biochem 100622 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

全文

(1)

1

第1 0 回  アミ ノ 酸代謝( 2 ) 、

窒素を含む化合物の代謝

日紫喜  光良

基礎生化学講義

2010.6.22

(2)

2

概要

アミ 酸代謝( 第1 章)

サイ ル等の代謝系と の関係

アミ 酸から 窒素を外し た後の炭素骨格の処理

非必須アミ 酸の生成

• 窒素を含む化合物の合成( 2 0 、 2 1 章)

核酸代謝( 章)

(3)

3

アミ ノ 酸代謝: 代謝系の中での位置

図20.1

(4)

4

アミ ノ 酸の代謝: ク エン酸回路と の関係

アミ ノ 酸の炭素

骨格はク エン酸

回路で処理さ

れる

図20.1 拡大

(5)

5

アミ ノ 酸の分類

Glucogenic ( 糖原性)

新生の原料になるアミ ノ 酸

Ketogenic ( ケト 原性) アセ

ト 酢酸またはアセチル CoA

の原料になるアミ ノ 酸

必須アミノ酸 非必須ア ミノ酸

炭素骨格の処理のさ れ

かたから の分類

図20.2

(6)

6

アミ ノ 酸の分類

糖原性 糖原性かつ

ケト 原性

ケト 原性

非必須 アラ ニン、 アルギニン

アスパラ ギン、

アスパラ ギン酸、

システイ ン、 グルタ ミ ン酸、

グルタ ミ ン、 グリ シン、

セリ ン

チロシン

必須 スチジン

メ チオニン

ト レオニン

バリ ン

イ ソ ロイ シン

フ ェ ニルアラ ニン

ト リ プト フ ァ ン

ロイ シン

リ シン

図20.2

(7)

7

オキサロ酢酸を生成

アスパラ ギン 

( N )

アスパラ ギン酸 

( D )

アスパラ ギナーゼ

アスパラギン

アンモニア

アスパラギン酸

アミ ノ ト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

α -ケトグルタル酸

グルタミン酸

オキサロ酢酸 図20.3

(8)

8

α - ケト グルタ ル酸を生成

グルタ ン酸 

プロリ ン 

アルギニン 

スチジン 

ヒスチジン

ヒ スチダーゼ

ウロカニン酸

N-ホルミニノ グルタミン酸 (FlGlu)

テトラヒドロ葉酸

5-ホルミニノ テトラヒドロ葉 酸

グルタミン酸

α -ケト グルタ ル酸 図20.4

(9)

9

ピルビン酸を生成

アラ ニン 

セリ ン 

グリ シン 

システイ ン 

レオニン 

グリシン

セリン

ピルビン酸

図20.5

(10)

10

フ マル酸を生成

ニルアラ ニン 

チロシン 

ニアラニン

チロシン

フマル酸

アセト酢酸

テトラヒドロビオプテリン

ジヒドロビオプテリン 図20.7

(11)

11

スク シニル CoA を生成

チオニン  M)

バリ ン 

ロイ シン 

レオニン 

(12)

12

メ チオニンの代謝

ホモシステイ ン

メ チオニン

メ チオニン

シスタ チオニン

システイ ン

S- アデノ シルメ チオニン

N

5

- チルヒ ロ葉酸

メ チルコ バラ ミ ン

ビタ ミ ン B

12

ビタ ミ ン B

6

ビタ ミ ン B

6

図20.8より

(13)

13

ホモシステイ ンと 動脈硬化と の関係

血漿ホモシステイン濃度 (μ mol/L)

10万人あ たりの心臓 血管疾患 が原因の 死亡率(人/ 10万人)

図20.9

(14)

14

アセチル CoA またはアセト アセチル CoA を生成

ロイ シン 

ロイ シン 

シン 

プト ン  W)

(15)

15

分岐鎖アミ ノ 酸の代謝

ロイ シン バリ ン

イ ソ ロイ シン

アミノ基転移 アミノ基転移 アミノ基転移

α -ケトイソカプロン酸 α -ケトバレリアン酸

(α -ケトイソ吉草酸)

α -ケト-β -メチルバレ リアン酸

酸化的脱炭酸 酸化的脱炭酸 酸化的脱炭酸

イソバレリルCoA イソブチリルCoA α -チルブチリCoA

脱水素 脱水素 脱水素

プロピロニルCoA アセチルCoA メチルマロニルCoA

スクシニルCoA HMG CoA

アセト酢酸 + アセチルCoA 図20.10より

(16)

16

分岐鎖アミ ノ 酸代謝の特徴

肝臓より むし ろ末梢組織( に筋) でおこ

われる。

アミ 基転移: 分岐鎖α - アミ 酸アミ ンス

フ ェ ラ ーゼがおこ なう 。

ビタ B

6

を必要と する

酸化的脱炭酸: 分岐鎖α - ケト 酸デヒ ロゲ

ナーゼ複合体がおこ なう 。

チアミ ンピロリ ン酸、 ポ酸、 FAD NAD

+

CoA

必要と する。

(17)

17

アミ ノ 酸代謝と 葉酸

図20.11

テト ラ ヒ ド ロ葉酸( T H F )

葉酸の、 活性を有する

誘導体

1 個の炭素のキャ アー

ギ酸、メチル基、メタノール、ホルム アルデヒド、カルボキシル基、etc

(ただし、CO2のキャリアーはビオチン)

(18)

18

非必須アミ ノ 酸の生成:

( A ) α ーケト 酸から

アラ ニン

アスパラ ギン酸

グルタ ミ ン酸

ピルビン酸

オキサロ酢酸

α −ケト グル

タ ル酸

アミ ノ 基転移反応によっ て。

グルタ ミ ン酸は酸化的脱アミ ノ 化の逆反応でも 生成。

図20.12

(19)

19

( B ) アミ ド 化反応によっ て

グルタ ン( ←グルタ ン酸)

アスパラ ギン( ←アスパラ ギン酸)

(20)

20

( C ) プロリ ンの生成

グルタ ン酸から

環状化反応

還元反応

グルタミン酸

グルタミン酸5-セミアルデヒド オルニチン

(5C)

プロリン

環状化 還元

(21)

21

( D ) セリ ン、 グリ シン、 システイ ン

セリ

−フ スフ グリ セリ ン酸( ←解糖系) から アミ 基転移

反応を経て

グリ シンと のメ チル基交換

グリ シン

セリ ンと のメ チル基交換

システイ

ホモシステイ ンと セリ ンの結合→シスタ チオニン→α - ケト

酪酸+システイ ン

ホモシステイ ンはメ チオニン( 必須アミ 酸) から 生成

(22)

22

( E ) チロシン

ニルアラ ニン( 必須

アミ ノ 酸) から 生成

ニルアラ ニンヒ

キシラ ーゼ

テト ロビオプテリ

が補酵素と し て必要

欠損症: ニルケト

尿症( P K U )

(23)

23

テト ラ ヒ ド ロビオプテリ ン (BH 4 ) が関与する反応

図20.16

チロシン合成 テコン合成

セロトニン合成

ジヒドロビオプテリンレダクターゼあるいはBH4合成を司るいかなる酵素の 欠損も、高フェニルアラニン血症ならびにカテコラミン・セロトニンの合成低下 をもたらす。

(24)

24

アミ ノ 酸代謝異常

図20.14

例:

フェニルケトン尿症 メープルシロップ尿症

アルビニズム

ホモシスチン尿症

アルカプトン尿症

(25)

25

フ ェ ニルケト ン尿症( P K U )

ニルアラ ニンヒ ロキシラ ーゼ (PAH) の変

異・ 欠損

種類以上の変異が知ら れている

/ 出生の発症率: 先天性アミ 酸代

謝異常で最も 高頻度

世界中の国々で、 スク ーニング検査の対象

(26)

26

P K U の症状

高フ ニルアラ ニン血症

その結果、 正常ではほと んど検出できないフ ニルアラ

ンの代謝物が大量に発生

スク ーニングは、 ∼4 時間以降に実施( 胎児期には

母体で処理)

中枢神経症状

精神発達遅滞( スク ーニングプログラ ムの普及の結果、

典型的な症状を有する患者は激減し た)

色素減少症

チロシンを原料と てメ ニン( 色素) がつく れる。

チロシナーゼ

ニルアラ ニンがチロシナーゼを競争的に阻害

(27)

27

フ ェ ニルアラ ニンの代謝

正常 ニルケト ン尿症

図20.17

(28)

28

治療

出生後ただちにフ ニルアラ ニン制限食開始

ほと んどの自然界のタ ンパク 質にフ ニルアラ

ンが含まれる

チロシンの補給

アスパルテーム( 人口甘味料) の摂取不可

( フ ェ ニルアラ ニンを含む)

一生にわたっ て治療が必要

(29)

29

窒素を含む化合物の代謝

ポルフ ンの合成・ 分解

テコ ンの合成

レアチンの合成

核酸の代謝(

核酸の種類

核酸の合成

第21章、22章に相当

(30)

30

アミ ノ 酸プールと アミ ノ 酸回転

アミ ノ 酸プール

体のタ ンパク 質

体のタ ンパク 質

400g/

400g/

食餌から の

タ ンパク 質

平均 100g/

0600g/日)

非必須アミ ノ

酸の合成

変動する

含窒素物質の合成

30g/

ポルフィリン、クレアチン、 神経伝達物質、プリン、ピリ ミジン、その他

変動する

グルコース、グリコーゲン ケトン体、脂肪酸、ステロイド

CO2

体重 70kg の男性で

およそ 12kg

90-100g

(31)

31

ポルフ ィ リ ンと は

ピロール環が4

環状に結合し てで

きた構造( ポルフ ィ

リ ン環) を含む物質

ピロール

ポルフィリン環

(32)

32

ポルフ ィ リ ン環への修飾

ウロポルフ ィ リ ン I

ウロポルフ ィ リ ン III

A: 酢酸 CH

3

COOH P: プロピオン酸 CH

3

CH

2

COOH

(33)

33

ポルフ ィ リ ンから 生成する物質の例

ヘム ヘモグロビン、 オグロビンの補酵素

(34)

34

ヘムの生成経路( 1 )

ヘムの合成は、 肝臓と

骨髄で盛んにおこ なわ

れる。 肝臓ではチト ク

ロームP 4 5 0 の生成に、

骨髄ではヘモグロビン

の生成に関係し ている。

グリシン

スクシニルCoA

γ

-

アミ ノ レブ

リ ン酸

(ALA)

合成酵素

ヘミン ヘム 阻害

γ -アミノレブリン酸 (ALA)

阻害

γ

-

アミ ノ レブリ ン酸

脱水酵素

(2分子縮合、脱水)

ポルフォビリノーゲン

(35)

35

ヘムの生成経路 (2)

4分子の ポルフォビリ ノーゲン

ウロポルフィ ビリノーゲン III

コプロポルフィビリ ノーゲンIII

プロトポルフィリンIX 4NH3

4CO2

(分子が直 線状に結合)

(環状化)

ヘム (中心にFe

2+)

(36)

36

ヘムの合成経路 (3)

ヘム

プロトポルフィリンIX 2価の鉄イオン

鉛 阻害

(37)

37

ポルフ ィ リ ア

• ヘムの合成経路の酵素の異常によっ て、 中

間代謝物の濃度が高まるこ と による。

造血器( 骨髄)

肝性

急性

慢性

症状

光線過敏性( かゆみ、 火傷)

(38)

38

慢性ポルフ ィ リ アの症状

皮膚炎

赤色尿

(39)

39

急性ポルフ ィ リ アの症状

腹痛

神経症状

• 薬剤投与後に発生するこ と も ある

の活動活発化

ヘムの需要高まる→ ALA シンタ ーゼの活動たか

まり 、 中間代謝物が蓄積する。

(40)

40

ヘムの分解

赤血球の寿命: およそ1

肝臓と 脾臓で赤血球を分解

ビリ ルビン( 胆汁の色素) を生成

(41)

41

ヘムの分解経路

古くなった赤血球

マクロファージが分 解してビリルビンを 生成

ビリルビン は肝臓へ 血流で輸送

肝でグ ルクロン 酸と結 合

胆汁に混 ざり小腸へ。 ビリルビン はウロビリ ノーゲンに。

再吸収

肝と腸を循環

腎でウロビリンに なって排出される。

ウロビリノーゲンが酸化され 茶褐色のステルコビリンに。

(42)

42

黄疸

血中のビリ ルビン濃度の増加→皮膚、 爪、 眼

球強膜( 白目) への沈着。

(43)

43

黄疸の主な分類

溶血性黄疸

赤血球の破壊が亢進し て、 より 多く のビリ ルビンが産生さ

れる( G 6 P D 欠損症など)

肝細胞性黄疸

肝細胞が破壊さ れ、 肝臓でのビリ ルビン処理能力が落ち

る。 また、 胆道系ではなく 血管に漏出するビリ ルビンが増

える。

閉塞性黄疸

ビリ ルビンを小腸へ排出する胆道系が閉塞すると 、 ビリ ル

ビンの血管系への逆流がおこ る。

(44)

44

A. 溶血性黄疸 B. 新生児黄疸

溶血

グルクロン酸と結合し ないビリルビンの増加

グルクロン酸と結合し ないビリルビンの増加 溶血性黄疸

新生児黄疸

特に未熟児の場合に、ビリルビング ルクロニルトランスフェラーゼ(ビリル ビンをグルクロン酸に結合させる酵 素)の活性が出生後しばらくはまだ十 分でないことが原因

B:ビリルビン

BG:グルクロン酸ビリルビン U:ウロビリノーゲン

S:ステルコビリン

(45)

45

新生児黄疸の経過と 治療

1.ビリルビンをグルクロン酸と結合させる酵素(GT)の 活性が、未熟児では正期産児よりも低い

正期産児

未熟児

2.正期産児でも血中ビリルビン濃度が上昇するが危 険なほどではない。

3.未熟児では血中ビリルビン濃度の上昇は脳神経 系に危険なほどに上昇することがある。

光線療法によって、ビリル ビンは、より可溶性な形に なって腎臓から排出され やすくなる。

(46)

46

カ テコ ラ ミ ン

ーパミ ン、 エピネフ ン( アド レナリ ン)

エピネフ リ ンなど。

ーパミ ン、 エピネフ ン: 神経伝達物質

エピネフ ン、 ルエピネフ ン: 副腎髄質で生成

さ れるホルモン

エピネフ ン、 ルエピネフ ンの機能

グリ ーゲンやト アシルグリ セロールの分解を

促進する。

血圧や心拍数を上昇さ せる。

(47)

47

カ テコ ラ ミ ンの生成

チロシン

ドーパ ーパミ

ノルエピネフリン エピネフリン

チロシン

ヒ ド ロキ

シラ ーゼ

パーキンソン病:ドーパミン産生細胞の減少によるドーパミンの不足。治療とし て、L-ドーパを補充する。

(48)

48

カ テコ ラ ミ ンの分解

MAO:

モノ アミ ンオキシダーゼ

COMT:

カテコ ール

-O-

チルト ンスフ ーゼ

MAO阻害剤:神経伝達物質の分解を 阻害することによって、ノルエピネフリ ン、セロトニンレセプターをもつ神経の はたらきを亢進→抗うつ効果

(49)

49

ヒ スタ ミ ン

まざまな効果をも つ化学的メ センジャ

アレルギー・ 炎症反応

胃酸分泌

神経伝達物質

スチジンの脱炭酸反応で生成

ピリ キサルリ ン酸を必要と する。

(50)

50

ヒ スタ ミ ンの生成

ヒスチジン

ヒスタミン

(51)

51

セロト ニンの生成

トリプトファン

セロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン, 5-HT) MAOによって分解される

5-ロキシトプト

セロトニンは、小腸の 粘膜にもっとも多く、 次いで中枢神経系に、 存在する。神経伝達 物質としてはたらく。

(52)

52

ク レアチン

レアチンリ ン酸: 高エネルギー物質。 ADP

リ ン酸基を与えて ATP にする。

筋肉に貯蔵

• 運動開始直後数分間に消費さ れる。

分解さ れてク レアチニンになり 尿中に排出さ

れる。

血中ク レアチニン濃度の上昇: 腎不全の兆候

(53)

53

ク レアチンの生成と 分解

クレアチン

クレアチンリン酸 クレアチニン

ク レアチン

キナーゼ

グリシン アルギニン

オルニチン

グアニジノ酢酸

クレアチン

尿中クレアチニン排出量は筋肉量の推定 に利用される。

(54)

54

その他の含窒素物質

ニン

皮膚や色素

チロシンから 生成

(55)

55

核酸代謝( 1 )

核酸の種類

プリ ン塩基の合成

(56)

56

核酸( D N A またはR N A ) の構成

塩基

アデニン

グアニン

シト シン

チミ ン( のみ)

ウラ シル( のみ)

炭糖

ボース( の場合)

デオキシリ ボース( の場合)

ン酸基( ∼3 個)

(57)

57

塩基: プリ ンと ピリ ミ ジン

プリン:DNARNAで共通

DNAのピリジン:チミン(シトシン( RNAのピリミジン:シトシン(C)とウラシル(U)

アデニン(A)とグアニン(G) 図22.1

(58)

58

塩基への修飾

シトシン N4

-アセチルシトシン

ウラシル ジヒドロウラシル

アデニン

N5,N6-ジメチルアデニン

(59)

59

ヌ ク レオシド

塩基+5 炭糖

リボース デオキシリボース

シチジン デオキシアデノシン

シトシン+リボース

アデニン+デオキシリボース 塩基+リボース→リボヌクレオシド

塩基+デオキシリボース→デオキシリボヌクレオシド

(60)

60

ヌ ク レオシド と 塩基

糖がリ ボースのと き、

– 塩基がアデニン→アデノ シン

グアニン→グアノ シン

チミ ン→チミ ジン

シト シン→シチジン

ウラ シル→ウリ ジン

(61)

61

ヌ ク レオチド

塩基+5 炭糖+リ ン酸( 1 ∼3 個)

=ヌ ク レオシド +リ ン酸( 1 ∼3 個)

例: アデノ シン二リ ン酸

=  アデノ シン+リ ン酸基+リ ン酸基

=  アデニン+リ ボース+リ ン酸基+リ ン酸基

(62)

62

ヌ ク レオチド の種類

図は、糖がリボースの場合。 塩基

高エネルギー結合

リボヌクレオシド 5’-一リン酸 (NMP)

以下、「リボヌクレオシド」には、ア デノシン、チミジン、グアノシン、シ チジン、ウリジンのいずれか、 NにはA, T, G, C, Uのいずれかが 入る

リボヌクレオシド 5’-二リン酸 (NDP)

リボヌクレオシド 5’-三リン酸 (NTP)

(63)

63

プリ ンの合成

グリシン アスパラギン酸

CO2

グルタミンン

N10-ルミルテトロ葉酸 番号:環の原

子が加わる 順番

(64)

64

プリ ンの生成段階

• 5- ホスホリ ボシル -1- ピロリ ン酸( の生成

ボース  5- ン酸と ATP から

– PRPP シンテタ ーゼ

• 5’- ホスホリ ボシルアミ ンの生成

– PRPP グルタ ンから

グルタ ン: スフ ボシルピロリ ン酸アミ ンスフ

ラ ーゼ

シン一リ ン酸 (IMP) の生成

多段階の反応

– IMP の塩基はヒ ポキサンチン

分子のA をエネルギー現と て要する

– N

10

- テト ロ葉酸を要する

(65)

65

PRPP の生成

リボース5-リン酸 5-フォスフォリボシル-1-ピロリン酸 PRPP

シンタ ーゼ

(66)

66

プリ ン生成阻害剤

目的: 急速に分裂する細胞の成長を阻害

がん細胞、 細菌など

例: 葉酸類似物質

葉酸代謝を阻害→プリ ン生成を阻害

レキセート がん細胞の成長をコ ント ロール

プリ ム: 細菌のジヒ ロ葉酸リ ダク ーゼを

阻害

(67)

67

IMP から 各ヌ レオチド への変換

IMP

デヒ ロゲナーゼ

アデニルコ ハク

酸シンテタ ーゼ

IMP

AMP GMP

ATP GTP

ミコフェノール酸は GMP生成を阻害。 免疫細胞(T細胞、 B細胞)による移植 拒絶反応を阻止

(68)

68

リ ン酸基の追加

塩基特異的ヌクレオシド 一リン酸キナーゼ

アデニル酸キナーゼ グアニル酸キナーゼ

ヌクレオシド二リン酸キナーゼ

塩基非特異的

(69)

69

サルベージパスウェ イ

合成し た核酸の代謝、 または、 摂取し た核酸

の利用によっ て、 プリ ンを再利用する

ヒ ポキサンチン

I MP

グアニン MP

アデニン A MP

PRPP Pi

PRPP Pi

PRPP Pi

ヒ ポキサンチン

-

グアニンホスホリ ボシルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

アデニンホスホリ ボシルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

ヒ ポキサンチン

-

グアニンホスホリ ボシルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

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参照