M LD-55 20 mg 群
EM
（2）
MLD5511S41
試験投与期における有害事象の
CYP2C19
遺伝子型別の要約を表 2.7.4.2-37に、比較的よく見ら れる有害事象のCYP2C19
遺伝子型別の集計を表 2.7.4.2-38に示した。有害事象の発現率は、EMでは
83.2%（114/137
例）であり、PMでは81.0%（17/21
例）で あった。発現率が10%以上であった有害事象は、 EM
では鼻咽頭炎、傾眠および悪心であり、PM
では鼻咽頭炎、悪心、傾眠および下痢であった。表
2.7.4.2-37
有害事象のCYP2C19
遺伝子型別の要約：
MLD5511S41
試験（投与期）（資料番号
5.3.5.2.1
：表14.3-26
）(137例) (21例)
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
有害事象
114 ( 83.2) 400 17 ( 81.0) 51
副作用80 ( 58.4) 178 11 ( 52.4) 24
重度の有害事象1 ( 0.7) 1 0 ( 0.0) 0
重度の副作用0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0
死亡に関する有害事象0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0
死亡に関する副作用0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0
その他の重篤な有害事象a1 ( 0.7) 1 1 ( 4.8) 1
その他の重篤な副作用a0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0
重要な有害事象36 ( 26.3) 63 5 ( 23.8) 7
重要な副作用24 ( 17.5) 43 4 ( 19.0) 6
投与中止に至った有害事象15 ( 10.9) 21 3 ( 14.3) 4
投与中止に至った副作用7 ( 5.1) 13 2 ( 9.5) 3 a：死亡に関する有害事象(副作用)を除いた重篤な有害事象(副作用)を指す
EM PM
表
2.7.4.2-38
比較的よく見られる有害事象のCYP2C19
遺伝子型別の集計：
MLD5511S41
試験（投与期）（資料番号
5.3.5.2.1
：表12.2-42
）以上、有害事象を国内臨床試験ごとに
CYP2C19
遺伝子型別に集計した結果、CYP2C19遺 伝子型別による有害事象の発現率および種類に特筆すべき差は認められなかった。PT(基本語)
(137例) (21例)
(男/女：69/68例) (男/女：10/11例)
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
全体
101 ( 73.7) 264 13 ( 61.9) 36
鼻咽頭炎44 ( 32.1) 72 6 ( 28.6) 6
傾眠35 ( 25.5) 39 4 ( 19.0) 4
悪心28 ( 20.4) 34 6 ( 28.6) 9
頭痛11 ( 8.0) 18 2 ( 9.5) 4
上腹部痛11 ( 8.0) 16 0
下痢7 ( 5.1) 9 3 ( 14.3) 3
腹部不快感6 ( 4.4) 6 2 ( 9.5) 5
インフルエンザ7 ( 5.1) 7 1 ( 4.8) 1
不眠症7 ( 5.1) 7 1 ( 4.8) 1
倦怠感8 ( 5.8) 9 0
口渇7 ( 5.1) 8 0
気管支炎6 ( 4.4) 7 0
齲歯5 ( 3.6) 6 1 ( 4.8) 1
射精障害a3 ( 4.3) 3 0
口腔咽頭痛4 ( 2.9) 5 2 ( 9.5) 2
うつ病5 ( 3.6) 5 0
咽頭炎5 ( 3.6) 5 0
異常感4 ( 2.9) 4 0
初期不眠症4 ( 2.9) 4 0
用語辞書：MedDRA/J Ver.16.0a：男性被験者対象
有害事象
EM PM
2.7.4.2.1.1.5
大うつ病性障害との比較大うつ病性障害患者を対象とした国内短期投与試験である
MLD55-11MDD21
試験およびMLD5511M31
試験の併合成績（以下、国内うつ病試験成績）とMLD5511S31
試験の観察期における有害事象について、比較した。なお、MLD55-11MDD21試験および
MLD5511M31
試験ではプラセボ、MLD-55 10 mg/日およびMLD-55 20 mg/日を 8
週間投与した。観察期における有害事象の発現率は、
MLD5511S31
試験において、プラセボ群、MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群で、それぞれ56.1%（110/196
例）、64.1%（127/198例）および65.3%
（126/193例）、国内うつ病試験成績において、それぞれ70.2%
（158/225例）、75.5%
（163/216 例）および82.3%（181/220
例）であった（表 2.7.4.2-39）。MLD5511S31
試験および国内うつ病試験成績ともに有害事象のほとんどが軽度または中等度であり、観察期における重度の有害事象の発現率は、MLD5511S31試験において、プラセ ボ群、MLD-55 10 mg群および
MLD-55 20 mg
群でそれぞれ、0.0%（0/196例）、1.5%（3/198 例）および1.0%
（2/193例）、国内うつ病試験成績において、それぞれ0.4%
（1/225例）、0.5%
（1/216例）および
2.3%（5/220
例）であった。MLD5511S31
試験において、死亡は認められなかった。国内うつ病試験成績において、死亡はプラセボ群で自殺既遂
1
例およびMLD-55 20 mg
群で死亡（凍死）1例であった。その他の重篤な有害事象の発現率は、
MLD5511S31
試験において、プラセボ群、MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群で、それぞれ0.0%（0/196
例）、1.5%（3/198例）および1.6%
（3/193例）、国内うつ病試験成績において、それぞれ
0.4%（1/225
例）、1.4%（3/216例）お よび0.9%
（2/220例）であり、MLD5511S31
試験および国内うつ病試験成績ともに5%以下で
あった。重要な有害事象の発現率は、MLD5511S31試験において、プラセボ群、MLD-55 10 mg群 および
MLD-55 20 mg
群で、それぞれ5.1%
（10/196例）、9.1%
（18/198例）および7.8%
（15/193 例）、国内うつ病試験成績において、それぞれ6.2%
（14/225例）、3.7%
（8/216例）および13.2%
（29/220例）であった。
治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率は、
MLD5511S31
試験において、プラセボ群、MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群で、それぞれ3.6 %（7/196
例）、6.6%（13/198例）および
7.3%
（14/193例）、国内うつ病試験成績において、それぞれ3.6%
（8/225例）、4.2%
（9/216 例）および9.5%
（21/220例）であった。いずれの試験においても投与開始1
週時以内のMLD-55
20 mg
群の投与量は10 mg
と規定していることから、中止時期別に発現率を検討したところ、MLD5511S31
試験において、有害事象により投与開始1
週時以内に中止した被験者の割合は、プラセボ群、MLD-55 10 mg群および
MLD-55 20 mg
群で、それぞれ0.0%（0/196
例）、4.0%（8/198例）および
2.1%（4/193
例）であった。MLD-55 20 mg群の実際の投与量は10 mg
で あることから、MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群を併合したところプラセボ投与およ びMLD-55 10 mg
投与で、それぞれ0.0%（0/196
例）および3.1%（12/391
例）であった（表2.7.4.2-48）。国内うつ病試験成績において、有害事象により投与開始 1
週時以内に中止した被験者の割合は、プラセボ群、MLD-55 10 mg群および
MLD-55 20 mg
群で、それぞれ1.3%
（3/225例）、1.9%（4/216例）および
4.5%（10/220
例）であった。MLD-55 20 mg群の実際の 投与量は10 mg
であることから、MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群を併合したところ、プラセボ投与および
MLD-55 10 mg
投与で、それぞれ1.3%（3/225
例）および3.2%（14/436
例）であった（資料番号5.3.5.3.1
：COAE_020_02(3), COAE_020_03(4)および COAE_020_03(5)）。
有害事象により投与開始
1
週時より後に中止した被験者の割合は、MLD5511S31試験におい て、プラセボ群、MLD-55 10 mg群およびMLD-55 20 mg
群で、それぞれ3.6%（7/196
例）、2.5%
（5/198例）および5.2%
（10/193例）、国内うつ病試験成績において、それぞれ2.2%
（5/225 例）、2.3 %（5/216例）および5.0%（11/220
例）であり、治験薬の投与中止に至った有害事 象の発現率に大きな違いは認められなかった。MLD5511S31
試験において、発現率が10%以上の有害事象は、プラセボ群で鼻咽頭炎、
MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群で傾眠、鼻咽頭炎および悪心であった。国内うつ病試験成績において、発現率が
10 %以上の有害事象は、プラセボ群で鼻咽頭炎、傾眠、 MLD-55
10 mg
群で傾眠、悪心、鼻咽頭炎、頭痛、MLD-55 20 mg
群で悪心、傾眠および鼻咽頭炎であった（表 2.7.4.2-40）。MLD5511S31試験において発現した有害事象のうち、MLD-55 10 mg
群または
MLD-55 20 mg
群において発現率が10%以上であった傾眠、悪心および鼻咽頭炎は、
国内うつ病試験成績においても
10%以上であった。
以上より、社交不安障害患者および大うつ病性障害患者における有害事象の種類に大きな 違いは認められず、発現した事象のほとんどは軽度または中等度であったこと、重篤な有害 事象の発現率は社交不安障害患者および大うつ病性障害患者のいずれの群においても
5%以
下であったこと、社交不安障害患者および大うつ病性障害患者における治験薬の投与中止に 至った有害事象の発現率に大きな違いは認められなかったことから、社交不安障害患者にお いて特筆すべき事象は認められなかった。表 2.7.4.2-39 有害事象の要約：MLD55-11MDD21試験および
MLD5511M31
試験の併合成績（観察期）（資料番号
5.3.5.1.1：表 14.3-1、資料番号 5.3.5.3.1：COAE_020_02(1), COAE_020_02(2), COAE_020_03(1), COAE_020_03(2), COAE_020_03(3)より作成）
(196例) (198例) (193例) (225例) (216例) (220例)
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
有害事象
110 ( 56.1) 171 127 ( 64.1) 306 126 ( 65.3) 258 158 ( 70.2) 331 163 ( 75.5) 449 181 ( 82.3) 477
重度の有害事象0 ( 0.0) 0 3 ( 1.5) 5 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.4) 1 1 ( 0.5) 1 5 ( 2.3) 8
死亡に関する有害事象0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 1 ( 0.4) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 0.5) 1
その他の重篤な有害事象a0 ( 0.0) 0 3 ( 1.5) 5 3 ( 1.6) 3 1 ( 0.4) 1 3 ( 1.4) 3 2 ( 0.9) 2
重要な有害事象10 ( 5.1) 12 18 ( 9.1) 30 15 ( 7.8) 16 14 ( 6.2) 16 8 ( 3.7) 13 29 ( 13.2) 51
投与中止に至った有害事象7 ( 3.6) 8 13 ( 6.6) 22 14 ( 7.3) 15 8 ( 3.6) 10 9 ( 4.2) 14 21 ( 9.5) 42 a：死亡に関する有害事象(副作用)を除いた重篤な有害事象(副作用)を指す
M LD5511S31試験 M LD55-11M DD21試験およびM LD5511M 31試験
プラセボ群
M LD-55 10 mg 群 M LD-55 20 mg 群
プラセボ群M LD-55 10 mg 群 M LD-55 20 mg 群
表 2.7.4.2-40 いずれかの群で
5%以上発現した有害事象の集計
：MLD5511S31試験ならびに
MLD55-11MDD21
試験およびMLD5511M31
試験の併合成績（観察期）（資料番号
5.3.5.1.1：表 12.2-8、資料番号 5.3.5.3.1：COAE_020_01(1)より作成）
M LD5511S31試験 PT(基本語)
(196例) (198例) (193例) (225例) (216例) (220例)
(男/女：87/109例) (男/女：86/112例) (男/女：87/106例) (男/女：113/112例) (男/女：100/116例) (男/女：107/113例)
全体
110 ( 56.1) 171 127 ( 64.1) 306 126 ( 65.3) 258 158 ( 70.2) 331 163 (75.5) 449 181 (82.3) 477
悪心12 ( 6.1) 12 29 ( 14.6) 30 31 ( 16.1) 35 18 ( 8.0) 19 45 ( 20.8) 51 55 ( 25.0) 59
傾眠17 ( 8.7) 18 36 ( 18.2) 36 43 ( 22.3) 43 23 ( 10.2) 23 46 ( 21.3) 46 53 ( 24.1) 54
鼻咽頭炎35 ( 17.9) 38 33 ( 16.7) 40 32 ( 16.6) 34 42 ( 18.7) 43 37 ( 17.1) 46 37 ( 16.8) 43
口渇4 ( 2.0) 4 6 ( 3.0) 6 4 ( 2.1) 4 11 ( 4.9) 11 20 ( 9.3) 20 17 ( 7.7) 17
下痢0 9 ( 4.5) 11 3 ( 1.6) 3 14 ( 6.2) 18 15 ( 6.9) 16 17 ( 7.7) 19
倦怠感2 ( 1.0) 2 6 ( 3.0) 6 9 ( 4.7) 9 5 ( 2.2) 5 10 ( 4.6) 10 15 ( 6.8) 17
頭痛15 ( 7.7) 17 10 ( 5.1) 10 9 ( 4.7) 11 17 ( 7.6) 24 22 ( 10.2) 33 12 ( 5.5) 14
射精障害a0 5 ( 5.8) 5 2 ( 2.3) 2 0 4 ( 4.0) 4 5 ( 4.7) 5
腹部不快感4 ( 2.0) 4 4 ( 2.0) 4 11 ( 5.7) 11 4 ( 1.8) 4 18 ( 8.3) 18 7 ( 3.2) 7
a：男性被験者対象
M LD55-11M DD21試験およびM LD5511M 31試験
プラセボ群M LD-55 10 mg 群 M LD-55 20 mg 群
プラセボ群M LD-55 10 mg 群 MLD-55 20 mg 群
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
用語辞書：M edDRA/J Ver.16.0（M LD5511S31試験）
M edDRA/J Ver.12.1（M LD-11M DD21試験およびM LD5511M 31試験併合）
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数 発現
件数 発現 例数
発現 率
(%)
発現 件数
発現 例数
2.7.4.2.1.2
死亡死亡について、国内臨床試験（MLD5511S31試験、MLD5511S41試験）および海外臨床試 験（99012試験、99270試験、99269試験）を用いて検討を行った。
（1） 国内臨床試験
国内臨床試験（MLD5511S31試験、
MLD5511S41
試験）において死亡は認められなかった。（2） 海外臨床試験
海外臨床試験（99012試験、
99270
試験、99269
試験）のうち、99270
試験で1
例および99269
試験で1
例、死亡が認められた。1） 99270
試験死亡はプラセボ群に
1
例認められた（表 2.7.4.2-41）。本被験者は自殺であり、因果関係は「関連なし」と判断された（資料番号
5.3.5.1.3：10.2
項）。表
2.7.4.2-41
死亡の有害事象一覧：99270
試験投与群 症例 番号
年齢 性別
人種 体重
投与 期間
有害事象名a
（医師記載名）
発現 時期
持続
期間 処置 因果関係 重症度 プラセボ群 6420 34
男性 白人
79 kg 不明 死亡
（death） 46日 1日 中止 関連なし 重度
a
：WHOART Ver.04/1998
（資料番号
5.3.7.3.3
：Listing II.240
より作成）2） 99269
試験死亡は二重盲検治療期には認められず、非盲検治療期に
1
例認められた（表 2.7.4.2-42）。本被験者は
MLD-55 10 mg/日を 2
週間投与後、20 mg/日を投与した被験者で、アルコール中 毒により死亡した（資料番号5.3.5.1.4：10.3
項）。本事象の因果関係は「関連なし」と判断さ れた。表 2.7.4.2-42 死亡の有害事象一覧：99269試験
投与群 症例 番号
年齢 性別
人種 体重
投与 期間
有害事象名a
（医師記載名）
発現 時期
持続
期間 処置 因果関係 重症度 非盲検
治療期 S1499 48
男性 白人
90 kg 不明 死亡
（death） 80日 1日 中止 関連なし 重度
a： WHOART Ver.04/1998
（資料番号
5.3.7.3.4：Listing A.20
より作成）2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象その他の重篤な有害事象について、国内臨床試験（MLD5511S31試験、
MLD5511S41
試験）および海外臨床試験（99012試験、99270試験、99269試験）を用いて検討を行った。
（1） 国内臨床試験
1） MLD5511S31
試験その他の重篤な有害事象一覧を表 2.7.4.2-43に示した。その他の重篤な有害事象の発現率 は、
MLD-55 10 mg
群およびMLD-55 20 mg
群で、それぞれ1.5%
（3/198例）および1.6%
（3/193 例）であり、プラセボ群では認められなかった。その内訳は、MLD-55 10 mg群で痙攣、急 性腎盂腎炎、頚椎骨折・腰椎骨折・胸椎骨折（各1
例）、MLD-55 20 mg群で虫垂炎、変形性 関節症および糖尿病（各1
例）であった。因果関係が否定されなかった事象は、
MLD-55 10 mg
群で痙攣1
例およびMLD55 20 mg
群 で糖尿病1
例であり、いずれも既知の事象であった。痙攣の持続時間は5
分程度であり、治 験薬の投与を中止し、治験薬以外の処置を受けて翌日に症状は回復した（資料番号5.3.5.1.1：
12.3.1.2
項）。因果関係について、被験者が過去に経験した交通事故ならびに開頭手術に伴う脳の脆弱性が影響した可能性も考えられたが、治験薬の投与期間中に認められた事象であり、
否定できないと医学専門家は判断した。糖尿病は追跡調査を実施し、投与中止