biochem 100406 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

(1)

第１回生化学を学ぶ意義

ーゲノム医学の時代において

日紫喜光良

基礎生化学講義

(2)

暮らしの中の生化学（１）

• ^発酵

– ^発酵食品

– ^酒

• ^代謝

– ^{エネルギー}

– ^栄養

• ^栄養素

– ^代謝異常

• ^糖尿病

• ^肥満

(3)

暮らしの中の生化学（２）

• ^{自作の漬物を放置し} ^{ておいたと} ^{きの臭いの変}

化

• スポーツ飲料の成分の科学的根拠は？

• ^コ ^ラ ^{ーゲンをたく} ^さ ^んと ^ると ^肌がぷり ^ぷり ^にな

る？

• ご飯を食べなければ太らないか？

(4)

教科書

• Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR.

Lippincott's Illustrated Reviews

Biochemistry 4th Edition (2008), Lippincott

Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health,

USA

• ^リ ^ッ ^ピンコ ^ッ ^ト ^シリ ^ーズ ^イ ^ラ ^スト ^レイ ^テッ ^ド ^生化

学（原書第４版）（ ₂₀₀₈₎ 丸善

(5)

本日の講義の構成

• ^生化学と ^ゲノ ^ム医学

– ^ビタ ^ミ ^ン K ^の作用と ^ビタ ^ミ ^ン K ^の代謝

スライドを板書で補足する

(6)

血管の閉塞をおこす主な疾患

• ^血栓症（ ^{静脈血栓塞栓症）}

• ^{閉塞性動脈硬化症（} ASO: arteriosclerosis

obliterans ^） ^{等の動脈血栓症}

血栓症については：あーちゃんの部屋（内科専門医によるブログ） http://aachan1219.jugem.jp/?eid=4493^{などを参考にし}^た

(7)

血栓症の特徴

• ^し ^ばし ^{ば突然発症}

• ^し ^ばしば不可逆的な機能障害が残存

• ^し ^ばし ^ば再発

(8)

（静脈）血栓症

• ^{静脈血栓塞栓症（} venous thromboembolism :

VTE ^）

– ^{肺血栓塞栓症（} pulmonary thromboembolism:

PTE ^）

• ^{主に下肢の深部静脈（} ^{大腿静脈・} ^{膝窩静脈など、} ^体の深

部にある静脈）に形成された血栓が遊離して血流に乗っ

て肺に運ばれ、肺動脈を閉塞して急性の呼吸循環障害を

きたす疾患

– ^{深部静脈血栓症（} deep vein thrombosis; DVT ^）

• 深部静脈に血栓ができること

(9)

血栓症の進行

GlaxoSmithKline http://glaxosmithkline.co.jp/medical/excl/vte/01/01-1.html

(10)

深部静脈血栓症（ _DVT) の頻度

• ^アメ ^リ ^カ ^{での発生率}

– 内科または一般外科手術患者で ₁₀ ∼ _40% 、

– ^{整形外科大手術後で} 40 ^∼ 60%

• ^{日本での発生率}

– ^{人工股関節全置換術（} THR ^） ^後では 27.3% ^、

– ^{人工膝関節全置換術（} TKR ^） ^後では 50.5% ^、

– ^{股関節骨折手術後では} 43.7% ^と ^さ ^れており ^、 ^その

発生率は、アメリカとほぼ同じ。

(11)

手術以外の誘因

• ^「 ^エコ ^ノ ^ミ ^ーク ^ラ ^{ス症候群」} ^→「 ^ロングフ ^ラ ^イ ^ト ^血

栓症」

• 経口避妊薬の長期服用、悪性腫瘍など

• 深部静脈血栓症の危険素因：肥満、高齢、高

脂血症、糖尿病、血栓症の既往、下肢静脈

瘤、妊娠中、経口避妊薬の服用、凝固系異

常、安静、悪性腫瘍、など

(12)

災害時の車中泊は危険

• 新潟中越地震で車中泊被災者での _DVT また

は _PTE 発症率：３０．４％

(13)

下肢深部静脈血栓症の症状

• ^{下肢の腫脹・} ^疼痛、

• ^{下肢表在静脈の怒張、}

• ^{鼡径部の圧痛、}

• Homans ^徴候（ ^ふく ^ら ^{はぎの把握痛、} ^足関節

背屈でのふくらはぎの疼痛）、など

(14)

突然死の原因ともなりうる

• ^{手術後の突然死に対し} ^、 ^{原因不明と} ^思われ

ていたものの中に、この疾患が原因のものが

かなり含まれていたと推測されている。

(15)

病態：血液凝固の促進

http://www.asahi-net.or.jp/~ev6h-nnmy/BL3.html 鳥取大学医学部_N教授のページ

(16)

凝固因子群

(17)

ビタミン _K

ビタミン_K1

ビタミン_K2

(18)

Vitamin K: metabolism, physiopathology, implication in the inter- and intra-

(19)

ビタミン _K の作用

γ −カルボキシグル

タミン酸（ _Gla ）残基

ビタミン _K

ワーファリン

グルタミン酸残基

凝固因子の前駆体

(20)

γ ーカルボキシグルタミン酸残基の

作用

Gla ^ド ^メ ^イ ^ン

(21)

21

ワーファリンはビタミン _K の代謝を阻害

http://www.fao.org/DOCREP/004/Y2809E/y2809e0g.htm

FAOHuman Vitamin and Mineral RequirementsChapter 10 Vitamin K

(22)

(23)

ワーファリンの定常投与量に関係する

要素

後天的要因

遺伝的要因

ワーファリンの

抗ビタミン _K 作用

(24)

生化学の知識を薬剤感受性の遺伝的

要因の探索に利用する

生化学的知見

パスウェイ（代謝物質

の受け渡しに重点を

置いた、遺伝子・タン

パク質・物質の相互

関係）として統合的に

表現する

意思決定：より精密な

測定遺伝子の選択

GWAS ^（ ^全ゲノ ^{ム相関解析）}

より精密（高感度）な測定

を必要とする場合

より精密な遺伝子多型の測定、

表現型と遺伝子多型との関係を

全遺伝子について調べる

(25)

25

GWAS ^の例

Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3)

(26)

多型測定遺伝子の選択

(27)

27

遺伝子の多型とワーファリンの効果

VKORC1 ^遺伝子と

CYP2C9 ^遺伝子

Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, et al. The

largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood. 2009;113:784–792.

(28)

分子生物学から生化学へ

• ^ワーフ ^ァ ^リ ^{ンに代わる薬剤の探索}

• ^グルタ ^ミ ^ン酸がγ ^−カ ^{ルボキシ化さ} ^れるこ ^と

で、カルシウム結合能をもつようなタンパク質

の探索

(29)

VKORC1 ^の構造

(30)

γ ーグルタミルカルボキシラーゼの構造

(31)

Gla ^ド ^メ ^イ ^ンをも ^つヒ ^ト ^タ ^ンパク ^質の例

(32)

情報学の役割

• ^配列（ ^核酸、 ^アミ ^ノ ^酸、 ^{糖鎖など）} ^から ^情報（ ^機

能）を取り出す

• ^文献・ ^{実験データ} ^から ^{情報を取り} ^出す

データベース化、可視化、統合化、知識発見

(33)

biochem 100406 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

第１ 回 生化学を学ぶ意義

ーゲノ ム医学の時代において

日紫喜 光良

暮ら し の中の生化学（ １ ）

• 発酵

– 発酵食品

– 酒

• 代謝

– エネルギー

– 栄養

• 栄養素

– 代謝異常

• 糖尿病

• 肥満

暮ら し の中の生化学（ ２ ）

• 自作の漬物を放置し ておいたと きの臭いの変

化

• スポーツ飲料の成分の科学的根拠は？

• コ ラ ーゲンをたく さ んと ると 肌がぷり ぷり にな

る？

• ご飯を食べなければ太ら ないか？

教科書

• Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR.

Lippincott's Illustrated Reviews

Biochemistry 4th Edition (2008), Lippincott

Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health,

USA

• リ ッ ピンコ ッ ト シリ ーズ イ ラ スト レイ テッ ド 生化

学（ 原書第４ 版） （ 2008) 丸善

本日の講義の構成

• 生化学と ゲノ ム医学

– ビタ ミ ン K の作用と ビタ ミ ン K の代謝

スラ イ ド を板書で補足する

血管の閉塞をおこ す主な疾患

• 血栓症（ 静脈血栓塞栓症）

• 閉塞性動脈硬化症（ ASO: arteriosclerosis

obliterans ） 等の動脈血栓症

血栓症の特徴

• し ばし ば突然発症

• し ばし ば不可逆的な機能障害が残存

• し ばし ば再発

（ 静脈） 血栓症

• 静脈血栓塞栓症（ venous thromboembolism :

VTE ）

– 肺血栓塞栓症（ pulmonary thromboembolism:

PTE ）

• 主に下肢の深部静脈（ 大腿静脈・ 膝窩静脈など、 体の深

部にある静脈） に形成さ れた血栓が遊離し て血流に乗っ

て肺に運ばれ、 肺動脈を閉塞し て急性の呼吸循環障害を

きたす疾患

– 深部静脈血栓症（ deep vein thrombosis; DVT ）

• 深部静脈に血栓ができるこ と

血栓症の進行

深部静脈血栓症（ DVT) の頻度

• アメ リ カ での発生率

– 内科または一般外科手術患者で 10 ∼ 40% 、

– 整形外科大手術後で 40 ∼ 60%

• 日本での発生率

– 人工股関節全置換術（ THR ） 後では 27.3% 、

– 人工膝関節全置換術（ TKR ） 後では 50.5% 、

– 股関節骨折手術後では 43.7% と さ れており 、 その

発生率は、 アメ リ カ と ほぼ同じ 。

手術以外の誘因

• 「 エコ ノ ミ ーク ラ ス症候群」 →「 ロングフ ラ イ ト 血

栓症」

• 経口避妊薬の長期服用、 悪性腫瘍など

• 深部静脈血栓症の危険素因： 肥満、 高齢、 高

脂血症、 糖尿病、 血栓症の既往、 下肢静脈

瘤、 妊娠中、 経口避妊薬の服用、 凝固系異

常、 安静、 悪性腫瘍、 など

災害時の車中泊は危険

• 新潟中越地震で車中泊被災者での DVT また

は PTE 発症率： ３ ０ ． ４ ％

下肢深部静脈血栓症の症状

• 下肢の腫脹・ 疼痛、

• 下肢表在静脈の怒張、

• 鼡径部の圧痛、

• Homans 徴候（ ふく ら はぎの把握痛、 足関節

背屈でのふく ら はぎの疼痛） 、 など

第１回生化学を学ぶ意義

ーゲノム医学の時代において

日紫喜光良

暮らしの中の生化学（１）

• ^発酵

– ^発酵食品

– ^酒

• ^代謝

– ^{エネルギー}

– ^栄養

• ^栄養素

– ^代謝異常

• ^糖尿病

• ^肥満

暮らしの中の生化学（２）

• ^{自作の漬物を放置し} ^{ておいたと} ^{きの臭いの変}

• ^コ ^ラ ^{ーゲンをたく} ^さ ^んと ^ると ^肌がぷり ^ぷり ^にな

• ご飯を食べなければ太らないか？

• ^リ ^ッ ^ピンコ ^ッ ^ト ^シリ ^ーズ ^イ ^ラ ^スト ^レイ ^テッ ^ド ^生化

学（原書第４版）（ ₂₀₀₈₎ 丸善

• ^生化学と ^ゲノ ^ム医学

– ^ビタ ^ミ ^ン K ^の作用と ^ビタ ^ミ ^ン K ^の代謝

スライドを板書で補足する

血管の閉塞をおこす主な疾患

• ^血栓症（ ^{静脈血栓塞栓症）}

• ^{閉塞性動脈硬化症（} ASO: arteriosclerosis

obliterans ^） ^{等の動脈血栓症}

• ^し ^ばし ^{ば突然発症}

• ^し ^ばしば不可逆的な機能障害が残存

• ^し ^ばし ^ば再発

（静脈）血栓症

• ^{静脈血栓塞栓症（} venous thromboembolism :

VTE ^）

– ^{肺血栓塞栓症（} pulmonary thromboembolism:

PTE ^）

• ^{主に下肢の深部静脈（} ^{大腿静脈・} ^{膝窩静脈など、} ^体の深

部にある静脈）に形成された血栓が遊離して血流に乗っ

て肺に運ばれ、肺動脈を閉塞して急性の呼吸循環障害を

– ^{深部静脈血栓症（} deep vein thrombosis; DVT ^）

• 深部静脈に血栓ができること

深部静脈血栓症（ _DVT) の頻度

• ^アメ ^リ ^カ ^{での発生率}

– 内科または一般外科手術患者で ₁₀ ∼ _40% 、

– ^{整形外科大手術後で} 40 ^∼ 60%

• ^{日本での発生率}

– ^{人工股関節全置換術（} THR ^） ^後では 27.3% ^、

– ^{人工膝関節全置換術（} TKR ^） ^後では 50.5% ^、

– ^{股関節骨折手術後では} 43.7% ^と ^さ ^れており ^、 ^その

発生率は、アメリカとほぼ同じ。

• ^「 ^エコ ^ノ ^ミ ^ーク ^ラ ^{ス症候群」} ^→「 ^ロングフ ^ラ ^イ ^ト ^血

• 経口避妊薬の長期服用、悪性腫瘍など

• 深部静脈血栓症の危険素因：肥満、高齢、高

脂血症、糖尿病、血栓症の既往、下肢静脈

瘤、妊娠中、経口避妊薬の服用、凝固系異

常、安静、悪性腫瘍、など

• 新潟中越地震で車中泊被災者での _DVT また

は _PTE 発症率：３０．４％

• ^{下肢の腫脹・} ^疼痛、

• ^{下肢表在静脈の怒張、}

• ^{鼡径部の圧痛、}

• Homans ^徴候（ ^ふく ^ら ^{はぎの把握痛、} ^足関節

背屈でのふくらはぎの疼痛）、など

突然死の原因ともなりうる

• ^{手術後の突然死に対し} ^、 ^{原因不明と} ^思われ

ていたものの中に、この疾患が原因のものが

かなり含まれていたと推測されている。

病態：血液凝固の促進

ビタミン _K

ビタミン _K の作用

γ −カルボキシグル

タミン酸（ _Gla ）残基

ビタミン _K

ワーファリン

グルタミン酸残基

γ ーカルボキシグルタミン酸残基の

Gla ^ド ^メ ^イ ^ン

ワーファリンはビタミン _K の代謝を阻害

ワーファリンの定常投与量に関係する

ワーファリンの

抗ビタミン _K 作用