主要評価項目である 12 週時の LSAS-J 合計点の変化量（LOCF）において、MLD-55 10 mg 群のプラセボ群に対する優越性は検証されなかった。事後的に実施した多重性を考慮しない
C- SSRS の集計結果を表 2.7.6.1.1-55 に示した。
観察期開始時の C-SSRS における自殺念慮は、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 196 例中 7 例（3.6%）、 198 例中 5 例（2.5%）および 193 例中 8 例（4.1%）
に認められた。観察期開始時において C-SSRS における自殺行動はいずれの投与群において も認められなかった。
投与開始以降の C-SSRS における自殺念慮は、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 196 例中 11 例（5.6%）、 198 例中 11 例（5.6%）および 193 例中 11 例（5.7%）
に認められた。最も重い自殺念慮は「3. 積極的な自殺念慮－自殺方法の考えあり（計画はな
し）、実行する意思なし」で、プラセボ群に 1 例、MLD-55 10 mg 群に 2 例認められ、いずれ
も有害事象と判断された。その他の被験者は、 「自殺念慮なし」、「1. 死んでしまいたいとい う願望」または「2. 積極的な自殺念慮－具体性なし」であった。投与開始以降において C-SSRS における自殺行動はいずれの投与群においても認められなかった。
表
2.7.6.1.1-55 C-SSRS
の集計プラセボ群 M LD-55 10 mg 群 M LD-55 20 mg 群
(196例) (198例) (193例)
該当 例数
該当率 (%)
該当 例数
該当率 (%)
該当 例数
該当率 (%) 開始時 7 ( 3.6) 5 ( 2.5) 8 ( 4.1) 投与開始以降全体 11 ( 5.6) 11 ( 5.6) 11 ( 5.7) 開始時 6 ( 3.1) 5 ( 2.5) 8 ( 4.1) 投与開始以降全体 9 ( 4.6) 9 ( 4.5) 11 ( 5.7) 開始時 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 1 ( 0.5) 2 ( 1.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 投与開始以降全体 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 開始時 7 ( 3.6) 5 ( 2.5) 8 ( 4.1) 投与開始以降全体 11 ( 5.6) 11 ( 5.6) 11 ( 5.7) a：自殺念慮
1. 死んでしまいたいという願望 2. 積極的な自殺念慮－具体性なし
3. 積極的な自殺念慮－自殺方法の考えあり(計画はなし)、実行する意思なし 4. 積極的な自殺念慮－実行する意思が多少あるが、具体的な計画はない 5. 積極的な自殺念慮－具体的な計画および実行する意思あり
自殺行動 6. 予備行動
7. 中断した自殺企図 8. 中断された自殺企図 9. 自殺企図
10. 自殺既遂
複数該当する場合には、それぞれ最も高いスコアを採用する 評価
時期
自殺念慮または 自殺行動 自殺行動
全体 自殺行動
6 自殺行動
7 自殺行動
8 自殺行動
9 自殺行動
10 自殺念慮
5 自殺念慮
4 自殺念慮
全体 自殺念慮
1 自殺念慮
2 自殺念慮
3 C-SSRS
項目a
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-33）
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 79 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
（b） 自殺傾向および自殺行動に基づいた自殺関連事象の評価
自殺傾向の有害事象は SMQ の自殺/自傷に該当する全 PT とし、自殺行動の有害事象は SMQ の自殺/自傷に該当する全 PT から自殺念慮、自傷念慮および希死念慮を有するうつ病を 除いたものとして定義し、 FDA のレビュー（CLINICAL REVIEW: RELATIONSHIP BETWEEN ANTIDEPRESSANT DRUGS AND SUICIDALITY IN ADULTS）を参考に、自殺傾向および自 殺行動のリスクのオッズ比［両側 95 %信頼区間］を算出した（表 2.7.6.1.1-56 および表 2.7.6.1.1-57） 。
自殺傾向のリスクのオッズ比［両側 95%信頼区間］は MLD-55 10 mg 群で 3.00 ［0.24, 158.28］
および MLD-55 20 mg 群で 0.00 ［0.00, 19.30］であり、統計学的に有意な差は認められなかっ た。
自殺行動については、例数が少なく評価は困難であった。
表
2.7.6.1.1-56
自殺傾向のオッズ比項目 分類 投与群
下限値 上限値
全体 プラセボ群 196 1 ( 0.5) M LD-55 10 mg 群 198 3 ( 1.5) 3.00 0.24 158.28 M LD-55 20 mg 群 193 0 ( 0.0) 0.00 0.00 19.30
対象 例数
発現 例数
発現 率 (%)
プラセボ群 との比較 (オッズ比)
両側95%信頼区間
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-31より作成）
表
2.7.6.1.1-57
自殺行動のオッズ比項目 分類 投与群
下限値 上限値
全体 プラセボ群 196 0 ( 0.0) M LD-55 10 mg 群 198 1 ( 0.5) - - - M LD-55 20 mg 群 193 0 ( 0.0) - - -
対象 例数
発現 例数
発現 率 (%)
プラセボ群 との比較 (オッズ比)
両側95%信頼区間
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-32より作成）
8） 退薬症候
退薬症候の可能性のある事象を検討するため、後観察期に認められた有害事象を検討した。
なお、本治験では漸減期を設定しなかった。
（a） 後観察期に認められた有害事象
後観察期にいずれかの投与群で発現率が 2%以上であった有害事象を表 2.7.6.1.1-58 に、副 作用を表 2.7.6.1.1-59 に示した。後観察期に発現した有害事象は、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 192 例中 24 例（12.5%）に 32 件、 194 例中 40 例（20.6%）
に 54 件および 189 例中 50 例（26.5%）に 74 件認められた。 MLD-55 10 mg 群および MLD-55
20 mg 群の有害事象の発現率はプラセボ群に比し統計学的に有意に高値であり（Fisher の正 確検定、p=0.040 および p<0.001）、プラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で 統計学的に有意な用量反応関係が認められた［相関統計量に基づく CMH 検定（rank スコア）、
p<0.001］。
発現率が 2%以上の有害事象は、プラセボ群で頭痛（2.6%）、浮動性めまい、悪心（各 2.1%）、
MLD-55 10 mg 群で浮動性めまい（4.6%）、鼻咽頭炎、傾眠（各 3.1%）、頭痛（2.1%）、 MLD-55
20 mg 群で浮動性めまい（6.9%）、鼻咽頭炎（5.8%）、悪心（4.2%）および傾眠（2.6%）であ
った。発現率がプラセボ群に比し MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意に高値であった有害事 象は浮動性めまいおよび鼻咽頭炎であった（Fisher の正確検定、 p=0.026 および p=0.031）。ま た、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な用量反応関係 が認められた有害事象は、浮動性めまいおよび鼻咽頭炎であった［相関統計量に基づく CMH 検定（rank スコア）、p=0.024 および p=0.024］。
副作用は、プラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、192 例中 7 例（3.6%）に 11 件、194 例中 22 例（11.3%）に 33 件および 189 例中 26 例（13.8%）に 43 件認められた。 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群の有害事象の発現率はプラセボ群に 比し統計学的に有意に高値であり（Fisher の正確検定、 p=0.006 および p<0.001）、プラセボ群、
MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な用量反応関係が認められた［相 関統計量に基づく CMH 検定（rank スコア）、p<0.001］。
発現率が 2%以上の副作用は、 MLD-55 10 mg 群で浮動性めまい（4.6%）、MLD-55 20 mg 群 で浮動性めまい（6.3%）および悪心（3.2%）であり、プラセボ群では認められなかった。発 現率がプラセボ群に比し MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意に高値であった副作用は浮動性 めまいであった（Fisher の正確検定、p=0.018）。また、浮動性めまいおよび悪心の発現率に おいて、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な用量反応 関係が認められた［相関統計量に基づく CMH 検定（rank スコア）、 p=0.019 および p=0.048］。
後観察期に発現した有害事象はいずれも軽度または中等度であり、重度の事象は認められ
なかった。
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 81 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
表
2.7.6.1.1-58
有害事象（後観察期1/2
）（いずれかの投与群で発現率が
2%
以上）PT(基本語)
(192例) (194例) (189例)
(男/女：84/108例) (男/女：84/110例) (男/女：83/106例)
全体 24 ( 12.5) 32 40 ( 20.6) 54 50 ( 26.5) 74 浮動性めまい 4 ( 2.1) 4 9 ( 4.6) 9 13 ( 6.9) 13 鼻咽頭炎 3 ( 1.6) 3 6 ( 3.1) 6 11 ( 5.8) 11 悪心 4 ( 2.1) 4 3 ( 1.5) 3 8 ( 4.2) 8 傾眠 2 ( 1.0) 2 6 ( 3.1) 6 5 ( 2.6) 5 頭痛 5 ( 2.6) 5 4 ( 2.1) 4 3 ( 1.6) 3 用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
発現 件数
発現 例数 有害事象
プラセボ群 M LD-55 10 mg 群 M LD-55 20 mg 群
発現 例数
発現 率 (%)
発現 件数 発現
率 (%)
発現 件数
発現 例数
発現 率 (%)
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-17）
表
2.7.6.1.1-58
有害事象（後観察期2/2
）（いずれかの投与群で発現率が
2%
以上）PT(基本語)
全体 p=0.040 p<0.001 p<0.001
浮動性めまい p=0.259 p=0.026 p=0.024
鼻咽頭炎 p=0.503 p=0.031 p=0.024
悪心 p=0.723 p=0.256 p=0.191
傾眠 p=0.284 p=0.281 p=0.290
頭痛 p=0.750 p=0.724 p=0.488
用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
a：相関統計量に基づくCochran-M antel-Haenszel検定(rankスコア) 有害事象 対比較
(Fisherの正確検定)
用量反応関係 の検討 (CM H検定)a M LD-55 10 mg 群
vs.
プラセボ群
M LD-55 20 mg 群 vs.
プラセボ群
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-17）
表
2.7.6.1.1-59
副作用（後観察期1/2
）（いずれかの投与群で発現率が
2%
以上）PT(基本語)
(192例) (194例) (189例)
(男/女：84/108例) (男/女：84/110例) (男/女：83/106例)
全体 7 ( 3.6) 11 22 ( 11.3) 33 26 ( 13.8) 43 浮動性めまい 3 ( 1.6) 3 9 ( 4.6) 9 12 ( 6.3) 12 悪心 1 ( 0.5) 1 3 ( 1.5) 3 6 ( 3.2) 6 用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
発現 件数
発現 例数 副作用
プラセボ群 M LD-55 10 mg 群 M LD-55 20 mg 群
発現 例数
発現 率 (%)
発現 件数 発現
率 (%)
発現 件数
発現 例数
発現 率 (%)
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-18）
表
2.7.6.1.1-59
副作用（後観察期2/2
）（いずれかの投与群で発現率が
2%
以上）PT(基本語)
全体 p=0.006 p<0.001 p<0.001
浮動性めまい p=0.140 p=0.018 p=0.019
悪心 p=0.623 p=0.066 p=0.048
用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
a：相関統計量に基づくCochran-M antel-Haenszel検定(rankスコア) 副作用 対比較
(Fisherの正確検定)
用量反応関係 の検討 (CM H検定)a M LD-55 10 mg 群
vs.
プラセボ群
M LD-55 20 mg 群 vs.
プラセボ群
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-18）
（b） 抗うつ薬併用の有無別の有害事象
後観察期における抗うつ薬併用の有無別の有害事象を検討した。
抗うつ薬を併用しなかった集団において、有害事象は、プラセボ群、MLD-55 10 mg 群お よび MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、113 例中 12 例（10.6%）に 17 件、 114 例中 22 例（19.3%）
に 30 件および 112 例中 27 例（24.1%）に 44 件認められた（表 2.7.6.1.1-60）。
発現率がプラセボ群に比し 5%以上高値であった有害事象は、 MLD-55 20 mg 群の浮動性め まいであり、MLD-55 10 mg 群では認められなかった。浮動性めまいはプラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 113 例中 3 例（2.7%）に 3 件、 114 例中 7 例（6.1%）
に 7 件および 112 例中 12 例（10.7%）に 12 件認められた。
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 83 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
抗うつ薬を併用した集団において、有害事象は、プラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、79 例中 12 例（15.2%）に 15 件、80 例中 18 例（22.5%）に 24 件および 77 例中 23 例（29.9%）に 30 件認められた。
なお、後観察期における抗うつ薬併用の有無別の副作用を表 2.7.6.1.1-61 に示した。
表
2.7.6.1.1-60
後観察期の有害事象（抗うつ薬併用の有無別1/4
）PT(基本語)
(113例) (79例) (114例) (80例)
(男/女：43/70例) (男/女：41/38例) (男/女：53/61例) (男/女：31/49例)
全体 12 ( 10.6) 17 12 ( 15.2) 15 22 ( 19.3) 30 18 ( 22.5) 24 浮動性めまい 3 ( 2.7) 3 1 ( 1.3) 1 7 ( 6.1) 7 2 ( 2.5) 2 鼻咽頭炎 3 ( 2.7) 3 0 3 ( 2.6) 3 3 ( 3.8) 3 悪心 1 ( 0.9) 1 3 ( 3.8) 3 1 ( 0.9) 1 2 ( 2.5) 2 傾眠 0 2 ( 2.5) 2 1 ( 0.9) 1 5 ( 6.3) 5 頭痛 5 ( 4.4) 5 0 2 ( 1.8) 2 2 ( 2.5) 2 腹部不快感 0 3 ( 3.8) 3 1 ( 0.9) 1 0 不眠症 2 ( 1.8) 2 0 1 ( 0.9) 1 0 上腹部痛 0 0 0 0 異常感 0 0 0 0 易刺激性 0 0 0 0 回転性めまい 0 0 2 ( 1.8) 2 1 ( 1.3) 1 耳鳴 0 0 1 ( 0.9) 1 0 腹痛 0 0 0 0 激越 0 0 0 0 頚腕症候群 0 0 0 0 胸部不快感 0 0 0 0 息詰まり感 0 0 0 0 抑うつ気分 0 0 0 0 体位性めまい 0 0 0 0 消化不良 0 0 0 0 胃腸炎 0 0 0 0 皮下出血 0 0 0 0 頭部不快感 0 0 0 0 知覚過敏 0 0 0 0 肝機能検査異常 0 0 0 0 末梢性感覚ニューロパ
チー
0 0 0 0
羞明 0 0 0 0 扁桃炎 0 0 0 0 蕁麻疹 0 0 0 0 頭位性回転性めまい 0 0 0 0 嘔吐 0 0 0 0 創部膿瘍 0 0 0 0 用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
a：女性被験者対象
発現 件数 有害事象
発現 例数
発現 率 (%)
発現 件数
発現 例数
発現 率 (%)
発現 例数
発現 率 (%) 発現
件数 発現 例数
プラセボ群 MLD-55 10 mg 群
併用なし 併用あり 併用なし 併用あり
発現 率 (%)
発現 件数
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-23）
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 85 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
表
2.7.6.1.1-60
後観察期の有害事象（抗うつ薬併用の有無別2/4
）PT(基本語)
(112例) (77例)
(男/女：46/66例) (男/女：37/40例)
全体 27 ( 24.1) 44 23 ( 29.9) 30 浮動性めまい 12 ( 10.7) 12 1 ( 1.3) 1 鼻咽頭炎 4 ( 3.6) 4 7 ( 9.1) 7 悪心 3 ( 2.7) 3 5 ( 6.5) 5 傾眠 0 5 ( 6.5) 5 頭痛 2 ( 1.8) 2 1 ( 1.3) 1 腹部不快感 1 ( 0.9) 1 2 ( 2.6) 2 不眠症 2 ( 1.8) 2 0 上腹部痛 1 ( 0.9) 1 1 ( 1.3) 1 異常感 2 ( 1.8) 2 0 易刺激性 1 ( 0.9) 1 1 ( 1.3) 1 回転性めまい 1 ( 0.9) 1 0 耳鳴 1 ( 0.9) 1 0 腹痛 0 1 ( 1.3) 1 激越 0 1 ( 1.3) 1 頚腕症候群 1 ( 0.9) 1 0 胸部不快感 0 1 ( 1.3) 1 息詰まり感 0 1 ( 1.3) 1 抑うつ気分 1 ( 0.9) 1 0 体位性めまい 1 ( 0.9) 1 0 消化不良 1 ( 0.9) 1 0 胃腸炎 1 ( 0.9) 1 0 皮下出血 0 1 ( 1.3) 1 頭部不快感 1 ( 0.9) 1 0 知覚過敏 1 ( 0.9) 1 0 肝機能検査異常 1 ( 0.9) 1 0 末梢性感覚ニューロパ
チー
1 ( 0.9) 1 0 羞明 1 ( 0.9) 1 0 扁桃炎 0 1 ( 1.3) 1 蕁麻疹 1 ( 0.9) 1 0 頭位性回転性めまい 1 ( 0.9) 1 0 嘔吐 0 1 ( 1.3) 1 創部膿瘍 1 ( 0.9) 1 0 用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
a：女性被験者対象
有害事象 M LD-55 20 mg 群 併用なし
発現 例数 発現
例数 発現
率 (%)
発現 率 (%) 併用あり
発現 件数 発現
件数
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-23）
表
2.7.6.1.1-60
後観察期の有害事象（抗うつ薬併用の有無別3/4
）PT(基本語)
(113例) (79例) (114例) (80例)
(男/女：43/70例) (男/女：41/38例) (男/女：53/61例) (男/女：31/49例)
早朝覚醒型不眠症 0 0 0 0 感覚鈍麻 0 0 2 ( 1.8) 2 0 倦怠感 0 0 0 2 ( 2.5) 2 筋骨格硬直 0 0 2 ( 1.8) 2 0 月経遅延a 0 0 0 1 ( 2.0) 1 下痢 0 2 ( 2.5) 2 0 1 ( 1.3) 1 ざ瘡 0 0 0 1 ( 1.3) 1 ヘマトクリット減少 0 0 1 ( 0.9) 1 0 ヘモグロビン減少 0 0 1 ( 0.9) 1 0 手骨折 0 0 0 1 ( 1.3) 1 麦粒腫 0 0 0 1 ( 1.3) 1 リビドー減退 0 0 0 1 ( 1.3) 1 中期不眠症 0 0 1 ( 0.9) 1 0 肋骨骨折 0 0 1 ( 0.9) 1 0 口内炎 0 0 0 1 ( 1.3) 1 上気道の炎症 0 0 1 ( 0.9) 1 0 耳不快感 0 0 1 ( 0.9) 1 0 ほてり 0 0 1 ( 0.9) 1 0 急性精神病 0 1 ( 1.3) 1 0 0 齲歯 1 ( 0.9) 1 0 0 0 片頭痛 1 ( 0.9) 1 0 0 0 性機能不全 0 1 ( 1.3) 1 0 0 睡眠障害 1 ( 0.9) 1 0 0 0 変形性脊椎症 0 1 ( 1.3) 1 0 0 歯痛 0 1 ( 1.3) 1 0 0 用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0
a：女性被験者対象
発現 例数
発現 率 (%)
発現 件数 発現
例数 発現
率 (%)
発現 件数
発現 例数
発現 率 (%)
発現 件数
発現 例数
発現 率 (%)
発現 件数
併用なし 併用あり 併用なし 併用あり
有害事象
プラセボ群 MLD-55 10 mg 群
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-23）
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 87 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
表
2.7.6.1.1-60
後観察期の有害事象（抗うつ薬併用の有無別4/4
）PT(基本語)
(112例) (77例)
(男/女：46/66例) (男/女：37/40例)
早朝覚醒型不眠症 1 ( 0.9) 1 0 感覚鈍麻 0 0 倦怠感 0 0 筋骨格硬直 0 0 月経遅延a 0 0 下痢 0 0 ざ瘡 0 0 ヘマトクリット減少 0 0 ヘモグロビン減少 0 0 手骨折 0 0 麦粒腫 0 0 リビドー減退 0 0 中期不眠症 0 0 肋骨骨折 0 0 口内炎 0 0 上気道の炎症 0 0 耳不快感 0 0 ほてり 0 0 急性精神病 0 0 齲歯 0 0 片頭痛 0 0 性機能不全 0 0 睡眠障害 0 0 変形性脊椎症 0 0 歯痛 0 0 用語辞書：MedDRA/J Ver.16.0
a：女性被験者対象
発現 率 (%)
発現 件数 発現
例数 発現
率 (%)
発現 件数
併用あり 併用なし
発現 例数 有害事象 MLD-55 20 mg 群
（資料番号5.3.5.1.1：表12.2-23）