プラセボ群では症例番号 4542 の 2 週時（測定値： 466 msec、変化量： 34 msec）、 MLD-55 10 mg 群では症例番号 4185 の 2 週時（測定値：453 msec、変化量：36 msec）、症例番号 4210 の観 察期終了時（測定値：462 msec、変化量： 32 msec）、症例番号 4492 の観察期終了時（12 週時）
（測定値：452 msec、変化量：43 msec）、症例番号 4618 の規定外評価時（後観察期終了時）
（測定値：453 msec、変化量：38 msec）、MLD-55 20 mg 群では症例番号 4557 の 2 週時（測
定値：454 msec、変化量：32 msec）であった（表 2.7.6.1.1-68）。
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 99 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
表
2.7.6.1.1-66 QTcF
間隔異常の集計測定値 変化量a
450＜
≦480 480＜
≦500
500＜ 30＜
≦60 60＜
開始時 196 194 2 2 0 0 2週時 195 194 1 1 0 0 194 1 1 0 12週時 175 172 3 3 0 0 174 1 1 0 終了時 196 193 3 3 0 0 195 1 1 0 開始時 198 194 4 3 1 0 2週時 189 182 7 6 1 0 181 8 8 0 12週時 177 171 6 6 0 0 171 6 6 0 終了時 198 190 8 7 1 0 191 7 7 0 開始時 193 191 2 2 0 0 2週時 188 183 5 5 0 0 181 7 7 0 12週時 171 167 4 4 0 0 164 7 7 0 終了時 193 188 5 5 0 0 185 8 8 0 a：変化量=評価時期における測定値-開始時における測定値
QTcF 間隔 (msec)
プラセボ 群
MLD-55 10 mg 群
MLD-55 20 mg 群
≦30 30＜
項目 投与群 評価時期 例数
≦450 450＜
（資料番号5.3.5.1.1：表12.5-5より作成）
表
2.7.6.1.1-67
測定値が500 msec
を超えた被験者のQTcF
間隔一覧測定値 (msec)
測定値
(msec) 変化量a (msec)
測定値
(msec) 変化量a (msec)
測定値
(msec) 変化量a (msec) M LD-55
10 mg 群
4477 24 女性
EM 486 488 2 507 21 486 0 a：変化量=評価時期における測定値-開始時における測定値
開始時 2週時 規定外（4週時） 終了時 投与群 症例
番号 年齢
(歳) /性別
CYP2 C19 遺伝 子型
QTcF間隔
（資料番号5.3.7.1.1：表16.2-19、表16.2-20より作成）
表
2.7.6.1.1-68
測定値と変化量の両方が閾値を超えた被験者のQTcF
間隔一覧測定値
(msec) 測定値
(msec) 変化量a (msec)
測定値
(msec) 変化量a (msec)
測定値
(msec) 変化量a (msec) プラセボ
群
4542 25 男性
PM 432 466 34 413 -19 . . M LD-55
10 mg 群
4185 28 女性
PM 417 453 36 428 11 . . M LD-55
10 mg 群
4210 23 女性
EM 430 429 -1 462 32 . . M LD-55
10 mg 群
4492 35 女性
EM 409 406 -3 452 43 . . M LD-55
10 mg 群
4618 35 女性
EM 415 450 35 448 33 453 38 M LD-55
20 mg 群
4557 21 女性
EM 422 454 32 430 8 . . a：変化量=評価時期における測定値-開始時における測定値
投与群 症例 番号
年齢 (歳) /性別
CYP2 C19 遺伝 子型
開始時 2週時 終了時
QTcF間隔
規定外
（後観察期終了時）
（資料番号5.3.5.1.1：12.5.3.2.4.2、資料番号5.3.7.1.1：表16.2-19より作成）
（f） 心拍数
プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群の観察期終了時における心拍数の変 化量の平均値±標準偏差はそれぞれ、-0.4±9.92 拍／分、-2.9±8.95 拍／分および-2.3±8.60 拍／
分であった（資料番号 5.3.5.1.1 ：表 12.5-3）。プラセボ群に比し MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な増加が認められ（Wilcoxon 2 標本検定、 p=0.025 および p=0.037）、
プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な用量反応関係が認 められたが（Jonckheere-Terpstra 検定、p=0.034）、臨床的に意義のある変動ではなかった。
13） 安全性の結論
観察期および後観察期において、有害事象はプラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 196 例中 119 例（60.7%）、 198 例中 139 例（70.2%）および 193 例中 136 例（70.5%）認められた。
副作用はプラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、196 例中 56 例（28.6%）、198 例中 102 例（51.5%）および 193 例中 111 例（57.5%）認められた。MLD-55
10 mg 群および MLD-55 20 mg 群の副作用の発現率はプラセボ群に比し統計学的に有意に高
値であった。また、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群の発現率に統計学 的に有意な用量反応関係が認められた。
いずれの投与群においても、有害事象および副作用のほとんどが軽度または中等度であっ
た。重度の有害事象は MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 3 例（1.5%）お
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 101 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
よび 2 例（1.0%）認められ、プラセボ群には認められなかった。重度の副作用は MLD-55 20 mg 群で 1 例（0.5%）認められた。
発現率が 10%以上の有害事象は、プラセボ群で鼻咽頭炎、MLD-55 10 mg 群で傾眠、鼻咽
頭炎、悪心、MLD-55 20 mg 群で傾眠、鼻咽頭炎、悪心および浮動性めまいであった。
発現率が 10%以上の副作用は、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でいずれも傾眠お よび悪心であった。
MLD-55 10 mg 群の発現率がプラセボ群に比し統計学的に有意に高値であった有害事象は、
傾眠、悪心、浮動性めまいおよび射精障害であり、MLD-55 20 mg 群の発現率がプラセボ群 に比し統計学的に有意に高値であった有害事象は、傾眠、悪心、浮動性めまい、倦怠感、食 欲減退および多汗症であった。また、プラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な用量反応関係が認められた有害事象は、傾眠、悪心、浮動性めまい、
倦怠感、食欲減退および多汗症であった。
死亡は認められなかった。その他の重篤な有害事象は、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、3 例（1.5%）および 3 例（1.6%）認められ、プラセボ群には認められなか った。MLD-55 10 mg 群の痙攣（1 件）および MLD-55 20 mg 群の糖尿病（1 件）が副作用と 判断された。重篤な有害事象は、MLD-55 20 mg 群の糖尿病（1 件）を除き、いずれも回復 あるいは被験者の安全性を確認した上で軽快として追跡調査を終了した。
重要な有害事象は、プラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 10 例（5.1%）、19 例（9.6%）および 17 例（8.8%）認められた。
投与中止に至った有害事象（重篤な有害事象を含む）はプラセボ群、MLD-55 10 mg 群お よび MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、7 例（3.6%）、13 例（ 6.6% ）および 14 例（7.3%）認めら れた。2 例以上認められた事象は、プラセボ群で不安、MLD-55 10 mg 群で頭痛、悪心、社交 恐怖症、上腹部痛、浮動性めまいおよび MLD-55 20 mg 群で悪心であった。ほとんどの事象 が軽度または中等度であり、プラセボ群の不安、社交恐怖症、不眠症（各 1 件）および MLD-55
20 mg 群の糖尿病（1 件）を除き、いずれの事象も回復した。
後観察期において、有害事象はプラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそ れぞれ、192 例中 24 例（12.5%）、194 例中 40 例（20.6%）および 189 例中 50 例（26.5%）認 められた。発現率が 2%以上の有害事象は、プラセボ群で頭痛、浮動性めまい、悪心、 MLD-55
10 mg 群で浮動性めまい、鼻咽頭炎、傾眠、頭痛、 MLD-55 20 mg 群で浮動性めまい、鼻咽頭
炎、悪心および傾眠であった。後観察期に発現した有害事象はいずれも軽度または中等度で あり、重度の事象は認められなかった。
臨床検査値の要約統計量について検討したところ、赤血球数（女性）、ヘモグロビン（女性）、
ヘマトクリット（女性） 、総ビリルビン、クレアチニン（女性）、ナトリウム、クロール、 AST
（GOT）、ALP、総コレステロール、LDL-コレステロール、HbA1c およびカリウムのスクリ ーニング期開始時から観察期終了時の変化量にプラセボ群と MLD-55 10 mg 群または
MLD-55 20 mg 群で統計学的に有意な差が認められたが、臨床的に意義のある変動ではなか
った。
バイタルサインおよび体重について検討したところ、観察期開始時から観察期終了時の変 化量について、プラセボ群と MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群の間で脈拍数を除き 統計学的に有意な差は認められず、脈拍数においても臨床的に意義のある変動ではなかった。
心電図について検討したところ、治験薬投与後に一度でも心電図の異常所見が認められた 被験者は、プラセボ群、MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、196 例中 25 例（12.8%） 、198 例中 26 例（13.1%）および 193 例中 28 例（14.5%）であった。心電図パラ メータの要約統計量について検討した結果、RR 間隔、QTcF 間隔および心拍数の観察期開始 時から観察期終了時までの変化量の平均値において、プラセボ群と MLD-55 10 mg 群または
MLD-55 20 mg 群の間で統計学的に有意な差が認められた。RR 間隔および心拍数について、
観察期終了時における観察期開始時からの変化量は、臨床的に意義のある変動ではなかった。
QTcF 間隔について、観察期開始時から観察期終了時までの QTcF 間隔の変化量の平均値±標 準偏差はプラセボ群、 MLD-55 10 mg 群および MLD-55 20 mg 群でそれぞれ、 -0.2±13.84 msec、
2.7±15.17 msec および 4.7±14.83 msec であった。
QTcF 間隔のアウトライヤーを検討した結果、測定値が 500 msec を超えた被験者は MLD-55 10 mg 群で 1 例認められ、測定値が 507 msec であったが、変化量は 30 msec 以下だった。変 化量が 60 msec を超えた被験者は認められず、測定値 450 msec と変化量 60 msec および測定
値 500 msec と変化量 30 msec の両方の閾値を超えた被験者は認められなかった。
結論
本治験において有効性の主要エンドポイントに関する主要な解析では MLD-55 10 mg 群の プラセボ群に対する優越性は検証されなかった。MLD-55 10 mg 群のプラセボ群に対する優 越性が検証されなかったため、事前に設定した閉検定手順に従い、 MLD-55 20 mg 群におけ るプラセボ群に対する優越性の仮説の検証は行わなかった。事後的に実施した多重性を考慮 しない解析においては、プラセボ群と MLD-55 20 mg 群の間で統計学的に有意な差が認めら れた。
安全性について、観察期および後観察期における有害事象のほとんどが軽度または中等度
であり、MLD-55 の安全性および良好な忍容性が示された。
MLD-55 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 103 2.7.6.1.1 （試験番号MLD5511S31）
付表
2.7.6.1.1-1
実施医療機関別のLSAS-J
合計点（観察期開始時、
12
週時、変化量1/18
）医療機関名 LSAS-J 合計点
投与群 例数 平均値 標準 偏差
最小値 中央値 最大値
開始時 プラセボ群 1 108.0 - 108 108.0 108 M LD-55 10 mg 群 2 95.5 16.26 84 95.5 107 M LD-55 20 mg 群 2 92.5 6.36 88 92.5 97 12週時 プラセボ群 1 50.0 - 50 50.0 50 M LD-55 10 mg 群 2 61.0 12.73 52 61.0 70 M LD-55 20 mg 群 2 60.5 51.62 24 60.5 97 変化量 プラセボ群 1 -58.0 - -58 -58.0 -58 M LD-55 10 mg 群 2 -34.5 3.54 -37 -34.5 -32 M LD-55 20 mg 群 2 -32.0 45.25 -64 -32.0 0 開始時 プラセボ群 1 114.0 - 114 114.0 114
M LD-55 10 mg 群 2 85.0 26.87 66 85.0 104 M LD-55 20 mg 群 2 103.0 11.31 95 103.0 111 12週時 プラセボ群 1 39.0 - 39 39.0 39 M LD-55 10 mg 群 2 52.0 42.43 22 52.0 82 M LD-55 20 mg 群 2 38.0 28.28 18 38.0 58 変化量 プラセボ群 1 -75.0 - -75 -75.0 -75 M LD-55 10 mg 群 2 -33.0 15.56 -44 -33.0 -22 M LD-55 20 mg 群 2 -65.0 39.60 -93 -65.0 -37 開始時 プラセボ群 1 93.0 - 93 93.0 93 M LD-55 10 mg 群 2 106.5 27.58 87 106.5 126 M LD-55 20 mg 群 1 106.0 - 106 106.0 106 12週時 プラセボ群 1 89.0 - 89 89.0 89 M LD-55 10 mg 群 2 84.5 58.69 43 84.5 126 M LD-55 20 mg 群 1 71.0 - 71 71.0 71 変化量 プラセボ群 1 -4.0 - -4 -4.0 -4 M LD-55 10 mg 群 2 -22.0 31.11 -44 -22.0 0 M LD-55 20 mg 群 1 -35.0 - -35 -35.0 -35 開始時 プラセボ群 5 105.6 9.53 94 105.0 117 M LD-55 10 mg 群 5 96.2 16.10 73 97.0 113 M LD-55 20 mg 群 5 87.6 21.08 67 79.0 114 12週時 プラセボ群 5 95.4 20.12 64 98.0 115 M LD-55 10 mg 群 5 91.4 18.90 69 89.0 113 M LD-55 20 mg 群 5 61.0 32.75 19 63.0 102 変化量 プラセボ群 5 -10.2 18.10 -41 -7.0 4
M LD-55 10 mg 群 5 -4.8 8.11 -19 -1.0 0 M LD-55 20 mg 群 5 -26.6 16.01 -53 -25.0 -12 開始時 プラセボ群 2 75.5 12.02 67 75.5 84 M LD-55 10 mg 群 2 82.0 26.87 63 82.0 101 M LD-55 20 mg 群 2 115.0 7.07 110 115.0 120 12週時 プラセボ群 2 70.5 10.61 63 70.5 78 M LD-55 10 mg 群 2 59.5 65.76 13 59.5 106 M LD-55 20 mg 群 2 75.5 17.68 63 75.5 88 変化量 プラセボ群 2 -5.0 22.63 -21 -5.0 11 M LD-55 10 mg 群 2 -22.5 38.89 -50 -22.5 5 M LD-55 20 mg 群 2 -39.5 24.75 -57 -39.5 -22
（資料番号5.3.5.1.1：表14.2-40）
付表
2.7.6.1.1-1
実施医療機関別のLSAS-J
合計点（観察期開始時、
12
週時、変化量2/18
）医療機関名 LSAS-J 合計点
投与群 例数 平均値 標準 偏差
最小値 中央値 最大値
開始時 プラセボ群 5 111.2 11.37 100 110.0 128 M LD-55 10 mg 群 6 109.2 11.02 94 109.5 125 M LD-55 20 mg 群 6 110.0 5.55 103 110.0 116 12週時 プラセボ群 5 97.8 21.61 79 90.0 134 M LD-55 10 mg 群 6 68.2 24.44 33 74.5 100 M LD-55 20 mg 群 6 71.0 26.36 21 77.0 91 変化量 プラセボ群 5 -13.4 15.61 -31 -14.0 6 M LD-55 10 mg 群 6 -41.0 18.49 -68 -43.0 -12 M LD-55 20 mg 群 6 -39.0 23.61 -82 -33.5 -17 開始時 プラセボ群 2 94.0 29.70 73 94.0 115 M LD-55 10 mg 群 2 91.0 11.31 83 91.0 99 M LD-55 20 mg 群 2 121.0 5.66 117 121.0 125 12週時 プラセボ群 2 89.0 49.50 54 89.0 124 M LD-55 10 mg 群 2 61.5 31.82 39 61.5 84 M LD-55 20 mg 群 2 70.5 13.44 61 70.5 80 変化量 プラセボ群 2 -5.0 19.80 -19 -5.0 9 M LD-55 10 mg 群 2 -29.5 20.51 -44 -29.5 -15 M LD-55 20 mg 群 2 -50.5 19.09 -64 -50.5 -37 開始時 プラセボ群 3 119.7 20.50 96 131.0 132 M LD-55 10 mg 群 2 90.5 10.61 83 90.5 98 M LD-55 20 mg 群 2 91.0 24.04 74 91.0 108 12週時 プラセボ群 3 123.3 16.17 106 126.0 138 M LD-55 10 mg 群 2 74.5 3.54 72 74.5 77 M LD-55 20 mg 群 2 59.5 58.69 18 59.5 101 変化量 プラセボ群 3 3.7 8.50 -6 7.0 10 M LD-55 10 mg 群 2 -16.0 14.14 -26 -16.0 -6 M LD-55 20 mg 群 2 -31.5 34.65 -56 -31.5 -7 開始時 プラセボ群 3 79.7 14.74 63 85.0 91 M LD-55 10 mg 群 3 89.3 14.57 74 91.0 103 M LD-55 20 mg 群 2 72.0 15.56 61 72.0 83 12週時 プラセボ群 3 48.7 26.39 31 36.0 79 M LD-55 10 mg 群 3 75.0 26.21 53 68.0 104 M LD-55 20 mg 群 2 38.5 10.61 31 38.5 46 変化量 プラセボ群 3 -31.0 27.22 -60 -27.0 -6 M LD-55 10 mg 群 3 -14.3 13.32 -23 -21.0 1 M LD-55 20 mg 群 2 -33.5 4.95 -37 -33.5 -30 開始時 プラセボ群 1 86.0 - 86 86.0 86 M LD-55 10 mg 群 1 84.0 - 84 84.0 84 M LD-55 20 mg 群 1 111.0 - 111 111.0 111 12週時 プラセボ群 1 40.0 - 40 40.0 40 M LD-55 10 mg 群 1 71.0 - 71 71.0 71 M LD-55 20 mg 群 1 115.0 - 115 115.0 115 変化量 プラセボ群 1 -46.0 - -46 -46.0 -46 M LD-55 10 mg 群 1 -13.0 - -13 -13.0 -13 M LD-55 20 mg 群 1 4.0 - 4 4.0 4
（資料番号5.3.5.1.1：表14.2-40）