PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: ATC code: MO1AH01.

筋骨格系および結合組織障害 ときに：下肢痙攣

非常にまれに：筋炎

腎・尿路系障害

非常にまれに：急性腎不全，間質性腎炎

生殖器および胸腺障害 非常にまれに：月経障害NOS

全身障害および投与局所様態 一般的：末梢性浮腫／体液貯留

検査値異常

ときに：ALT及びASTの増加，クレアチニン増加，BUN増加

*OA及びRA患者を対象に行った2週間以上1年まで実施されたプラ セボ対照試験20試験の併合解析において，プラセボと比較してセレ コキシブ１日200 mg又は400 mgによる治療を受けた患者の心筋梗塞 の発現の増加率は，1000例につき0.7件（まれに）であり，卒中発作 の発現の増加は認められなかった．

セレコキシブ１日400 mgによる治療を受けた結腸直腸ポリープ患者 を対象とした2試験で得られた予備データ（5.1項参照）において，3 年以上でプラセボに対する心筋梗塞の発現の増加率は，1000 例中 7 件（ときに）であった．同じ試験で，１日400 mgでの治療例中，明 らかに確認された虚血性脳卒中（出血性脳卒中および因果関係不明の 事象を含まない）の増加率は1000例中0.5件（まれに）であった．

全ての卒中発作については，プラセボと比較し，セレコキシブによる 発現率の増加はなかった．

4.9 過量投与

過量投与の臨床的経験はない．投与量1200 mgまでの単回投与と，投

与量1200 mg 1日2回までの反復投与が健康被験者で9日間検討され

たが臨床的に重要な有害事象は見られなかった．過量投与が疑われる 事象では，例えば胃内容物の除去や臨床管理といった適切な補助的治 療が行われなければならず，必要であれば症状に基づいた処置を開始 すべきである．本剤はタンパク結合率が高いため，その除去に血液透 析が効果的な方法となる可能性は低い．

5. 薬理学的特性

5.1 薬力学的特性

薬効分類群：ATCコード：MO1AH01

Celecoxib is an oral, selective inhibitor of cyclooxygenase-2 (COX-2) within the therapeutic dose range (200-400 mg daily). No statistically significant inhibition of COX-1 (assessed as ex vivo inhibition of thromboxane B2 [TxB2] formation) was observed in this dose range in healthy volunteers.

Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is probably also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.

The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic reactions. COX-2 selective inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.

Celecoxib is a diaryl-substituted pyrazole, chemically similar to other non-arylamine sulfonamides (e.g. thiazides, furosemide) but differs from arylamine sulfonamides (e.g. sulfamethoxizole and other sulfonamide antibiotics).

A dose dependent effect on TxB2 formation has been observed after high doses of celecoxib. However, in healthy subjects, in small multiple dose studies with 600 mg BID (three times the highest recommended dose) celecoxib had no effect on platelet aggregation and bleeding time compared to placebo.

Several clinical studies have been performed confirming efficacy and safety in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Celecoxib was evaluated for the treatment of the inflammation and pain of OA of the knee and hip in approximately 4200 patients in placebo and active controlled trials of up to 12 weeks duration. It was also evaluated for treatment of the inflammation and pain of RA in approximately 2100 patients in placebo and active controlled trials of up to 24 weeks duration. Celecoxib at daily doses of 200mg - 400mg provided pain relief within 24 hours of dosing. Five randomised double-blind controlled studies have been conducted including scheduled upper gastrointestinal endoscopy in approximately 4500 patients

セレコキシブは経口投与で治療用量（1日投与量として200～400 mg）

の範囲内でシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を選択的に阻害する薬 剤である．健康被検者において，この用量範囲内では，COX-1 に対 する統計学的に有意な阻害活性は認められなかった（ex vivoにおける トロンボキサンB2 [TxB2] 生成阻害により評価）．

シクロオキシゲナーゼはプロスタグランジンの産生に寄与している．

COX-1及びCOX-2の2種のアイソフォームが特定されている．COX-2

は炎症性刺激によって誘導されることが示されており，疼痛，炎症及 び発熱に関するプロスタノイドメディエイターの合成に関して主に 寄与すると考えられているシクロオキシゲナーゼのアイソマーであ る．COX-2 は排卵，着床及び動脈管の閉鎖，腎機能並びに中枢神経 機能（発熱の誘発，疼痛知覚及び認識機能）の調節にも関与している と推測されている．また，COX-2 は潰瘍治癒にも関与している可能 性がある．COX-2 はヒトにおいて胃潰瘍周辺の組織において同定さ れているが，その潰瘍治癒との関連性については未だ確証が得られて いない．

COX-1を阻害するいくつかのNSAIDsとCOX-2選択的阻害剤の抗血

小板活性の違いは，血栓塞栓症のリスクを有する患者において臨床的 に重要である可能性がある．COX-2 選択的阻害剤は，血小板トロン ボキサンに影響を及ぼすことなく全身の（従って，おそらくは内皮の）

プロスタサイクリンの生成を減少させる．

セレコキシブはジアリール置換ピラゾール骨格を有し，化学的には他 の非アリールアミンスルホンアミド(例, チアジド系薬剤, フロセミ ド)と類似しているがアリールアミンスルホンアミド(例, スルファ メトキサゾール及び他のスルホンアミド系抗生物質)とは異なってい る．

高用量のセレコキシブ投与による TxB2 生成への用量依存的な影響 が観察されている．しかし，600 mg BID（最高推奨用量の3倍）を用 いた小規模な反復投与試験では，健康被験者にて，プラセボと比較し て血小板凝集及び出血時間への影響は認められなかった．

変形性関節症及び関節リウマチにおける有効性及び安全性を確認す る目的で，数件の臨床試験が行われている．約4200例の患者を対象 とする，プラセボ及び実薬を対照とした12週間投与の比較試験にお いて，セレコキシブの膝及び股関節OA患者の炎症及び疼痛の治療に 関する評価が行われた．更に，約2100例の患者を対象とする，プラ セボ及び実薬を対照とした24週間投与の比較試験において，本剤の 関節リウマチ患者の炎症及び疼痛治療に関する評価が行われた．セレ コキシブを1日用量200～400 mg投与すると，投与後24時間以内に 疼痛の軽減が認められた．開始時に潰瘍が認められなかった約 4500 例の患者を対象として，予定された上部胃腸管内視鏡検査を含む，5

free from initial ulceration (celecoxib doses from 50 mg-400 mg BID). In twelve week endoscopy studies celecoxib (100-800 mg per day) was associated with a significantly lower risk of gastroduodenal ulcers compared with naproxen (1000 mg per day) and ibuprofen (2400 mg per day). The data were inconsistent in comparison with diclofenac (150 mg per day). In two of the 12-week studies the percentage of patients with endoscopic gastroduodenal ulceration were not significantly different between placebo and celecoxib 200 mg BID and 400 mg BID.

In a prospective long-term safety outcome study (6 to 15 month duration, CLASS study), 5,800 OA and 2,200 RA patients received celecoxib 400 mg BID (4-fold and 2-fold the recommended OA and RA doses, respectively), ibuprofen 800 mg TID or diclofenac 75 mg BID (both at therapeutic doses).

Twenty-two percent of enrolled patients took concomitant low-dose acetylsalicylic acid (≤325 mg/day), primarily for cardiovascular prophylaxis. For the primary endpoint complicated ulcers (defined as gastrointestinal bleeding, perforation or obstruction) celecoxib was not significantly different than either ibuprofen or diclofenac individually. Also for the combined NSAID group there was no statically significant difference for complicated ulcers (relative risk 0,77, 95 % CI 0.41-1.46, based on entire study duration). For the combined endpoint, complicated and symptomatic ulcers, the incidence was significantly lower in the celecoxib group compared to the NSAID group, relative risk 0.66, 95% CI 0.45-0.97 but not between celecoxib and diclofenac. Those patients on celecoxib and concomitant low-dose acetylsalicylic acid experienced 4 fold higher rates of complicated ulcers as compared to those on celecoxib alone.

The incidence of clinically significant decreases in haemoglobin (>2 g/dL), confirmed by repeat testing, was significantly lower in patients on celecoxib compared to the NSAID group, relative risk 0.29, 95% CI 0.17- 0.48. The significantly lower incidence of this event with celecoxib was maintained with or without acetylsalicylic acid use.

Ongoing clinical Trials: Preliminary safety information from three long-term studies in Sporadic Adenomatous Polyps and Alzheimer’s disease with celecoxib is available. In one of the three studies, there was a dose-related increase in cardiovascular events (mainly myocardial infarction, MI) at doses of 200 mg BID and 400 mg BID compared to placebo. The increased risk persisted throughout the study period (33 months). The relative risk for the composite endpoint (cardiovascular death, MI or stroke) was 3.2 (95% CI 1.3 – 8.0) for the higher dose and 2.3 (95%

CI 1.0 – 6.3) for the lower dose of celecoxib, respectively, compared to placebo. Preliminary data from the other two long-term studies did not show a significantly increased cardiovascular risk with celecoxib 200 mg BID and 400 mg QD compared to placebo. This information will be updated as final data become available.

件の無作為二重盲検比較試験が実施された（セレコキシブの用量は

50～400 mg, 1日2回投与）．12週間の内視鏡を用いた試験（セレコキ

シブ100～800 mg/日）では，胃十二指腸潰瘍のリスクが，ナプロキセ

ン（1000 mg/日）及びイブプロフェン（2400 mg/日）と比べて有意に 低かった．ジクロフェナク（150 mg/日）では一貫性が認められなかっ た．2件の12週間試験では，内視鏡上で胃十二指腸潰瘍を認めた患 者の割合について，プラセボ群，セレコキシブ200 mg BID群及びセ レコキシブ400 mg BID群間で有意差は認められなかった．

プロスペクティブな長期安全性転帰試験（6～15 ヶ月間，CLASS 試 験）では，OA患者5,800例及びRA患者2,200例が，セレコキシブ

400 mg BID (それぞれOA及びRAに対する推奨用量の4倍及び2倍)，

イブプロフェン800 mg TID又はジクロフェナク 75 mg BID （いずれ も治療用量）の投与を受けた．登録患者の 22％が，主に心血管系事 象の予防のため，低用量のアセチルサリチル酸（≤325 mg/日）を併用 していた．主要評価項目である潰瘍合併症（消化管出血，穿孔又は幽 門狭窄と定義）について，セレコキシブとイブプロフェンまたはジク ロフェナク間で有意差は見られなかった．また，併合NSAID群でも，

潰瘍合併症について有意差は認められなかった（相対リスク 0.77，

95%CI 0.41-1.46，試験期間全体に基づく）．複合評価項目，すなわち，

潰瘍合併症又は症候性潰瘍について，その発現頻度は，セレコキシブ 群のほうが NSAID 群よりも有意に低かったが（相対リスク 0.66，

95%CI 0.45-0.97），セレコキシブ群とジクロフェナク群間ではこのよ

うなことはなかった．セレコキシブと低用量のアセチルサリチル酸を 併用していた患者では，セレコキシブのみ服用していた患者と比べ て，潰瘍合併症の発現が4倍高かった．臨床的に重大なヘモグロビン 減少（>2 g/dL）（反復検査により確認）の発現頻度は，セレコキシブ 群のほうがNSAID群よりも有意に低かった（相対リスク0.29，95%CI 0.17- 0.48）．アセチルサリチル酸の使用の有無にかかわらず，このイ ベントの発現頻度は，セレコキシブ群のほうが有意に低かった．

現在実施中の臨床試験： 散発性腺腫様ポリープ及びアルツハイマー 病を対象とする 3 つのセレコキシブの長期試験から予備的な安全性 情報が入手されている．うち1試験では，セレコキシブ200 mg BID 群及びセレコキシブ400 mg BID群にて，プラセボ群と比較して，心 血管系事象（主に心筋梗塞［MI］）の用量相関的な増加が認められた．

このリスク増大は試験期間全体（33 ヶ月間）を通して認められた．

複合評価項目（心血管死，MI又は卒中発作）の相対リスクは，プラ セボ群と比較して，セレコキシブ高用量群で3.2（95%CI 1.3 – 8.0），

セレコキシブ低用量群で2.3（95%CI 1.0 – 6.3）であった．他の2つの 長期試験から得られた予備データでは，セレコキシブ200 mg BID群 及びセレコキシブ400 mg QD群にて，プラセボ群と比較して，心血 管系リスクの有意な増大は認められなかった．この情報は，最終デー タが入手された際に更新される．