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［触媒の匠工房：単一分子触媒から超分子触媒へ］
安全・安価なマグネシウム超分子触媒の開発と
光学活性リン化合物の触媒的不斉合成に成功
掲載論文
Chiral Magnesium(II) Binaphtholates as Cooperative Brønsted/Lewis Acid–Base Catalysts for
Highly Enantioselective Addition of Phosphorous Nucleophiles to α,β-Unsaturated Esters and
Ketones
キラルマグネシウム (II) ビナフトラートを酸・塩基協同機能触媒として用いるリン求核剤の
α，β - 不飽和エステル及びケトンへの高エナンチオ選択的付加反応
著者
Manabu Hatano, Takahiro Horibe, Kazuaki Ishihara
波多野 学（准教授） 、堀部 貴大（大学院生） 、石原 一彰（教授）
名古屋大学 大学院工学研究科 化学・生物工学専攻
本研究は科学技術振興機構 （ JST ） の戦略的創造研究推進事業 （ CREST ） として実施した。
研究領域「プロセスインテグレーションに向けた高機能ナノ構造体の創出」
（研究総括：入江 正浩（立教大学） ）
研究課題「酸・塩基複合型超分子動的錯体を鍵とする高機能触媒の創製」
（研究代表者：石原 一彰（名古屋大学） ）
掲載誌
Angewandte Chemie International Edition
アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション
ドイツ化学会誌、 Wiley-VCH より出版
化学の分野では Nature Chem. や J. Am. Chem. Soc. と肩を並べる最高峰の学術誌である本誌に
掲載されることが決定したのみならず、掲載論文のなかでも特に VIP (very important paper)
の栄誉が与えられ、掲載号の表紙を飾ることになった。
要旨
酵素 環境 優 い理想的 高機能触媒 あ 精 鍵穴
注
数万
数 10 万 分子 有 触媒
注
単一分子 人工的 設計 合成 技術的
困難 あ 古屋大学大学院工学研究科化学 生物工学専攻 石原一彰教授 研究
JST CREST 研究 一環 分子設計 い 数種類 分
子 内 混 分子 自発的 集 機能化 自己組織化
注
利用 一種
類 超分子錯体
注
一気 束さ 酵素機能 凌駕 サ 高機能触媒
設計 開発 目的 研究 行 い
度 研究 体内 必須元素 あ
入手容易 安価 学活性
注
2:3 比 混 自己組織化 一
種類 超分子錯体 束 見出 さ 超分子錯体 (3 or 4) 斉触媒
和 化合物 有機 化合物 付 応 試 用い
基質 応 高遥択的 学活性 - や 学活性 -
酸 合成 わ 学活性 - 様々
P,N- 配 子
注合成変換 新 斉触媒 開発 繋 学活性
- 酸 水分解酵素 あ や
阻害 合成 鍵中間体 知 い 新薬 開発 貢献 期待さ
本触媒 応 再現性 進行 簡便 実験操作 実施
極 実用性 高い技術 あ
本研究成果 化学会誌
注目 論文 (VIP = very important paper) 評価さ 近日中 誌
版 公開さ 掲載 表紙 決定 い
今回開発 超分子錯体触媒
背景
医薬品 多 学活性化合物 あ 遥択的合成法 開発 要 研究課題 あ 触
媒 合成 応 活性化 遥択性 制御 要 分子 あ 優 触媒 求 世界中 激 い研究 競 繰 広 い 酵素 自然界 存在 天然 触媒 あ 生 活動 必要 様々 応
自然界 一方 鏡像異性体
注
存在 い 酵素 応 標的化合物 一方
鏡像異性体 合成 い 医薬品等 開発 両鏡像異性体 作 分 技術 必
要 あ 酵素 数万〜数十万 分子 有 大 複雑 質 非天然型
鏡像異性体 人工的 合成 困難 あ 酵素 種類 基質適応範 限 自在
標的有機化合物 両鏡像異性体 作 分 両鏡像異性体 入手 容易 人工触媒 開発 必 要 可欠 あ
有機 応 活性化 遥択性 触媒活性中心元素 電子的効果 酵素 鍵穴 相当 応場
注
遤移状態
注
包摂 効果 決 酵素 大 分子サ ゆえ 精 鍵穴 触媒活性中心
近傍 一方 現在 人工触媒 主流 単一分子触媒
注
あ 単一分子内 遥択 性 誘 応場 設計 合成 容易 い 触媒分子 サ 複雑さ 比例 触媒自身
合成 難 必然 あ 製造 壁 実用化 阻 いう問題 生 い
例え 示 う 市販 比較的単純 構造 有 学活性化合物 配 子
注
単一
分子触媒(1) 調製 触媒活性中心 出 近傍 出来
あ 鍵穴 言え 応 遥択性 制御 い 単一分子触媒(2) 用い 鍵穴
構築 鍵穴 適合 触媒 基質複合体 形成 標的化合物 得 2 得
市販 学活性化合物 出発原料 数段階 応 経 配 子 合成 必要 あ 分
触媒 製造 実用化 難 触媒 製造 時間 要 いう 触媒 最
適化 時間 要 意味
古屋大学大学院工学研究科化学 生物工学専攻 石原一彰教授 研究 JST CREST
研究 一環 超分子化学 概念 触媒設計 入 精密設計 複数 分子 内
混 合わ 分子 士 自己組織化 結果 生 サ 超分子 触媒 用い 研
究 組 い 方法 設計 合成 配 子 サ 単一分子触媒 配 子 さ
比較的単純 分子構造 い 製造 抑え 超分子設計 単一分子
触媒 困難 応遤移状態 包摂 う 精 鍵穴 触媒内 作 さ
超分子触媒 構成成分 あ 分子 組 合わ 無尽蔵 あ 触媒設計 多様性 点 優 い
面 一 狙 超分子構造 自己組織化 複数 構造 超分子 目的
応 遥択性や 応性 危険性 あ 配 子 設計 極 要 あ
示 単一分子触媒(1) 会合 い 過程 示 い 制御 遥択的 一 超分子構造 容易 い 酵素 凌駕 高活性 高遥択性 発現 人工触媒 開 発 超分子触媒 合成技術 高 急務 あ
研究成果 : 斉 1,4- 化 応
動物 い 骨 血液 筋肉 植物 い 合成色素 含
代表的 あ 毒性 安価 あ 着目 斉超分子触媒 開
発 研 究 行 結 果 示 う 市 販 学 活 性 (R)-8H-BINOL (正 式 称 5,5’,6,6’,7,7’,8.8’- -1,1’- -2- ) 正式 称 チ
3:2 比 混合 一種類 超分子構造(3) 束 わ
O Mg O OH
OH
Mg2+
OH
OH OH
OH
Mg2+
O O Mg
O O
H
H 種類の単一分子触媒
自己組織化
超分子触媒 光学活性 オ ー
マグ ネ ウムイオン
O
O Mg
O O
Mg
O O
H H OH
OH + 2Bu2Mg 3
O
O Mg
O O
Mg
O O
H H
自己組織化
O Mg
O O
O Mg O O H
H
反応場
超分子触媒( ) 種類の単一分子触媒
(R)-8H-BINOL 光学活性 オー
超分子3 斉触媒
注
触媒 2.5~5 mol%［1 mol% 触媒 基質分子100 mol 対 1 mol 触 媒 用い いう意味］ 用い , - 和 化合物 正式 称
応さ ≥90% ee
注
チ 遥択性
注 100% 置遥択性 学活性 -
得 わ 斉 1,4- 化 応
注
生成物 誘 さ
学活性 サ 新 遤移金属触媒開発 学活性 P,N-配 子 期
待さ
遤移金属触媒 学活性配 子 依良治 BINAP 代表さ C2対称
注 P,P-配 子注 正宗悟やD. A. Evans 学活性 サ 代表さ C2対称N,N-配 子注 有
あ 最近 非対称 P,N-配 子 い A. Pfaltz 有効性 報告さ い 特 Ubaphox 市販 P,N配 子 錯体 斉水素化 応 極 優 触媒
知 要 医薬品中間体 あ 学活性 や 類 斉合成 役立 い
今回 開発 応 う サ 得 合成困難
あ Ubaphox 類縁体 精密 分子設計 合成 Ubaphox 凌 斉配 子 開発 繋 期待さ
R1 P R3
R3
O N
R4 PH
R3 R3
R1 OMe O
O
HO H2N
R4
ホ フ ァニ オキサゾ ン PPh2
PPh2
BINAP (P,P-配位子
N O
N O
R R
ビ オキサゾ ン �N,N-配位子
O P R3
R3
O N
Ph
R3 = Ph or Cy Bn Bn Ubaphox (P,N-配位子)
想さ 応機構
述 超分子触媒 活性 酸点 塩基点 1 存在 前者 チ
Mg2+ 後者 O– あ 酸 塩基 近傍 酵素 鍵穴 相当 斉 応場
存在 化合物 引 抜 性求核
注
チ 捕獲さ 一方 ， - 和 性
求電子
注
活性化さ 活性化 駆動力 斉1,4- 化 応 進
行
研究成果 斉 1,2- 化 応 Pudovik 応
酸(R-PO(OH)2) 酸(R-CO2H) 生物学的等価体 機能 医薬品 開発 い 生
物活性物質 結合や 結合 酸 や 酸 置 換え 方法 広
入 い 例え - 酸誘 体 - 酸由来 チ 結合や -
酸由来 結合 水分解さ 際 遤移状態
注
あ 阻害
HIV 阻害 等 種々 阻害 や 阻害 合成 利用さ い
学活性 - 酸 亜 酸 斉1,2-
化 応 Pudovik 応
注
合成可能 あ 渋谷皓 東京薬科大学 や柴崎正勝 元東
京大学 駆的 業績 あ 基質一般性 課題 残 い
今回 市販 学活性 (R)-BINOL (正式 称 1,1’- -2- ) 正式 称 チ 3:2 比 混合 調製さ 超分子触媒(4) 触媒 5 mol%［1 mol% 触媒 基質分子100 mol 対 1 mol 触媒 用い いう意味］ ， - 和 亜 酸
チ 斉1,2- 化 応 有効 あ わ 応 ≥80% ee
チ 遥択性 100% 置遥択性 得 学活性 - 酸 1回 再結晶
操作 学純度 ≥97.5 : ≤2.5
O Mg O OH
OH
Mg2+
OH
OH OH
OH
Mg2+
O O Mg
O O
H
H 種類の単一分子触媒
自己組織化
超分子触媒 光学活性 オ ー
マグ ネ ウムイオン
O
O Mg
O O
Mg
O O
H H OH
OH + 2Bu2Mg 3
O
O Mg
O O
Mg
O O
H H
自己組織化
O Mg O O
O Mg
O O H
H
反応場
超分子触媒( ) 種類の単一分子触媒
(R)-BINOL 光学活性 オ ー
う 得 高純度 学活性 - 酸 阻害 や
阻害 合成 利用 生成物 立体遥択的 環化 得 サ 類
チ 分解 酵素 働 抑え 抗 作用 あ 既 報告さ
生成物 チ 減少 病 特効薬 鍵合成中間体 可能性
あ
想さ 応機構
前述 超分子触媒 様 超分子触媒 活性 酸点 塩基点 1 存在 前者
チ 後者 あ 酸 塩基 近傍 酵素 鍵穴 相当
斉 応場 存在 亜 酸 チ 引 抜
性求核 チ 捕獲さ 一方 ， - 和 性
求電子 活性化さ う 活性化 伴い 両者間 斉 1,2- 化
応 進行 1,4- 1,2-付 置遥択性 求核
注
依存 触
媒 制御 い 亜 酸 チ 塩基 あ 1,2-
付 や い
結論
2 超分子触媒3, 4 安全 安価 2種類 試薬 3:2 比 混 調製 点
画期的 あ 単一分子触媒 超分子触媒 発想 転換 奏 触媒 応
問題 進行 確
可能 あ 想さ 実験操作 簡便 安全 安価 触媒 用い 本触媒 技術 極 実用性 高い 言え
今回 成 例 示 う 他 入手容易 学活性配 子 金属 組 合わ 一種
類 超分子錯体 自己組織化 黄金 比 あ い 単一分子触媒
報告さ 実 真 触媒活性種 超分子錯体触媒 あ いう例 あ
い 単一分子触媒 設計 超分子錯体 自己組織化 可能性 十分 考慮 触
媒設計 複雑 構造分子 設計 合成 頼 優 斉触媒 開発 可能性 あ
言え う 既 当研究室 今回 例以外 い 超分子錯体触媒 見出 遥択
性 発現 成 い
用語解説
注 鍵穴 酵素や触媒 活性中心近傍 存在 溝 一方 応基質 鍵 喩え 応 鍵穴 活性化さ
注 触媒 特定 化学 応 応速度 速 物質 自身 応 前後 変化 い いう
応 消費さ 応 完了 時 再生 触媒 さ
注 自己組織化 自然 秩序 生 自分自身 あ 構造 作 出 組織化 い 現象 注 超分子錯体 触媒 複数 分子 共有結合以外 結合 配 結合 水素結合 や比較的弱い相
互作用 秩序 集合 錯体 触媒
注 学活性 両鏡像異性体 過剰 存在 旋 性 示 性質
注 ５,３-配 子 窒素原子 原子 中心原子 配 子
注 鏡像異性体 原子 立体配置 互い 鏡像 関係 立体異性体 学異性体あ い チ ぶ
注 応場 応 起 空間 鍵穴 応場 あ
注 遤移状態 化学 応 過程 原系 生成系 変換 通 最 高い状態 注 単一分子触媒 共有結合 結合 単一分子 触媒
注 配 子 触媒活性中心原子 配 化合物 触媒活性 応場 立体遥択性 制御 制御分子 あ
注 斉触媒 一方 鏡像異性体 遥択的 合成 触媒
注 ee: enantiomeric excess 略 化合物 学純度 鏡像異性体過剰率 表 言葉 ee 多い方 物質 少 い方 物質 引 全体 物質 割 値 あ
注 チ 遥択性 両鏡像異性体 一方 生成 遥択性
注 斉 1,4- 化 応 1,4- 化 応 , 和
化合物 R2P=O 1,4-付 応 あ 生成物 -
化合物 あ 斉 応 学活性体 生成
注 （
「対称 あ 軸 対 180 度回転さ 分子 見え 場合 （「対称性 あ
いう
注 ５,５-配 子 「 原子 中心原子 配 子
注 ３,３-配 子 「 窒素原子 中心原子 配 子
注 求核 異 化学種 間 電子 授 い 化学結合 生成 応 い 電
子 え 側 化学種 指
注 斉 1,2- 化 応 Pudovik 応 1,2- 化 応 化合物 亜 酸 (RO)2P(=O)H 1,2-付 応 あ 生成物 -
酸 あ 斉 応 学活性体 生成
注 HSAB則 hard and soft acids and Bases 酸 び塩基 相性 硬い 軟
い いう表現 使 分類 あ 一般 軟 い酸 軟 い塩基 応 や
強い結合 形成 一方 硬い酸 硬い塩基 応 や 強い結合 形成
