クリーニング時に治験期間中に肝機能に関する健康診断を受診することに同意していた． GPT 及び GOT 値は治療により正常値に戻った．この他に認められた安全域を超える測定値については臨床的に問題と なる異常値ではないことが治験責任医師により確認された．
50 IU 増量群の 1 例で尿検査でケトン体と蛋白に異常値が見られたがこれらはこの症例で認められた
OHSS に伴うものであると推察された．この他に尿検査で認められた異常値は臨床的に問題となる異常 値ではないことが治験責任医師により確認された．
2.7.6.8.5.6 バイタルサイン
血圧で認められた数件の異常値については，臨床的に問題となる異常値ではないことが治験責任医師 により確認された．また，脈拍数については異常値は認められなかった．
体重においても数件の異常値が認められた．これらの異常値のうち，1 例で認められた体重増加は OHSS に伴うものであることが治験責任医師により確認された．その他の異常値は臨床的に問題となる 異常値ではないことが治験責任医師により確認された．
2.7.6.8.5.7 抗 Org 32489 抗体/抗 CHO 抗体
50 IU 増量群の 1 例に抗 CHO 抗体が検出されたが，この症例では抗 CHO 抗体が治験薬投与前の検査
2.7.6 個々の試験のまとめ（0003）
2.7.6.8.6 結論
WHO グループⅡの不妊患者において，本剤の初期投与量を 50 IU/日，初期投与量での投与期間を 7 日間とし，径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 50 IU/日ずつ増量する投与方法を，7 日
毎に 25 IU/日ずつ増量する投与方法と比較した．
有効性の主要評価項目である排卵率は 25 IU 増量群で 85.7%， 50 IU 増量群で 75.9%であった．単一卵 胞周期率において， 25 IU 増量群（39.3%）の方が 50 IU 増量群（24.1%）よりも高い結果が得られたが，
その他の有効性評価項目において両群で類似した結果が得られた．
本治験では死亡例は見られず，25 IU 増量群で 9 例（32.1%）， 50 IU 増量群で 10 例（34.5%）に少なく とも 1 件の有害事象が発現した．このうち，25 IU 増量群及び 50 IU 増量群に各 1 例，重篤な有害事象
（OHSS）が認められた．25 IU 増量群 1 例（3.6%），50 IU 増量群 2 例（6.9%）が有害事象のために治験 を中止した．このうち 50 IU 増量群の 1 例は肝機能異常での治験中止であり，治験薬に関連ありとされ た．高度と判定された有害事象は報告されておらず，25 IU 増量群で 3 例（10.7%）， 50 IU 増量群で 6 例
（20.7%）に少なくとも 1 件の副作用が認められた．最も報告例の多かった副作用は OHSS であった．
臨床検査値及びバイタルサインについては特に問題となるものは認められておらず，抗 Org 32489 抗体 も検出されなかった．
以上の結果より，WHO グループⅡの不妊患者において，本剤の初期投与量を 50 IU/日，初期投与量
での投与期間を 7 日間とし，径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 25 IU/日ずつ増量する
投与方法が，50 IU/日ずつ増量する方法と同様に有効かつ安全であることが示された．
2.7.6.9 出産及び出生児のフォローアップ（参考資料：治験実施計画書番号 0003-FU ） 2.7.6.9.1 調査の概要
表 2.7.6-125 調査の概要
課題名 「不妊症の女性を対象とした Org 32489 の異なる投与方法における有効性と安全性を評価する無 作為化群間比較試験（治験実施計画書番号：0003）」終了後の妊娠，分娩及び出生児に関する調査 調査の目的 「不妊症の女性を対象とした Org 32489 の異なる投与方法における有効性と安全性を評価する無 作為化群間比較試験（治験実施計画書番号：0003）」に参加し，妊娠継続が確認された女性の妊娠，
分娩及び出生児に関する安全性の調査を行う．
対象症例 Org 32489の治験（治験実施計画書番号：0003）に参加し，hCG投与10～12週の間又はhCG非投 与の場合は治験薬投与終了後10～12週の間の超音波断層法にて妊娠継続が確認された女性，胎児 及び出生児を対象に実施する．
選択基準 ・Org 32489の治験（治験実施計画書番号：0003）に参加し，hCG投与10～12週の間又はhCG非 投与の場合は治験薬投与終了後10～12週の間の超音波断層法にて妊娠継続が確認された者
・この追跡調査の参加に文書で同意が得られる者 調査実施施設 他2施設
調査実施期間 20 年 月－20 年 月
調査項目 ・母親：妊娠中の合併症，分娩様式，分娩時及び分娩後の合併症
・出生児：先天性奇形を含む出生時の状況，生後12カ月までの身体発育状況及び精神運動発達状況
2.7.6.9.2 調査の結果
本試験に参加し， hCG 投与後 10～12 週の間又は， hCG 非投与の場合は治験薬投与終了後 10～12 週の 間に，妊娠継続が確認された女性の妊娠，分娩及び出生児に関して安全性の調査を行った結果を以下に 示した．
妊娠継続が確認された 5 例（25 IU 増量群 2 例，50 IU 増量群 3 例），全例のフォローアップ観察同意 が得られた．なお，この 5 例の妊娠は，全て単胎であった．25 IU 増量群の 1 例の出生児については，
生後 1 年のフォローアップ観察時，連絡が取れず追跡不能となったが，生後 4～8 週時は，母子共に健 康であったことを確認している．その他の出生児に関しては，生後 1 年までの観察が行われた．
表 2.7.6-126 妊娠継続が確認された例数及びその内訳
25 IU増量群 50 IU増量群
単胎 多胎 単胎 多胎
妊娠継続が確認された例数 2 0 3 0
妊娠継続が確認された者のうちフォ
ローアップ観察同意取得者数 2 0 3 0
2.7.6 個々の試験のまとめ（0003-FU；参考資料）
フォローアップ観察同意取得者の背景因子，FSH の総投与量及び投与期間を表 2.7.6-127に示した．
ただし，年齢及び出産経歴は 0003 試験のスクリーニング時のものである．
表 2.7.6-127 フォローアップ観察同意取得者の背景因子， FSH 総投与量及び投与期間
25 IU増量群 50 IU増量群 合計 単胎（n=2） 単胎（n=3） 単胎（n=5）
年齢（歳） 32.0 ± 1.4 30.0 ± 1.0 30.8 ± 1.5 総投与量（IU） 562.5 ± 229.8 983.3 ± 378.6 815.0 ± 371.5
投与期間（日） 10.0 ± 2.8 14.0 ±2.6 12.4 ± 3.2
出産経歴 n (%) n (%) n (%)
なし 1 (50.0) 3 (100) 4 (80.0) 1回以上 1 (50.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 平均値±SD
Take-home baby（退院した児）率を表 2.7.6-128に示した．治験薬投与例あたりの take-home baby 被験 者数は，25 IU 増量群 28 例中 2 例（7.1%），50 IU 増量群 29 例中 3 例（10.3%）であった．また，排卵例 あたりの take-home baby 率は，25 IU 増量群 8.3%，50 IU 増量群 13.6%，妊娠継続例あたりでは，両群と も 100.0%であった．
表 2.7.6-128 Take-home baby 率
25 IU増量群 50 IU増量群 合計 単胎（n=2） 単胎（n=3） 単胎（n=5） 治験薬投与例あたりの1例以上の生存児率 7.1 (2/28) 10.3 (3/29) 8.8 (5/57) 排卵例あたりの1例以上の生存児率 8.3 (2/24) 13.6 (3/22) 10.9 (5/46) 妊娠継続例あたりの1例以上の生存児率 100.0 (2/2) 100.0 (3/3) 100.0 (5/5)
（ ）内は1例以上の生存児数/治験薬投与例数，排卵例数又は妊娠継続例数を示す．
フォローアップ観察同意取得者 5 例のうち 50 IU 増量群の 1 例（20.0%）に，妊娠中の合併症が認め られた．これらの合併症は，有害事象として報告されており，便秘及び風邪であった．
表 2.7.6-129 妊娠中の合併症発現頻度
25 IU増量群 50 IU増量群 合計