長寿遺伝子産物SIRT1（サーチュイン）の活性化で神経難病ALSマウスが延命―神経難病の治療法開発へ期待―

長 遺伝子産物 _{SIRT1 (} サ チュ ン ₎ 活性化

神経難病 _ALS 延

—神経難病 治療法開発へ期待—

古屋大学環境医学研究所 渡邊征爾助教 山中宏二教授 本 学大学院理学研究 科 木下専教授 共 研究チ 長 遺伝子産物 サ チュ ン 知

脱 チ 化酵素_SIRT1 働 脳 高 こ 神経難病_ALS 筋萎縮性側

索硬化症 延 効果 こ 明

ALS ^{大脳 脊髄 経 筋肉 指 出 運動ニュ ン 神経細胞 徐々} 死 至 神経難病 知機能や人格 保 全身 筋肉 麻痺 進行 多く 発症 ₂−₅ 内 吸筋 麻痺 人工 吸器 生存 く こ 深刻 問題 特定 異常タン 質 蓄積 こ 運動神経細胞 死 至 こ 知 い 大多数 原因 明 あ 原因や病態 解明 治療法 開発 強く求 い

共 研究チ 木下 プ 脳 脊髄 _SIRT1 量 通常 ₃倍程度 増や う 遺伝子操作 _SIRT1 作成 山中 プ _ALS 交配

発症時期や生存期間へ 効果 検討 そ 結果 SIRT1 増量させ ALS 発症後 進行 遅 生存期間 延長

作用機序 探索 脊髄 蓄積 異常タン 質や そ 処理 関わ タン 質 解析 こ _SIRT1 熱 ョッ タン 質 _HSP70i 増加させ 遺伝性 ALS ^{原因 変異型}SOD1^{タン 質 分解 促 こ わ} SIRT1 ^働

活性化 いわ ベ 赤ワ ン 含 天然化合物

SIRT1 ^{活性化効果 高い化合物 開発} ALS ^{や類縁 神経難病 い} 異常タン 質 蓄積 抑え 治療薬 可能性 期待さ 本研究成果 英 国学術 Molecular Brain ^成26 29^{日付 掲載さ}

国立 環器病研究 ンタ 猪原匡史医長 SIRT1 用い 血 管性 知症 予防効果 明 _SIRT1 活性化 様々 神経疾患 治療

効 あ 可能性 示 研究結果 注目さ

本研究 文部科学省科学研究費，JST-CREST, 厚生労働科学研究費，内藤記念科学振興財団 研 究助成 受け 行わ 理化学研究所 藤 保健衛生大学 生理学研究所 京都大学 慶應義塾大学

共 研究 成果

長 遺伝子産物 _SIRT1( サ チュ ン ₎ 活性化

神経難病 _ALS 延

—神経難病 新 治療法開発へ期待—

概要

古屋大学環境医学研究所 渡邊征爾助教 山中宏二教授 本学大学院理学研究 科 木下専教授 共 研究チ 長 遺伝子産物 知 酵素 サ チュ ン _SIRT1 脳 働 せ こ 神経難病_ALS 筋萎縮性側索硬化症 延

効果 こ 明

共 研究チ 木下 プ _SIRT1 量 脳 脊髄 通常 ₃倍程度 増や

う 遺伝子操作 _SIRT1 作成 山中 プ _ALS 交配

発症時期や生存期間へ 効果 検討 そ 結果 _SIRT1 増量させ _ALS 発症後 進行 遅 生存期間 延長 生存期間延長 機 序 探索 脊髄 蓄積 異常タン 質や そ 処理 関わ 熱 ョッ タ ン 質 量 測定 こ _SIRT1 熱 ョッ タン 質 _HSP70i 増加させ

う 働 遺伝性_ALS 原因 変異型_SOD1タン 質 分解 促 こ 見い 本研究 _SIRT1 活性化 通 病巣 異常タン 質 蓄積 抑制 こ

ALS ^{異常タン 質 蓄積 難治性神経疾患 新 治療法開} 発 結び く研究成果 考え

イン

○_SIRT1量 増加させ _ALS 生存期間 延長

○_SIRT1 活性化 転写因子 _HSF1 活性化 起こ 熱 ョッ タン 質 HSP70i ^{量 増加}

○_HSP70i 増加 伴い 遺伝性_ALS 原因 変異型_SOD1タン 質 蓄積量 減 少

○_SIRT1 活性化 通 神経疾患 治療法開発 結び く可能性

背景

ALS ^{大脳 脊髄 あ 運動神経細胞 徐々 死 至 原因 明 神経難病}

思考や 知 能力 保 全身 筋肉 麻痺 進行 さ 吸 さ

筋肉 麻痺 通常 発症 ₂−₅ 内 人工 吸器 生存 く 原因 解明 治療法 開発 強く期待さ い 重篤 疾患

ALS ^{原因 明 そ 発症機序 一端 異常タン 質 病巣 蓄積} 運動神経 傷害 こ 知 い _ALS 約₁割 占 遺伝性_ALS

遺伝子工学的手法 用い 原因遺伝子 異常 再現 動物 開発 研究 行うこ 可能 あ 遺伝性_ALS タ ゲッ 病態解明 向け 研究 進

い 本邦 約₈₀₀₀人 _ALS患者さ 闘病 本邦 遺 伝性_{ALS SOD1}遺伝子

(1)

優性変異 最 多く 約₂割 患者 見 こ わ い

こ 研究結果 病巣 運動神経細胞やそ 周 細胞 蓄積 異 常タン 質 神経傷害 引 起こ こ 知 遺伝子工学的 手法 用

い こ 異常タン 質 実験的 除去 延 効果 あ こ

判明 い

(2)

そこ 異常タン 質 除去 方法 治療薬開発 応用可能 手法 開拓 期待さ い

研究 内容

SIRT1^{(3) ン脱 チ 化酵素 機能 様々 実験動物}

延長効果 示さ 老化 け く 様々 細胞保護機

能 発揮 こ 知 い 研究 プ _SIRT1 活性化 こ

神経保護機能 発揮 こ 期待 _SIRT1 量 脳 通常 ₃倍程度 増や

う 遺伝子操作 作成 _ALS

(4)

発症時期 び生存期間へ 効果 検討 そ 結果 _SIRT1 増量 活性化させ _ALS 発

症時期 変化 せ 病気 進行 遅 せ こ 生存期間

約₁₅日延長 こ 判明 ₁

さ 生存期間延長 機序 探 脊髄 蓄積 異常タン 質や そ 処 理 関 わ 熱 ョ ッ タ ン 質

(5)

関 連 タ ン 質 量 測 定 SIRT1 ^{活性化 転写因子}HSF1^{タン 質(5) 脱 チ 化 活性型} 熱 ョッ タン 質_HSP70i

(5)

産生 促進 さ _SIRT1 増や _ALS 脊髄 変異型_SOD1タン 質 蓄積量 減少 ₂

SIRT1 ^{活性化 こ 熱 ョッ タン 質 産生 分子 ッチ} 働 遺伝性_ALS 原因 変異型_SOD1タン 質 分解 促 こ 運

動神経 保護さ 生存期間 延長 考え ₃

成果 意義

こ 海外 プ 他 神経疾患 い _SIRT1 神経保護的

役割 検討さ 遺伝子工学 用い _ALS け _SIRT1分子そ 効果 実証 研究 本研究 世界初 _SIRT1 働 活性化

いわ ベ 赤ワ ン 含 フ ノ 一種 サ

プ ン 知 天然化合物 そ 効果 さ 高 化合物 開発

こ 異常タン 質 神経組織へ 蓄積 発症 関 _ALS 神経難病 治療薬 開発 期待さ

用語説明

(1) SOD1^遺伝子( ^{キ タ} 1^遺伝子)^{：酸素 依存 生物 細}

胞内 発生 害 活性酸素 あ キ 解毒 反応系 触媒

酵素 遺伝型 _ALS こ 遺伝子 変異 あ _SOD1タン 質 性状 変化 凝集 や く 結果，神経細胞 異常 蓄積 神経傷害性 発揮 こ 知

い

(2) ^細胞 ALS^{：運動神経死 特徴} ALS ^{病態 運動神経 異常}

く周 細胞 異常 関 い 研究チ 遺伝子工学 用い

ALS ^{運動神経 あ い 細胞 変異} SOD1 ^{タン 質 除去}

生存期間 延長 こ こ 報告 い

Yamanaka K, et al. Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic

lateral sclerosis. Nature Neuroscience, 11: 251-253, 2008. 理化学研究所プ

http://www.riken.jp/~/media/riken/pr/press/2008/20080204_2/20080204_2.pdf

(3)SIRT1 ^{サ チュ ン遺伝子： 制限 際 延長効果 現象} 責任遺伝子 知 遺伝子発現調節 関わ ン 脱 チ 化 触媒 酵素 あ 哺乳類 サ チュ ン遺伝子フ 種類あ 酵母 老化抑制 遺伝子 最初 発見さ _Sir2 相 遺伝子 _SIRT1 あ _SIRT1 機能

生体内 様々 タン 質 相互作用 こ 多く 分子 制御 細胞周

期 細胞老化 抵 性や 謝 関 い

(4) ALS ^：遺伝性ALS ^{原因遺伝子}SOD1 ALS^{患者 来 変異 導入}

変異 _SOD1 遺伝子 発現 あ _ALS 特徴 あ 運

動神経細胞死や筋麻痺 再現 広く研究 使用さ い

(5) ^{熱 ョッ タン 質} HSP70i HSF1^{：細胞 熱 さ さ 際} 発現 誘導さ 細胞 保護 一群 タン 質 あ タン 質

フ ン 修 修 可能 異常タン 質 分解経路 誘導

Hsp70i (inducible heat shock protein 70) ^{そ 表的 タン 質 あ} HSF1 (heat shock factor 1) ^{熱 ョッ タン 質 発現制御 関わ 因子} 知 _SIRT1 そ 活性 制御さ こ 最近報告さ

論文名

“SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system” (SIRT1 ^過剰発現 HSF1/HSP70i^{分子シ ペロン} 経路を介し _SOD1-ALS ル ウ 病態を改善す ₎

Seiji Watanabe, Natsumi Ageta-Ishihara, Shinji Nagatsu, Keizo Takao, Okiru Komine, Fumito Endo, Tsuyoshi Miyakawa, Hidemi Misawa, Ryosuke Takahashi, Makoto Kinoshita, and Koji

Yamanaka^{渡邊征爾， 田 石原} 奈津実 ，永津真司，高雄啓 ，小峯起，遠藤史人，

宮川剛， 澤日出巳，高橋良輔，木 専 ＆ 山中宏二

参考

図_{1 SIRT1}活性化_ALS ウ 、生存期間 罹病期間が平均し 約₁₅日延長した．

図 _{2 SIRT1} 量を増加、活性化させた ウ 脊髄 、_SIRT1 量が約 ₃ 倍に増加し _A, B ^{、ア チル化} HSF1 ^不活性型 HSF1 ^{が減少し 熱ショックタンパク質} HSP70i ^{が増加した}

A ^{． また、こ に伴っ 異常蓄積す 変異}SOD1^{タンパク質 量が減少した} C^矢頭, D ^．

図_{3 SIRT1}活性化によ 変異_SOD1 毒性軽減 カニ ．