o伽。m∫のアゾール耐性は、ATpをエネルギーとするCdr1やprotonmotivc forccを駆動力とするB㎝『のようなmu1tidrug efnux transporterを介するアゾール

剤の排出を主たるメカニズムとしている（Ben−Yaacov ec oZ．，1994；Prasad ecαZ．，

1995）。ラクトフェリシンBはCα伽。舳∫の細胞膜内外でのプロトン勾配を破壊 する（第3章）。また別。んψ妙。〃泌川mのグルコース取り込みを阻害し（Benamy α〃．，1994）、真菌のATP産生を低下させる可能性がある。ラクトフェリシンB のそしてラクトフェリンの膜障害作用はmu1tidrugef且uxtransporterの活性を阻害 し、アゾール耐性の度合いを低下させることが考えられる。この可能性を確か めるために更なる検討が必要である。

  トリアソール剤とラクトフェリン類との併用効果は中度アゾール耐性株で

菌糸状に発育しないTIMM3164では見られなかった。TIMM3164のこれらの薬

剤への低感受性は、アゾール耐性メカニズムの違いによるのか菌糸状に発育し

ないことと関係しているのかはわからない。アゾール感受性株ATCCgO028と

TIMM1768のテストでは併用効果は見られなかった。しかしTIMM1768の酵母

状発育条件下では併用効果が示された。この違いは、培養条件の違いと発育形

態の違いによると考えられる。事実TIMM1768に対するフルコナジールのMIC

はRPmediumで菌糸状発育を計測したときはO．25μ9／m1であるが、サブロー・グ

ルコース・ブロス中で酵母状発育を計測したときは4−16μ9／m1であった。ラクト

フェリン関連物質は、C舳〃αがアゾール剤に対して低感受性になるような条件 下でこの薬剤への感受性を高めると思われる。

 血漿中のラクトフェリンは好中球に由来し、微生物感染時にはその濃度は 100倍にも増加する（〜200μ9／m1）（GuttebergeCoZ．，1984）。ラクトフェリンはま た粘液分泌中に様々な濃度で存在し、唾液の5μg／m1（L㎝ander−Lumikari and Johansson，1995）から頚管粘液の1000μ9／m1（Massone〃．，1966）まで濃度範囲

は広い。ラクトフェリン分解産物は炎症性肺疾患患者の気管支肺胞洗浄液中に 検出されることが報告されている（Britigane〃．，1993）。好中球に由来したり頚 管粘液中に存在するラクトフェリンやその分解産物はアゾール剤による化学療 法の効果を高め、アゾール耐性Cαめたαn∫の定着を阻害している可能性もある。

一方、口腔粘液中のラクトフェリン濃度は低く、また口腔内はアゾール耐性。

α伽。αη∫の最も出現しやすい場であることから（Rexe〃．，1995）、ラクトフェリI

ンやラクトフェリシンBの経口投与がアゾール化学療法の口腔内での治療効果 を高めることが期待される。

5．まとめ

 ラクトフェリンとそのペプチドのアゾール系抗真菌剤との併用による。

α伽Cm∫に対する抑制作用を酵母状発育条件下で微量液体希釈法により検討し た。比較的低濃度のクロトリマゾールの存在下で、ラクトフェリン、ラクトフ ェリン・ペプシン分解物、ラクトフェリシンBによるC舳〃α発育阻止濃度は低 下した。調べた全てのアゾール系抗真菌剤のMICはsub−MICレベルのこれらラ クトフェリン関連物質存在下で、1／4−1／16に低下した。ポリエン系、フルオロピ

リミジン系抗真菌剤はそのような共同作用を示さなかった。ラクトフェリン、

あるいはラクトフェリシンBとクロトリマゾールの併用による抗C舳〃。作用

は相乗的であることがチェッカーボード法によって確認された。さらに、アゾ ール耐性菌3株を含むCα伽。msの菌糸状発育についてラクトフェリン類の効 果をCV染色法で調べた。高度アゾール耐性株2株の菌糸はアゾール感受性株と 比較してラクトフェリンとラクトフェリシンBに対して高い感受性を示した。

中度アゾール耐性株1株は菌糸状に発育できず、感受性株と比較して、ラクト フェリンには高感受性をラクトフェリシンBには同程度の感受性を示した。高 度アゾール耐性株のTIMM3317はフルコナジール、あるいはイドラゴナジール の存在下で尾を引くような発育を示したが、sub−MICレベルのラクトフェリン、

ラクトフェリシンBの添加によってその発育量は低下した。このようにsub−MIC レベルのラクトフェリン、ラクトフェリシンBの添加は、高度耐性2株でのフ ルコナジール、イドラゴナジールのMICを低下させた（TIMM3317に対するフ ルコナジールのMICはラクトフェリンによって＞256からO．25μ9／m1にシフトし た）が、感受性株のMICには影響しなかった。高度耐性2株でのトリアソール とラクトフェリン類の併用効果はFICindexより相乗的と判定された。これらの 結果は、あるアゾール耐性C o伽C舳∫において、トリアソールとラクトフェリ

ン類の併用がその病原性に重要な菌糸状発育を抑制しうることを示している。

第6章 ラクトフェリン関連物質の直接的、または生体を介

ドキュメント内 生体防御因子ラクトフェリン関連物質の抗真菌作用 (ページ 66-69)