biochem 100406 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

全文

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第1 回  生化学を学ぶ意義

ーゲノ ム医学の時代において

日紫喜  光良

基礎生化学講義

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暮ら し の中の生化学( 1 )

発酵

発酵食品

代謝

エネルギー

栄養

栄養素

代謝異常

糖尿病

肥満

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暮ら し の中の生化学( 2 )

自作の漬物を放置し ておいたと きの臭いの変

• スポーツ飲料の成分の科学的根拠は?

ーゲンをたく んと ると 肌がぷり ぷり にな

る?

• ご飯を食べなければ太ら ないか?

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教科書

• Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR.

Lippincott's Illustrated Reviews

Biochemistry 4th Edition (2008), Lippincott

Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health,

USA

ピンコ シリ ーズ  スト レイ テッ 生化

学( 原書第4 版)   ( 2008) 丸善

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本日の講義の構成

生化学と ゲノ ム医学

ビタ K の作用と ビタ K の代謝

スラ イ ド を板書で補足する

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血管の閉塞をおこ す主な疾患

血栓症( 静脈血栓塞栓症)

閉塞性動脈硬化症( ASO: arteriosclerosis

obliterans 等の動脈血栓症

血栓症については:あーちゃんの部屋(内科専門医によるブログ)  http://aachan1219.jugem.jp/?eid=4493などを参考にし

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血栓症の特徴

ばし ば突然発症

ばし ば不可逆的な機能障害が残存

ばし ば再発

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( 静脈) 血栓症

静脈血栓塞栓症( venous thromboembolism :

VTE

肺血栓塞栓症( pulmonary thromboembolism:

PTE

主に下肢の深部静脈( 大腿静脈・ 膝窩静脈など、 体の深

部にある静脈) に形成さ れた血栓が遊離し て血流に乗っ

て肺に運ばれ、 肺動脈を閉塞し て急性の呼吸循環障害を

きたす疾患

深部静脈血栓症( deep vein thrombosis; DVT

• 深部静脈に血栓ができるこ と

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血栓症の進行

GlaxoSmithKline http://glaxosmithkline.co.jp/medical/excl/vte/01/01-1.html

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深部静脈血栓症( DVT) の頻度

アメ での発生率

– 内科または一般外科手術患者で 1040%

整形外科大手術後で 40 60%

日本での発生率

人工股関節全置換術( THR 後では 27.3%

人工膝関節全置換術( TKR 後では 50.5%

股関節骨折手術後では 43.7% れており その

発生率は、 アメ リ カ と ほぼ同じ 。

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手術以外の誘因

エコ ーク ス症候群」 →「 ロングフ

栓症」

• 経口避妊薬の長期服用、 悪性腫瘍など

• 深部静脈血栓症の危険素因: 肥満、 高齢、 高

脂血症、 糖尿病、 血栓症の既往、 下肢静脈

瘤、 妊娠中、 経口避妊薬の服用、 凝固系異

常、 安静、 悪性腫瘍、 など

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災害時の車中泊は危険

• 新潟中越地震で車中泊被災者での DVT また

PTE 発症率: 3 0 . 4 %

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下肢深部静脈血栓症の症状

下肢の腫脹・ 疼痛、

下肢表在静脈の怒張、

鼡径部の圧痛、

• Homans 徴候( ふく はぎの把握痛、 足関節

背屈でのふく ら はぎの疼痛) 、 など

(14)

突然死の原因と も なり う る

手術後の突然死に対し 原因不明と 思われ

ていたも のの中に、 こ の疾患が原因のも のが

かなり 含まれていたと 推測さ れている。

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病態: 血液凝固の促進

http://www.asahi-net.or.jp/~ev6h-nnmy/BL3.html 鳥取大学医学部N教授のページ

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凝固因子群

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ビタ ミ ン K

ビタミンK1

ビタミンK2

(18)

Vitamin K: metabolism, physiopathology, implication in the inter- and intra-

(19)

ビタ ミ ン K の作用

γ −カ ルボキシグル

タ ミ ン酸( Gla ) 残基

ビタ ミ ン K

ワーフ ァ リ ン

グルタ ミ ン酸残基

凝固因子の前駆体

(20)

γ ーカ ルボキシグルタ ミ ン酸残基の

作用

Gla

(21)

21

ワーフ ァ リ ンはビタ ミ ン K の代謝を阻害

http://www.fao.org/DOCREP/004/Y2809E/y2809e0g.htm

FAOHuman Vitamin and Mineral RequirementsChapter 10 Vitamin K

(22)
(23)

ワーフ ァ リ ンの定常投与量に関係する

要素

後天的要因

遺伝的要因

ワーフ ァ リ ンの

抗ビタ ミ ン K 作用

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生化学の知識を薬剤感受性の遺伝的

要因の探索に利用する

生化学的知見

パスウェ イ ( 代謝物質

の受け渡し に重点を

置いた、 遺伝子・ タ ン

パク 質・ 物質の相互

関係) と し て統合的に

表現する

意思決定: より 精密な

測定遺伝子の選択

GWAS 全ゲノ ム相関解析)

より 精密( 高感度) な測定

を必要と する場合

より 精密な遺伝子多型の測定、

表現型と 遺伝子多型と の関係を

全遺伝子について調べる

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25

GWAS の例

Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3)

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多型測定遺伝子の選択

(27)

27

遺伝子の多型と ワーフ ァ リ ンの効果

VKORC1 遺伝子と

CYP2C9 遺伝子

Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, et al. The

largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood. 2009;113:784–792.

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分子生物学から 生化学へ

ワーフ ンに代わる薬剤の探索

グルタ ン酸がγ −カ ルボキシ化さ れるこ

で、 カ ルシウム結合能をも つよう なタ ンパク 質

の探索

(29)

VKORC1 の構造

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γ ーグルタ ミ ルカ ルボキシラ ーゼの構造

(31)

Gla ンをも つヒ ンパク 質の例

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情報学の役割

配列( 核酸、 アミ 酸、 糖鎖など) から 情報(

能) を取り 出す

文献・ 実験データ から 情報を取り 出す

データ ベース化、 可視化、 統合化、 知識発見

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生化学の知識の役割

情報の整理に見通し を与える

例) ンパク 質のアミ 酸残基の修飾についての

データ ベースはあるか?現存するも のにはどの

よう な特徴があるか?どのよう な特徴が加われ

ばよいか?

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参照