氏 名 古 賀 正
学 位 （ 専 攻 分 野） 博 士 （ 統 計 科 学 ）
学 位 記 番 号 総 研 大 甲 第 1791号
学 位 授 与 の 日 付 平 成 ２ ７ 年 ９ 月 ２ ８ 日
学 位 授 与 の 要 件 複 合 科 学 研 究 科 統 計 科 学 専 攻 学 位 規 則 第 ６ 条 第 １ 項 該 当
学位論文題目 Safety Evaluation Method of QT Interval and Proarrhythmic Potential in Drug Development
論文審査委員 主 査 准 教 授 船 渡 川 伊 久 子 教 授 金 藤 浩 司
教 授 川 﨑 能 典 助 教 野 間 久 史
准 教 授 五 所 正 彦 筑 波 大 学
(別紙様式2) (Separate Form 2)
論 文 内 容 の 要 旨
Summary of thesis contents
本 論 文 は 、全 4章 か ら な り 、英 語 で 書 か れ て い る 。1990年 代 初 頭 か ら 2000年 代 初 頭 に か け 、 米 国 や 英 国 に お い て 多 数 の 非 抗 不 整 脈 薬 が 心 電 図 の QT間 隔 延 長 ・ 不 整 脈 ・ 突 然 死 と い っ た 安 全 性 報 告 の た め に 市 場 か ら 撤 退 し た 。 現 在 で は 日 米 EU医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 （ICH） の ガ イ ド ラ イ ン ICH-E14や ICH-S7Bに 従 い 、 医 薬 品 承 認 申 請 に 先 立 ち 臨 床 及 び 非 臨 床 試 験 を 通 じ 、 物 質 が 心 室 再 分 極 （ 心 室 内 の 電 気 的 回 復 ） を 遅 延 さ せ る 可 能 性 を 評 価 す る こ と が 義 務 付 け ら れ た 。 こ の よ う な 背 景 の も と 、 本 論 文 で は 非 臨 床 で の 安 全 性 評 価 に 関 す る 新 た な 方 法 を 提 案 し て い る 。
第 1章 は 本 稿 の 序 章 で あ り 、 背 景 、 心 電 図 、QT間 隔 と 補 正 QT（QTc） 間 隔 、 安 全 性 薬 理 試 験 、 お よ び 試 験 対 象 と な る カ ニ ク イ ザ ル に つ い て 記 載 さ れ て い る 。
第 2章 で は 、 カ ニ ク イ ザ ル の 基 準 値 情 報 の 構 築 に つ い て 述 べ ら れ て い る 。 医 薬 品 開 発 の 一 環 と し て 行 わ れ る 非 臨 床 in vivo試 験 に お い て 、 カ ニ ク イ ザ ル は ヒ ト に 系 統 学 的 に 近 い 試 験 動 物 と し て 選 択 さ れ て い る 。 し か し 、 ヒ ト と 比 較 し て 背 景 デ ー タ が 少 な く 、 試 験 に お い て 物 質 の 安 全 性 を 評 価 す る 際 に 有 用 な 血 液 学・生 化 学 検 査 項 目 の 基 準 範 囲 が 存 在 し な い 。 そ こ で 、 オ ス お よ び メ ス そ れ ぞ れ 95匹 の カ ニ ク イ ザ ル の デ ー タ を 収 集 し 、 よ り 綿 密 に 物 質 の 安 全 性 評 価 を 行 う こ と を 目 的 と し た 検 査 項 目 の 基 準 値 情 報 の 構 築 を 行 っ て い る 。 そ の 際 、 個 体 ご と 各 検 査 項 目 を 繰 り 返 し 測 定 し た デ ー タ に 対 し て 、 個 体 を 変 量 と し た モ デ ル を 適 用 し 、 個 体 内 変 動 と 個 体 間 変 動 を 考 慮 す る こ と に よ り 、 個 体 ご と の 基 準 範 囲 の 構 築 を 提 案 し て い る 。 個 体 ご と の 基 準 範 囲 を 従 来 の 全 体 で の 基 準 範 囲 と 比 較 す る と 、 個 体 間 変 動 が 相 対 的 に 大 き い 場 合 に は 、 個 体 ご と の 基 準 範 囲 は 全 体 で の 基 準 範 囲 に 比 べ て 小 さ く な る 。 一 方 、 個 体 間 変 動 が 相 対 的 に 小 さ い 場 合 に は 、 個 体 ご と の 基 準 範 囲 は 全 体 で の 基 準 範 囲 に 比 べ て 大 き く な る 。 実 際 の デ ー タ で は 、 血 小 板 数 、 平 均 赤 血 球 容 積 、 平 均 赤 血 球 ヘ モ グ ロ ビ ン 量 、 プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間 、ALP、 総 コ レ ス テ ロ ー ル 、 ク レ ア チ ニ ン に お い て 個 体 間 変 動 が 大 き か っ た 。
第3章 で は 、QT間 隔 の 評 価 に つ い て 述 べ ら れ て い る 。 心 臓 の 収 縮 後 の 再 分 極 の 遅 延 が 心 室 頻 拍 や 突 然 死 の リ ス ク を 増 大 さ せ る こ と が わ か っ て い る が 、 再 分 極 の 遅 延 は 体 表 心 電 図 に お け る QT間 隔 と 呼 ば れ る 心 室 の 脱 分 極 か ら そ れ に 続 く 再 分 極 ま で の 時 間 の 延 長 と し て 現 れ る 。 し か し 、QT間 隔 は 心 拍 数 と 負 の 相 関 関 係 を 有 す る の で 、 生 体 の 活 動 に よ り 増 減 す る 。 こ の た め 、 測 定 さ れ た QT間 隔 を 心 拍 数 で 補 正 す る こ と で 心 拍 数 の 影 響 を 排 除 し た QT間 隔 延 長 を 評 価 す る こ と が 求 め ら れ て い る 。 こ こ で は 、 既 存 法 を 改 良 し 、 個 体 間 差 を 考 慮 し た 線 形 モ デ ル に 基 づ き 、 個 体 ご と の 補 正 式 を 用 い る 方 法 を 新 た に 提 案 し て い る 。 ま た 、補 正 式 で は 個 体 の 他 に 、明 暗 周 期 を 考 慮 し て い る 。12匹 の オ ス の カ ニ ク イ ザ ル の 心 電 図 と 心 拍 数 の デ ー タ を 24時 間 30分 間 隔 で 収 集 し 、 提 案 し た 手 法 の 評 価 に 用 い て い る 。 提 案 し た 個 体 ご と の 補 正 式 は 、 従 来 の Bazettの 補 正 式 お よ び Fridericia の 補 正 式 を 用 い た 場 合 と 比 較 し て い る 。
第4 章 は 、 全 体 の 考 察 と 今 後 の 課 題 で あ る QT間 隔 に 関 す る 新 た な 側 面 か ら の 評 価 手 法 な ど に つ い て ま と め て い る 。
(別紙様式3) (Separate Form 3)
博 士 論 文 の 審 査 結 果 の 要 旨
Summary of the results of the doctoral thesis screening
（ 論 文 評 価 ）
非 臨 床 試 験 に お い て 実 験 動 物 と し て 多 用 さ れ る カ ニ ク イ ザ ル の 血 液 学 ・ 生 化 学 検 査 項 目 の 基 準 範 囲 を 新 た に 提 示 し 、 こ れ に よ っ て 本 動 物 を 用 い る 試 験 結 果 で の 安 全 性 の 基 準 等 を 明 ら か に し た 点 は 、 学 術 上 高 く 評 価 で き る 。 ま た 、ICHガ イ ド ラ イ ン で 必 要 と さ れ る 心 拍 数 で 補 正 さ れ た QT 間 隔 の 評 価 に 対 し て 新 た な 補 正 方 法 を 提 案 し て い る こ と も 臨 床 試 験 で の 安 全 性 評 価 に お い て 重 要 な 貢 献 と な っ て い る と 判 断 さ れ る 。
な お 、学 位 請 求 論 文 の 第 2章 と 第 3章 の 内 容 は 、筆 頭 著 者 と し て International Journal of Toxicology と Journal of Pharmacological and Toxicological Methodsに 各 1 編 、 合 計 2編 の 論 文 と し て 掲 載 さ れ て い る 。 そ の 他 、 本 論 文 の テ ー マ と は 直 接 関 係 な い も の の 、 共 著 者 と し て Journal of Telemedicine and Telecareと Clinical Rheumatologyに 各 1 編 、 合 計 2編 の 論 文 が 採 択 さ れ て い る 。
以 上 か ら 、 博 士 論 文 審 査 委 員 会 は 、 出 願 者 の 学 位 請 求 論 文 が 博 士 （ 統 計 科 学 ） に 十 分 値 す る と 全 員 一 致 で 判 断 し た 。
（ 試 験 結 果 ）
総 合 研 究 大 学 院 大 学 複 合 科 学 研 究 科 に お け る 課 程 博 士 及 び 修 士 の 学 位 の 学 位 授 与 に 係 る 論 文 審 査 等 の 手 続 き 等 に 関 す る 規 程 第 １ ０ 条 に 基 づ い て 、 口 述 に よ る 試 験 を 実 施 し た 。 口 述 に よ る 試 験 を 実 施 し た 結 果 、 出 願 者 は そ の 博 士 論 文 を 中 心 と し て そ れ に 関 連 が あ る 専 門 分 野 及 び そ の 基 礎 と な る 分 野 に つ い て 博 士 （ 統 計 科 学 ） の 学 位 の 授 与 に 十 分 な 学 識 を 有 す る も の と 判 断 し 、 合 格 と 判 定 し た 。
