成29 12 5日
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長：門松 健治 血液 腫瘍内科学 清井 仁 い
ひ し 教授 早川 文彦 や わ ふ ひこ 講師 石川 裕一 いし わ ゆういち 助
教 研究 プ 富士フイ 株式会社 独立行政法人国立病院機構 古屋医療センタ
直江 知樹院長 共 研究 可逆的結合型 新規FLT3阻害剤 FF-10101 変異FLT3
対し 高い選択性 強い阻害活性 示すこ 明 し した
急性骨髄性白血病 AML *1 約3 割 患者 造血幹細胞 増殖 関 す タンパ 質
あ FLT3*2 遺伝子 一部 領域 重複し 繰 返さ 変異 ITD変異 や遺伝子 点突
然変異 TKD変異 起こ そ 変異した FLT3 働 白血病細胞 増殖す こ
い す た こ FLT3遺伝子変異 AML け 予後 良因子*3 し
知 従来 抗 剤 治療 充分 治療効果 得 こ せ そ
た FLT3 働 阻害す こ AML細胞 増殖 抑制す FLT3阻害剤 開発 期待さ
い す し し 現在開発さ い FLT3阻害剤 FLT3 対す 選択性*4 低い
や FLT3 耐性 獲得し し うこ 阻害効果 大 く減弱す あ た
FLT3 選択性 高く 耐性変異 対し 強い阻害活性 併せ持 薬剤 開発 求
い す
FF-10101 FLT3 含 特定 ア ノ酸 可逆的 結合す こ FLT3 働
選択的 高度 阻害す こ 可能 した新規 FLT3 阻害剤 富士フイ 創製した
す 本研究 患者 AML細胞 移植した白血病 デ ウス 用い 本剤 治療効果
検討し AML細胞 対し 優 た増殖抑制効果 示し した た 従来知 い 耐性
変異 対し 高い阻害活性 示し した こ 結果 FF-10101 FLT3 遺伝子変
異 す AML 患者 治療成績 向上 寄 す こ 期待さ す FF-10101
成26 度 国立研究開発法人科学技術振興機構 JST 産学共 実用化開発事業 NexTEP
採択さ 現在 富士フイ 安全性 至適投 量 評価す た 米国第 1 相臨床試験
進 い す
本研究成果 ア カ血液学会 公式雑 あ BLOOD 2017 11 29日電子版
掲載さ した
急性骨髄性白血病
対
治療成績
向
期待！
急性骨髄性白血病 対 治療成績 向 期待！
～ 可逆的結合型新規FLT3阻害剤 FF-10101 効性～
イン
○ 変異FLT3 対し 高い選択性 強い阻害活性 確
○ 既存 阻害剤 対 耐性変異 症例 効
○ 難治性 あ FLT3遺伝子変異 急性骨髄性白血病 対 治療成績 向
期待
．背景
急性骨髄性白血病 AML 約30％ 患者 受容体型チロシンキナ ゼ あ FLT3
活性型遺伝子変異 AML 予後 良因子 し 知 い FLT3 活
性型遺伝子変異 一部 領域 重複し 繰 返さ internal tandem duplication: ITD 遺
伝子変異 FLT3-ITD変異 835番目 ア ノ酸 D835 び D835周囲 ア
ノ酸 点突然変異 欠失 消失 遺伝子変異 FLT3-TKD 変異 2 種類
存在し い 変異 い FLT3 恒常的 活性化し 白血病細胞 増殖促進機
構 関 し い 臨床的 生物学的特徴 活性型変異FLT3 白血病治療
力 標的分子 識さ い 開発さ い FLT3 阻害剤
ATP結合 ケッ *5 結合 Type1 阻害剤 ATP結合 ケッ 加え 近傍 バッ
ク ケッ 結合 Type2 阻害剤 大別さ Type2 阻害剤 両方 ケッ
使用 Type 阻害剤 比 FLT3 対 選択性 高 い
バック ケッ 結合 FLT3-TKD 変異 対 親和性 耐性 誘導
問題点 指摘さ い そ 選択性 高く 耐性変異 強い阻害活性
新 FLT3阻害剤 開発 期待さ い
．研究成果
本研究チ 富士フイル 株式会社 共 FLT3 ATP 結合 ケッ ア ノ酸
C695 共 結合 形成 う 設計さ 新規 FLT3 阻害剤 FF-10101 変異
FLT3 対し 高い選択性 強い阻害活性 明 し し
FF-10101 FLT3 含 特定 ア ノ酸 可逆的 強く結合 バッ
ク ケッ 利用 FLT3 対 高い選択性 阻害活性 実現し し そ
バック ケッ 大 構造変化 種々 変異 対し 高い阻害活性 示し
実際 FF-10101 知 い 耐性変異 含 変異 FLT3 発現細胞
対し 優 増殖抑制効果 50％増殖阻害濃度≦10nM 示し し ウス
経 投 FF-10101 効血中濃度 長時間維持 示し し
患者臨床検体 用い 検討 FLT3遺伝子変異 複数 患者AML細胞 対し
FF-10101 選択的 増殖抑制効果 示し し さ 患者 AML 細胞 免疫 全 ウ
ス 移植 っ 樹立し 白血病モ ル ウス Patient-derived xenotransplant
PDX モ ル 検討 FF-10101 経 投 っ FLT3 遺伝子変異
以 結果 FF-10101 従来開発さ FLT3 阻害剤 弱点 克服し 変異
FLT3陽性AML 対 治療薬 し 期待 明 し
．今後 展開
FLT3遺伝子変異 AML 予後 良因子 あ FLT3阻害剤 開発
臨床的 大い 期待さ い 本共 研究 結果 FF-10101 臨床 治療
効果 期待さ 本剤 開発 国立研究開発法人科学技術振興機構 JST 産学
共 実用化開発事業 NexTEP 採択さ 現在 富士フイル 安全性 至適投 量
評価 米国第 1 相臨床試験 進 い 屋大学 当臨床試験 並
行し 引 続 FF-10101 薬理学的特徴 明 し FF-10101治療法 最適化 繋
いく予定
．用語説明
*1急性骨髄性白血病 AML
AML 血液 一種 血球 作 造血幹細胞 異常 造血幹細胞
化し 化し 白血病細胞 骨髄中 増殖 正常 血液細胞 作
く っ 結果 感染 出血 貧血 症状 引 起 難治性 疾患
*2 FLT3
造血幹細胞 前駆細胞 細胞膜 発現し 血液細胞 分化 増殖 関 し い チロ
シンキナ ゼ いう酵素 1996 年 AML 遺伝子異常 存在 日本 初
報告さ
*3 予後 良因子
標準的 治療 受 病気 状態 回復 見込 い 予想さ 要因
AML 年齢や遺伝子変異 多く 要因 明 っ い
*4選択性
阻害剤 標的 分子 特異的 反応し い 意味 選択性
い場合 標的 分子以外 多く 分子 反応 副作用 原因
ッ ク ケ ッ を 使わ い
C695
F L T 3タ ン ク 質と の共有結合
特異的 共有結合
FF-10101
白血病モ ル ウス おける 抗白血病効果
befo read
min.
Vehi cle, b
id
Quiza rtini
b10 mg/
kg, b id
FF-1 0101
10m g/kg
, bid 0 20 40 60 80 *** ***
AM L cells (%) in Bone M arrow
h C D 4 5 + ( %
*5 ATP結合 ケッ
FLT3 チロシンキナ ゼ 働く ATP いう分子 結合 必要 あ
ATP 結合 部 ATP結合 ケッ 呼 チロシンキナ ゼ 種類
っ 異
．発表雑
1Pharmaceutical and Healthcare Research Laboratories, FUJIFILM Corporation, Kanagawa; 2Department of
Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya; and 3National
Hospital Organization Nagoya Medical Center, Nagoya, Japan.
" A novel irreversible FLT3 inhibitor, FF-10101, shows excellent efficacy against AML cells with FLT3
mutations "
BLOOD (米国時間2017年11 29日付 電子版 掲載)
DOI 10.1182/blood-2017-05-786657
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/BLOOD_20171205en.pdf
Takeshi Yamaura1, Toshiyuki Nakatani1, Ken Uda1, Hayato Ogura1, Wigyon Shin1, Naoya Kurokawa1, Koichi
Saito1, Norie Fujikawa1, Tomomi Date1, Masaru Takasaki1, Daisuke Terada1, Atsushi Hirai1, Akimi Akashi2,
Fangli Chen2, Yoshiya Adachi2, Yuichi Ishikawa2, Fumihiko Hayakawa2, Shinji Hagiwara1, Tomoki Naoe3 and
