咽頭炎 15 14.9 19 18.8 21 20.8 15 14.9
気遈 炎症 1 1.0 3 3.0 0 0 1 1.0
咽頭炎 3 3.0 3 3.0 2 2.0 2 2.0
気遈感染 0 0 3 3.0 3 3.0 0 0
糖尿病 0 0 2 2.0 4 4.0 2 2.0
胃 炎 2 2.0 1 1.0 0 0 5 5.0
背部痛 0 0 1 1.0 3 3.0 2 2.0
挫傷 0 0 1 1.0 3 3.0 0 0
2型糖尿病 1 1.0 0 0 3 3.0 1 1.0
回転性 い 3 3.0 0 0 0 0 0 0
例数 %
治験薬 因果 否定 い 害 象 Q2W群5.0% 5/101例
Q4W群4.0% 4/101例 140 mg Q2W群1.0% 1/101例 420 mg Q4W群1.0%
1/101例 認 3%以 認 治験薬 因果 否定 い
害 象
2 外国人家族性高 血症 接合体 HoFH を対象 第 / 相
試験 20110233試験
試験 概要
HoFH患者を対象 LDL-C低 作用を検証 無作 化 重盲検 対照並行
群間比較試験 海外10 国17施設 実施さ 12逬間 投 期間 剤420 mg
Q4W 又 Q4W を皮 投 主要評価 目 投 12 逬時 け
LDL-C イン 変化率
対象 患者 HoFH 遺伝子診断 確定 12 以 80 以 患者 又
治療時 LDL-C 500 mg/dL超 既往 あ 10 満 黄色腫又 両親 HeFH
所見 基 臨床的 HoFH 診断さ 患者 ン 時 以 基準を
満 こ さ
主 選択基準
空 時LDL-C 130 mg/dL以
空 時TG 400 mg/dL以
組入 8逬前以降 LDL又 血漿 を け い い
結果
効性及び安全性 主要 解析対象集団 Q4W群16例 剤Q4W群33
8
効性
剤 比較 意 LDL-C値を低 さ こ 示さ
投 12逬時 け LDL-C イン 変化率 FAS
LDL-C 超遠心法 LDL-C 算出法
剤 剤
イン値 mg/dL
例数 16 33 16 33
均値±標準偏差 335.8±146.0 356.0±134.5 335.0±144.8 354.5±136.4 12逬時 値 mg/dL
例数 15 29 16 29
均値±標準偏差 363.8±164.3 274.2±161.2 357.4±160.2 274.9±162.1 12逬時 変化量 mg/dL
例数 15 29 16 29
均値±標準偏差 19.5±67.4 -79.1±84.4 22.4±64.5 -78.6±82.2 12逬時 変化率 %
例数 15 29 16 29
均値±標準偏差 6.11±18.25 -26.07±23.21 7.45±19.32 -25.94±22.85
最 乗 均値±標準誤差a 7.88±5.26 -23.05±3.78 9.02±5.23 -23.09±3.83
差a
最 乗 均値
[95%信頼 間]
-30.93
[-43.86, -18.00] p＜0.001
-32.12
[-45.05, -19.18] p＜0.001 a 投 群 ン 時 LDL-C値 420 mg/dL 満 420 mg/dL以 来院時期 投 群
来院時期 交互作用を固定効果 測定混合効果
安全性
害 象 Q4W群62.5% 10/16例 剤Q4W群36.4% 12/33例
認 い 群 複数例 認 害 象 気遈感染4例
群1例 剤群3例 以 イン ン 0例 3例 胃 炎 0例 2例
鼻咽頭炎 0例 2例 及び悪心 2例 0例 あ
治験薬 因果 否定 い 害 象 Q4W群12.5% 2/16例
剤 Q4W群0% 0/33 例 認 い 群 複数例 認 治験薬
9
4 施設 い
剤 適応 患者 選択及び 剤 投 を開始 断 適 行わ こ
求 剤 適応 患者 多く 長期的 使用 必要 可能
性 高い 剤使用 あ 療機 利便性 確保さ
必要 あ
投 開始 あ
施設 い
剤 使用 あ 十 知識を 動脈硬化性疾患 包括的 評価を 行う 因子 脂質異常症 糖尿病 高血 症 慢性腎臓病
病態を十 理解 動脈硬化性疾患 発症予防 治療 診療を担当
い 一定 能力 注1 を 師 所属 施設 あ こ
注1 師免許 得後 満6 以 臨床研修 を こ 6 う 3 以 環
器診療又 動脈硬化学 臨床研修 を こ
動脈硬化性疾患 包括的 評価 一 基準 JAS イ イン2012
内容を熟知 動脈硬化性疾患 イ を抽出 適 治療を行うこ
師 所属 施設 あ こ
FH 適応 い 当 疾患 患者 診療経験を十 師 所属
施設 あ こ
薬品 管理計画 RMP 中 剤 製造販売後 安全性 効性を評価
製造販売後調査等 課 い こ 当 調査を適 実施
施設 あ こ
院内 薬品情報管理 体制 い
RMP 安全性検討 記載さ 副作用 対 当 施設又 近隣 療機
専門性を 師 連携 副作用 診断や対応 指 及び支援を け
直 適 処置 体制 整 い こ
製薬企業等 効性 安全性等 薬学的情報 管理を行うこ 及び自施設 害 象 発生 場合 適 対応 報告業務等を速や 行うこ 等 薬品情
10
投 あ
投 開始 あ 記載さ 要件を満 施設 あ こ 又
要件を満 施設 連携を こ 以 要件を満 施設 あ こ
施設 い
高 血症患者 診療経験 十 あ 師 所属 こ
剤 効果 定を定期的 行 投 是非 い 断を適 行 うこ 師 所属 施設 あ こ
院内 薬品情報管理 体制 い
RMP 安全性検討 記載さ 副作用 対 当 施設又 近隣 療機
専門性を 師 連携 副作用 診断や対応 指 及び支援を け
適 処置 体制 整 い こ
製薬企業等 効性 安全性等 薬学的情報 管理を行うこ 及び自施設 害 象 発生 場合 適 対応 報告業務等を速や 行うこ 等 薬品
11
5 投 対象 患者
患者選択 い
剤 心血管イ ン 発現 高く タチン 最大耐用量 注2 を一定期
間服用 い わ JAS イ イン 2012 脂質管理目標値 頁 参
考を参照 到遉 い い高 血症患者 対 使用 こ 重要
あ
剤 最適 投 対象 主 脂質管理目標値 遉 い いFH患者 冠動脈
疾患 既往 あ 患者 想定さ 記 当 い心血管イ ン 発現
高い 考え non-FH患者 対 使用 あ タチン ン
や動脈硬化性疾患 他 タ 管理 状況を慎重 評価 こ
注2 最大耐用量 増量 副作用発現 や患者背景 齢 腎機能 害等 を考慮
師 そ 患者 こ 以 増量 こ 適 あ 断 用量を指
剤 投 要否 断 あ 以 要件を確認 必要 あ
1) non-FH患者 心血管イ ン 発現 高いこ 評価 あ
以 因子を 以 こ を目安
冠動脈疾患 安定 心症 対 冠動脈形成術を含 既往
非心原性脳梗塞 既往
糖尿病
慢性腎臓病
梢動脈疾患
2) 最大耐用量 注2 タチンを一定期間 FH 患者 記 又 当 患者
使用 い 担当 師 臨床 十 観察期間 断 期間 そ 以外
患者 使用 い 原則 3ヶ 以 投 脂質管理目標値 到
遉 い いこ 剤投 前 タチン 加え チ を併用
こ 考慮 こ
3) 高 血症治療 基 あ 食 療法 運動療法 禁煙及び他 動脈
硬化性疾患 タ 糖尿病 高血 症 軽減を含 内科的治療
十 行わ い こ
※ 最大耐用量 タチンを服用 い わ 脂質管理 良 高
血症患者 FHを疑うこ 重要 あ 2) FH患者 診療経
12
参考 冠動脈疾患 死亡 絶対 基 く脂質管理目標値 JAS イ
イン2012を改変
1 HoFH患者 注3 LDL-C 100 mg/dL 満又 治療前値 50% 満 注4
2 HeFH患者 注5 LDL-C 100 mg/dL 満又 治療前値 50% 満
3 冠動脈疾患 既往 あ non-FH患者 LDL-C 100 mg/dL 満
4 一 予防 冠動脈疾患絶対 当 患者 糖尿病 慢
性腎臓病 非心原性脳梗塞 梢動脈疾患 い 既往 あ 患者 又
性 齢 現 喫煙 無 縮期血 及び血清 値等 基
く冠動脈疾患死亡 絶対 評価チ 10 間 冠動脈疾患 死亡率
2%以 当 患者 JAS イ イン2012 p14及びp16を参照
LDL-C 120 mg/dL 満
注3 HoFH患者 診断基準 血清総 値 600 mg/dL以 児期 認
黄色腫 動脈硬化性疾患 両親 家族性高 血症 接合体 診断
を こ 等 臨床診断を行う LDL代謝経路 わ 遺伝子 遺伝子解析
あ い LDL 容体活性 測定 確定診断 可能 あ
注4 JAS イ イン2012 HoFH患者 脂質管理目標値 記載 い 目安 HeFH
患者 脂質管理目標値を準用
注5 HeFH患者 15 以 診断基準 以 3 目 2 目 当 場合 診断
FH 疑い 遺伝子検査 診断を行うこ 望 い 発性高
血症を除く
高LDL-C血症 治療時 血清LDL-C値 180 mg/dL以
腱黄色腫［手背 肘 膝 腱黄色腫あ い 腱肥厚 軟線撮影 9 mm
以 診断 ］あ い 皮膚結節性黄色腫 眼瞼黄色腫 含 い
FHあ い 早発性冠動脈疾患 男性55 満 女性65 満 家族 2親等以内
13
6 投 留意
患者選択 い
HoFH 注3 患者 け 剤 効性及び安全性 外国人及び日 人HoFH患者
を対象 臨床試験 3 臨床成績 2 20110233試験他 参照 示さ
い 一部 HoFH患者 例え 機能完全 損型LDL-R 現段階
剤 効性 期待出来 い 投 中 血中脂質値を定期的 検査 剤
LDL-C 低 作用 認 い患者 漫然 投 中 あ
剤 成 対 過敏症 既往 あ 患者 い 剤 投 禁忌 あ
投 いこ
重度 肝機能 害患者 い 使用経験 いこ 慎重 投 こ
剤投 心血管イ ン 低減効果 い 示さ い い 引 現 行わ い 臨床試験 結果を注視 必要 あ
動脈硬化性疾患発症 イ 患者 定 細 対策 連学会 最新版 イ インを参照 こ
投 方法 い
日 人 け 剤単 投 効性及び安全性 確立 い い タチ ンを併用 こ
LDL 療法施行中 患者 い 剤 効性 期待
HoFH患者及び重症FH患者を対象 長期 投 試験 20110271試験
い LDL 施行中 患者 LDL 施行後 剤
投 さ い LDL 併用 場合 LDL
施行後 剤を投 こ
添付文書 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 剤 特性及び適 使用 必要 情報を十 理解 使用 こ
剤 RMPを熟読 安全性検討 を確認 こ
HeFH及びnon-FH患者 対 剤140 mgを2逬間 1回 投 又
剤420 mgを4逬間 1回 投 効性及び安全性 い 程度 試験成績
得 認さ い 剤420 mgを4逬間 1回 投 剤140 mgを
2逬間 1回 投 比較 4逬間 使用薬剤 数 1.5倍 こ HeFH
及びnon-FH患者 対 剤140 mgを2逬間 1回 投 を推奨 一
方 重症 HeFH患者 注6 利便性 向 投薬 ン 向
を目的 剤420 mgを4逬間 1回 投 を必要 応 考慮 い
14
HeFH患者 あ 心血管イ ン 発現 高い患者［ 冠動脈疾患 安定 心症
対 冠動脈形成術を含 既往 非心原性脳梗塞 既往 糖尿病 慢
性腎臓病及び 梢動脈疾患を目安 ］
血清総 値 600 mg/dL以 や 児期 認 黄色腫 動脈硬化性
疾患 い HoFH患者 程度 重篤 臨床所見を 患者
自己投 い 製造販売 認時 評価を行 臨床試験 安全性 確認さ い 自己投 患者 利便性を向 考え 自己投 を実施
あ 実施 妥当性を慎重 検討 患者 対 適 教育 訓練及び指
を こ 剤 自己投 保険適用 い 使用時 確認 こ
剤 投 LDL-C 大幅 低 可能性 あ LDL-C 極端 低値
長期間持 こ 重篤 心機能低 を 患者 対 使用等 臨床的
様 影響を え 明確 い 注意 観察 こ
参考文献
1) 厚生労働省 成27 (2015)人口動態統計
添
最適使用推逭
ン
遺伝子組換え
販売
ン
皮
注
75 mg
ン
ン
皮
注
150 mg
ン
ン
皮
注
75 mg
ン
ン
皮
注
150 mg
ン
成
1
目
1.
P2
2.
剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P8
5.
投
対象
患者
P10
2
1
医薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適 使用 求
さ 近 科学 術 逭歩 抗体医薬品 革新的 新規作用機
序医薬品 認さ 中 こ 医薬品を真 必要 患者 提供 こ 喫緊
課題 経済 政運営 改革 基 方針2016 成28 6 2日 議決定
い 革新的医薬品等 使用 最適化推逭を図 こ さ い
新規作用機序医薬品 薬理作用や安全性 既存 医薬品 明
異 こ あ こ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 間
当 医薬品 恩恵を強く け こ 期待さ 患者 対 使用 副作
用 発現 必要 対応を こ 可能 一定 要件を満 医療機 使用
こ 重要 あ
ン 開発段階やこ 得 い 医学薬学的
科学的見地 基 以 医薬品 最適 使用を推逭 観 必要 要件 考え
方及び留意 項を示
ン 立行政法人医薬品医療機器総合機構 一般社団法人日
臨床内科医会 一般社団法人日 循環器学会 一般社団法人日 動脈硬化学会 一般社
団法人日 学会及び一般社団法人日 脳卒中学会 協力 作成
対 象 医 薬 品 ン 皮 注75 mg ン ン 皮 注150 mg ン
ン 皮 注75 mg ン ン 皮 注150 mg
ン 一般 遺伝子組換え
効能又 効果 家族性高 テ 血症 高 テ 血症
心血管 ン 発現 高く HMG-CoA還元酵素阻害
剤 効果 十 場合 限
用法及び用量 通常 成人 遺伝子組換え 75 mgを2逬 1
回皮 投 効果 十 場合 1回150 mg 増量
3
2 剤 特徴 作用機序
動脈硬化性疾患 特 心筋梗塞を中心 心疾患 脳梗塞 脳卒中を中心
脳血管疾患 邦 主 死亡 要因 あ 1) 動脈硬化 発症 逭展 多様 危
険因子 重 引 起こさ こ 知 そ 主要 危険因子
高 テ 血症 あ 多く 研究結果 比重 蛋白 テ
LDL-C 値を さ 心血管 ン こ 明
高 テ 血症 い テ 中 LDL-C 値を管
理 こ 最 重要 あ さ 動脈硬化性疾患 予防を目的 管理基準
採用さ い 2)
日 動脈硬化学会 JAS 動脈硬化性疾患予防 ン 2012 版 2) JAS
ン 2012 い 複数 動脈硬化危険因子 基 い 層 冠動脈疾
患 死亡 絶対 応 LDL-C 値 管理目標値 設定さ い 既存
運動療法 食 療法及び薬物治療を最大限 け い わ LDL-C値 管理目
標値を達成 い い患者 動脈硬化性疾患 発症予防 観 重要 課題
あ
こ う 医療状況 鑑 既存 治療 LDL-C値 管理目標値 達 い い家
族性高 テ 血症 FH 及び非家族性高 テ 血症 non-FH 患者
を対象 HMG-CoA還元酵素阻害剤 タチン 併用 薬剤 ン
皮 注 一般 遺伝子組換え 以 剤 いう 開発 行わ
剤 蛋白質転換酵素 チ ン ン9型 PCSK9 対 遺伝子
組換え完全 型IgG1 抗体 あ PCSK9を直接阻害 新規作用機
序 薬剤 あ
血漿LDL-C 肝細胞 込 肝細胞表面 LDL 容体 LDL-R 必要
あ PCSK9 結合 い いLDL-R 血漿LDL-C 肝細胞 込 後 肝細胞表
面 さ PCSK9 LDL-R 結合 LDL LDL-R及び PCSK9
共 肝細胞内 込 後 輸送さ 解さ 結果
肝細胞表面 LDL-R 減少を引 起こ 血漿中LDL-C 昇
剤 高い親和性 PCSK9 特異的 直接結合 循環血液中 PCSK9 肝細胞
表面 LDL-R 結合を阻害 そ LDL-R 解を阻害 を
逭 こ 肝細胞表面 LDL-R数を増や 最終的 血漿中LDL-C値を
さ 以 う 細胞内 テ 合成を阻害 こ
肝細胞表面 LDL-R を増加さ タチン 異 作用機序 肝細胞表
4
3 臨床成績
製造販売 認時 評価を行 主 臨床試験 成績を示
国内第Ⅲ相試験 EFC13672試験
試験 概要
タチン投 LDL-C値 JAS ン2012 管理目標値
い家族性高 テ 血症 テ 接合体 HeFH 患者及び心血管 ン 発
現 高いnon-FH患者を対象 剤 LDL-C 作用を検証 無作
化 重盲検 対照並行群間比較試験 国内31施設 実施さ
4逬間以 タチン タチン ン タチン タチン
タチン タ タチン タチン を安定 用量 経口投 さ い 患
者 対 タチン 投 を 剤75 mgを2逬 1回 投 後8逬時
JAS ン2012 管理目標値 到達 い い場合 12逬以降 150 mg
増量 52逬間皮 投 主要評価項目 投 後24逬時 LDL-C値
ン 変化率
対象 患者 20 以 HeFH及びnon-FH患者 ン 時 以
基準を満 こ さ
主 選択基準
HeFH患者 診断 遺伝子解析又 JAS ン2012 基 く臨床診断基準
を用い 臨床診断基準 適合 い 治験 任医師 HeFH 強く疑わ
場合 ン 期間 遺伝子解析を行うこ さ
心筋梗塞 安定 心症 冠血行再建術 経皮的冠動脈形成術 冠動脈 術
等 侵襲的又 非侵襲的 検査 診断さ 臨床的 重要 冠動脈疾患 既往
を non-FH患者
JAS ン 2012 一 予防 テ Ⅲ 類さ 疾患 虚血性脳卒中
心原性脳梗塞を除く 梢動脈疾患 糖尿病 慢性腎臓病 既往又 危険因子
1 NIPPON DATA80 10 間 冠動脈疾患 死亡確率 2.0%以 2 NIPPON DATA80 10 間 冠動脈疾患 死亡確率 0.5%以 2% 満
基準 う 1 以 を満 高比重 タン テ HDL-C
血症 血清中HDL-C 40 mg/dL 満 早発性冠動脈疾患家族 第1度近親者
55 満 男性又 65 満 女性 耐糖能異常 空 時血糖値126 mg/dL
満 75 糖 荷2時間値 140 mg/dL以 200 mg/dL 満 を non-FH 患者
血清LDL-C値 100 mg/dL以 HeFH患者又 冠動脈疾患 既往を non-FH 患者 又 血清LDL-C値 120 mg/dL以 患者 JAS ン2012 一
5
血清 400 mg/dL以 患者
結果
効性及び安全性 主要 解析対象集団 群72例 剤群143例 計215
例 あ そ う HeFH患者 41 例 19.1% 群14例 剤群27 例 あ
効性
主要評価項目 あ 投 24逬時 LDL-C値 算出法 ン
変化率 表 あ 剤 比較 意 LDL-C 値を
さ こ 示さ
投 24逬時 LDL-C値 ン 変化率 ITT
群 剤群
ン値 mg/dL
例数 72 143
均値±標準偏差 141.6±26.7 141.1±26.8 24逬時 値 mg/dL
例数 70 138
均値±標準偏差 144.0±31.3 52.8±25.0 24逬時 変化量 mg/dL
例数 70 138
均値±標準偏差 2.2±18.1 88.3±25.3 24逬時 変化率 %
例数 70 138
均値±標準偏差 1.9±14.1 62.9±15.4
最 乗 均値±標準誤差a 1.6±1.8
62.5±1.3
差a
最 乗 均値 64.1
［95%CI］
p値
［ 68.5, 59.8］
p＜0.0001 a 投 群 時 投 後4逬時 8逬時 12逬時 16逬時 24逬時 投 群 時
交互作用 HeFH集団 無 HeFH集団 無 時 交互作用を固定効果
ン LDL-C値 ン LDL-C 値 時 交互作用を共変量 MMRM 共 散構造 無構造
投 24逬時 ン LDL-C値 変化 い 対象患者
JAS ン2012 テ 層 化 解析 結果 い 各 テ
6
JAS ン2012 テ ン
投 後24逬時 LDL-C変化率 ITT
HeFH患者
冠動脈疾患 既往 あ
non-FH患者
一 予防
テ Ⅲ
non-FH患者
例数 27 14 102
ン 値 mg/dL a 150.9み40.0 120.7み20.4 141.3み21.4 24逬時 変化量 mg/dL b,c 82.7み7.1 80.9み8.9 93.8み3.8 24逬時 変化率 % b,c 54.8み5.0 63.4み6.2 67.1み2.7
a 均値み標準偏差
b 最 乗 均値み標準誤差
c 投 群 時 投 群 時 交互作用 JAS ン2012 テ JAS
ン2012 テ 時 交互作用 投 群 時 交互作用 投 群 JAS
ン2012 テ 時 交互作用を固定効果 ン LDL-C値
ン LDL-C値 時 交互作用を共変量 MMRM
安全性
投 52逬時 害 象 群83.3% 60/72例 剤群90.9% 130/143
例 認 い 群 3%以 認 害 象 表 あ
い 群 3%以 認 害 象 安全性解析対象集団
群 剤群
例数 72 143
鼻咽頭炎 26 36.1 65 45.5
背部痛 4 5.6 18 12.6
注射部 応 3 4.2 18 12.6
糖尿病 4 5.6 12 8.4
転倒 5 6.9 11 7.7
高血 5 6.9 9 6.3
咽頭炎 4 5.6 9 6.3
齲歯 1 1.4 9 6.3
挫傷 3 4.2 8 5.6
歯周炎 1 1.4 7 4.9
2型糖尿病 1 1.4 7 4.9
靱帯捻挫 0 0 6 4.2
胃 炎 3 4.2 5 3.5
頭痛 2 2.8 5 3.5
頚部痛 2 2.8 5 3.5
痢 1 1.4 5 3.5
浮動性 い 0 0 5 3.5
変形性脊椎症 0 0 5 3.5
血中CK増加 0 0 5 3.5
節痛 6 8.3 4 2.8
部痛 4 5.6 4 2.8
筋肉痛 3 4.2 2 1.4
ン ン 6 8.3 1 0.7
季節性 5 6.9 1 0.7
筋骨格硬直 4 5.6 1 0.7
部 快感 3 4.2 1 0.7
7
投 52逬時 治験薬 因果 否定 い 害 象 群11.1%
8/72例 剤群20.3% 29/143例 認 い 群 3%以 認
治験薬 因果 否定 い 害 象 注射部 応 群4.2% 3/72
8
4 施設 い
剤 適応 患者 選択及び 剤 投 を開始 断 適 行わ こ
求 剤 適応 患者 多く 長期的 使用 必要 可能
性 高い 剤使用 あ 医療機 利便性 確保さ
必要 あ
投 開始 あ
施設 い
剤 使用 あ 十 知識を 動脈硬化性疾患 包括的 評価を
行う 因子 脂質異常症 糖尿病 高血 症 慢性腎臓病
病態を十 理解 動脈硬化性疾患 発症予防 治療 診療を担当
い 一定 能力 注1 を 医師 所属 施設 あ こ
注1 医師免許 得後 満6 以 臨床研修 を こ 6 う 3 以 循環
器診療又 動脈硬化学 臨床研修 を こ
動脈硬化性疾患 包括的 評価 一 基準 JAS ン2012
内容を熟知 動脈硬化性疾患 を抽出 適 治療を行うこ
医師 所属 施設 あ こ
FH 適応 い 当 疾患 患者 診療経験を十 医師 所属
施設 あ こ
医薬品 管理計画 RMP 中 剤 製造販売後 安全性 効性を評価
製造販売後調査等 課 い こ 当 調査を適 実施
施設 あ こ
院内 医薬品情報管理 体制 い
RMP 安全性検討 項 記載さ 副作用 対 当 施設又 近隣医療機
専門性を 医師 連携 副作用 診断や対応 指 及び支援を け
直 適 処置 体制 整 い こ
製薬企業等 効性 安全性等 薬学的情報 管理を行うこ 及び自施設
害 象 発生 場合 適 対応 報告業務等を速や 行うこ 等 医薬品情
9
投 あ
投 開始 あ 記載さ 要件を満 施設 あ こ 又
要件を満 施設 連携を こ 以 要件を満 施設 あ こ
施設 い
高 テ 血症患者 診療経験 十 あ 医師 所属 こ
剤 効果 定を定期的 行 投 是非 い 断を適 行
うこ 医師 所属 施設 あ こ
院内 医薬品情報管理 体制 い
RMP 安全性検討 項 記載さ 副作用 対 当 施設又 近隣医療機
専門性を 医師 連携 副作用 診断や対応 指 及び支援を け
適 処置 体制 整 い こ
製薬企業等 効性 安全性等 薬学的情報 管理を行うこ 及び自施設
害 象 発生 場合 適 対応 報告業務等を速や 行うこ 等 医薬品
10
5 投 対象 患者
患者選択 い
剤 心血管 ン 発現 高く タチン 最大耐用量 注2 を一定期
間服用 い わ JAS ン2012 脂質管理目標値 頁 参
考を参照 到達 い い高 テ 血症患者 対 使用 こ 重要
あ
剤 最適 投 対象 主 脂質管理目標値 達 い いFH患者 冠動脈
疾患 既往 あ 患者 想定さ 記 当 い心血管 ン 発現
高い 考え non-FH患者 対 使用 あ タチン ン
や動脈硬化性疾患 他 タ 管理 状況を慎重 評価 こ
注2 最大耐用量 増量 副作用発現 や患者背景 齢 腎機能 害等 を考慮
医師 そ 患者 こ 以 増量 こ 適 あ 断 用量を指
剤 投 要否 断 あ 以 要件を確認 必要 あ
1) non-FH患者 心血管 ン 発現 高いこ 評価 あ
以 因子を 以 こ を目安
冠動脈疾患 安定 心症 対 冠動脈形成術を含 既往
非心原性脳梗塞 既往 糖尿病
慢性腎臓病 梢動脈疾患
2) 最大耐用量 注2 タチンを一定期間 FH 患者 記 又 当 患者
使用 い 担当医師 臨床 十 観察期間 断 期間 そ 以外
患者 使用 い 原則 3ヶ 以 投 脂質管理目標値 到
達 い いこ 剤投 前 タチン 加え チ を併用
こ 考慮 こ
3) 高 テ 血症治療 基 あ 食 療法 運動療法 禁煙及び他 動脈
硬化性疾患 タ 糖尿病 高血 症 軽減を含 内科的治療
十 行わ い こ
※ 最大耐用量 タチンを服用 い わ 脂質管理 良 高
テ 血症患者 FHを疑うこ 重要 あ 2) FH患者 診療経
11
参考 冠動脈疾患 死亡 絶対 基 く脂質管理目標値 JAS
ン2012を改変
1 HoFH患者 注3 LDL-C 100 mg/dL 満又 治療前値 50% 満 注4 2 HeFH患者 注5 LDL-C 100 mg/dL 満又 治療前値 50% 満
3 冠動脈疾患 既往 あ non-FH患者 LDL-C 100 mg/dL 満
4 一 予防 冠動脈疾患絶対 テ Ⅲ 当 患者 糖尿病 慢
性腎臓病 非心原性脳梗塞 梢動脈疾患 い 既往 あ 患者 又
性 齢 現 喫煙 無 縮期血 及び血清 テ 値等 基
く冠動脈疾患死亡 絶対 評価チ 10 間 冠動脈疾患 死亡率
2%以 当 患者 JAS ン2012 p14及びp16を参照 LDL-C 120 mg/dL 満
注3 HoFH患者 診断基準 血清総 テ 値 600 mg/dL以 児期 認
黄色腫 動脈硬化性疾患 両親 家族性高 テ 血症 テ 接合体 診断
を こ 等 臨床診断を行う LDL代謝経路 わ 遺伝子 遺伝子解析
あ い LDL 容体活性 測定 確定診断 可能 あ
注4 JAS ン2012 HoFH患者 脂質管理目標値 記載 い 目安 HeFH
患者 脂質管理目標値を準用
注5 HeFH患者 15 以 診断基準 以 3項目 2項目 当 場合 診断
FH 疑い 遺伝子検査 診断を行うこ 望 い 発性高
テ 血症を除く
高LDL-C血症 治療時 血清LDL-C値 180 mg/dL以
腱黄色腫［手背 肘 膝 腱黄色腫あ い 腱肥厚 軟線撮影 9 mm
以 診断 ］あ い 皮膚結節性黄色腫 眼瞼黄色腫 含 い
FHあ い 早発性冠動脈疾患 男性55 満 女性65 満 家族 2親等以内
12
6 投 留意 項
患者選択 い
HoFH 注3 患者 け 剤 効性及び安全性 検討さ い い
剤 作用機序 臨床的 HoFH 診断さ 患者 あ LDL-R 存
示唆さ 患者 剤 効性 期待 考え 一部
HoFH患者 例え 機能完全 損型LDL-R 現段階 剤 効性 期
待出来 い 投 中 血中脂質値を定期的 検査 剤 LDL-C 作用 認
い患者 漫然 投 中 あ
剤 成 対 過敏症 既往 あ 患者 い 剤 投 禁忌 あ
投 いこ
重度 肝機能 害患者 い 使用経験 いこ 慎重 投 こ
剤投 心血管 ン 減効果 い 示さ い い 引
現 行わ い 臨床試験 結果を注視 必要 あ
動脈硬化性疾患発症 患者 定 細 対策 連学会 最新版
ンを参照 こ
投 方法 い
日 人 け 剤単 投 効性及び安全性 確立 い い タチ
ンを併用 こ
LDL 療法施行中 患者 い 剤 効性 期待
LDL 併用 場合 LDL 施行後 剤を投
こ
添付文書 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 剤 特性及び適 使用
必要 情報を十 理解 使用 こ
剤 RMPを熟読 安全性検討 項を確認 こ
自己投 い 製造販売 認時 評価を行 臨床試験 安全性 確認さ
い 自己投 患者 利便性を向 考え 自己投 を実施
あ 実施 妥当性を慎重 検討 患者 対 適 教育 訓練及び指
を こ 剤 自己投 保険適用 い 使用時 確認 こ
剤 投 LDL-C 大幅 可能性 あ LDL-C 極端 値
長期間持 こ 重篤 心機能 を 患者 対 使用等 臨床的
様 影響を え 明確 い 注意 観察 こ
参考文献
1) 厚生労働省 成27 (2015)人口動態統計
