成 「8 月 1」 日
糖 病治療薬 本来 血糖降 作用 独立し 心血管安全性 ＝心血管病 悪
化さ いこ 検証 こ ア 食品医薬 FDA 推奨さ い
名古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋雅英 循環器内科学 川瀬治
哉 わ や 大学院生 坂東泰子 うや こ 講師 室原豊明
あ 教授 研究チ 糖 病治療薬 DPP4 阻害薬 血圧病態 対
影響 自然発症 血圧 ッ SHR い 検証した こ DPP4 阻害薬
SHR 血圧 正常化 作用 あ 血圧 影響し い あ
SHR 血圧 昇ホ ン あ アン ン ン II 。 AngII )濃度 値 あ
DPP4 阻害薬 血圧改善作用 こ 病的血中 AngII 昇 正常化 寄 し
い AngII 濃度 正常化 血圧改善効果 血圧性心 全
う 血や心臓 ング 心筋肥大 心臓線維化 改善 以 」 こ
明 した
た AngII 依存性心筋細胞肥大制御 ズ い 培養心筋細胞 用い
検 証 し た こ AngII 心 筋 細 胞 ウ - プ ロ ン 交 換 体 分 子 タ イ プ 1
NHE-1 発現 亢進し NHE-1 依存性 心筋肥大 グ 制御 こ 新
た 見出し した SHR ッ 心臓 い NHE-1 発現変化 検証した こ
正常血圧 ッ 比較し 明 NHE-1 発現 増加 認 した
本研究 DPP4 阻害薬 血圧病態 対 安全性 確認さ た
DPP4 阻害薬 中 そ くそ 構造 特徴差 起因 drug specific effect
介し 流血中 AngII 濃度 正常化 可能性 示し した さ 血圧性
心 ング 分子病態 ズ し AngII 依存性 NHE-1 発現亢進 関
初 明 した
本研究成果 Journal of Molecular and Cellular Cardiology 「016 月 」0
日 電子版 掲載さ した
糖 病治療薬 Dipeptidyl peptidase-4 阻害薬 高血 病態 対
影響：アン ン ン II—Na
+/H
+交換輸送体 1 NHE-1
依存性系路 役割
糖 病治療薬 Dipeptidyl peptidase-4 阻害薬 高血 病態 対 影響：
アン ン ン II—Na
+/H
+交換輸送体 1 NHE-1 依存性系路 役割
イン
○糖 病治療薬Dipeptidyl peptidase-4 DPP4 阻害薬 本来 血糖降 作用 独立 高 血 病態 対 影響 否 を高血 ッ (SHR) 検証 た
○高血 ッ 血 昇ホ ン あ アン ン ンII濃度 高値 あ こ DPP4
阻害薬 中 アン ン ンII濃度 正常化を ッ 高血 並 高血
性心 全を改善 あ こ を示 た
○アン ン ンII 心筋細胞内 ウ -プ ン交換体分子タイプ1 NHE-1 発 現亢 を 心筋細胞肥大を制御 いた こ 高血 性心肥大 原因 一 あ 可 能性を見出 た
．背景
糖 病治療薬 本来 血糖降 作用 独立 心血管安全性 ＝心血管病を悪化さ い
こ を担保 こ ア 食品医薬 FDA 推奨さ い そ 理由 糖 病
い 高率 心血管病 合併 心血管病 合併 糖 病患者 生命予後を悪化さ 大 要 因 た Dipeptidyl peptidase-4 DPP4 阻害薬 現 国内外 最 多く処方さ い 糖 病治療薬 一 あ 実際こ DPP4阻害薬 心血管疾患 対 影響 礎
臨床研究 数多く報告さ た 高血 病態 血 病的 昇 そ
伴う心臓 ン 対 DPP4阻害薬 影響 関 明 点 多いこ 現状
．研究成果
自然発症高血 ッ SHR 2種類 異 DPP4阻害薬を経口投 4 間 血
対 影響を評価 た 血 対 効果を 正確 記録 た 心臓 検査
観血的検査を実施 た そ 結果 DPP4阻害薬 SHR 高血 を改善
影響 い あ こ 明 た
重症 高血 常態化 心臓 悪影響 及 心 全 心臓 ン 心筋肥大 心
臓線維化 状態を た こ 知 い こ 病態 再現さ い 動物 SHR い 血 病的 昇 そ 伴う心臓 ン 血中AngII濃度 異常増加 原因 一 あ DPP4阻害薬 SHR 高血 改善作用 病的血中AngII 昇 正常化 寄 い こ を見出 た た こ DPP4阻害薬 AngII濃度 高血 改善 高血
性心臓 ン を改善 こ 明 た
さ DPP4阻害薬 高血 改善効果 う 血性心 全 改善効果 伴 たこ
AngII 高血 性心 全 対 作用 細胞内外 ウ (Na+)制御分子 関わ 仮説 ウ -プ ン交換体タイプ1 NHE-1 そ 制御分子 あ 否 を検 証 た 養心筋細胞 対 AngIIを直接作用さ た こ 心筋NHE-1発現 ッ ン RNA(mRNA)及 蛋白 ベ い い 有意 増加 こ を確 た た
養心筋細胞 NHE-1 mRNA発現をRNAsilencing技術 予 欠失さ た こ AngII 依存性 通常活性化さ 一連 心筋肥大 (Akt, MAPK, mTOR, S6K)や心 全
発現 BNP, MYH7 抑制さ こ 明 た
． 後 展開
本研究 DPP4阻害薬 高血 病態 対 安全性を評価 たこ DPP4阻害薬 中 そ くそ 構造 特徴差 起因 drug specific effectを 流血中 AngII
濃度正常化 寄 可能性を示 た た本研究 こ 機序 明 点 多 た高
血 性心 全 分子病態 1経路 アン ン ンII依存性 NHE-1発現亢
関 こ 初 明 た NHE-1 心筋細胞内酸性度を制御 機能を
有 こ NHE-1活性制御薬 抗心筋 ン 作用へ 期待や NHE-1
心筋細胞内酸性度変化を制御 薬剤 心筋肥大改善効果を た 可能性を示唆 新た
創薬タ ゲッ う 知見 あ 考え
．用語説明
自然発症高血 ッ Spontaneously Hypertensive Rat; SHR
高血 を呈 Wistar-Kyoto ッ 同士を交配さ こ 得 こ 本態性
高血 症 動物 収縮期血 齢 増加 18 齢 250mmHg 達 報
告さ い 心臓 対 負荷 心筋肥大や心臓線維化 い た心臓 ン 生
Na+/H+交換輸送体1 NHE-1
細胞膜 存 タンパ 活性化 細胞内 Na+イ ンを取 込 細胞外へH+イ
ンを排出 こ 細胞内pH 昇
．発表雑
Kawase H, Bando YK, Nishimura K, Aoyama M, Monji A, Murohara T. A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor ameliorates hypertensive cardiac remodeling via angiotensin-II/sodium-proton pump exchanger-1 axis. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2016 Jun 30. pii:
S0022-2828(16)30218-8. doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.06.066. [Epub ahead of print]
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/dpp4_20160713en.pdf
