個々の試験のまとめ（E1725）

2.7.6.10 25 IU 増量法と 50 IU 増量法における有効性と効率性の検討（治験実施計画書番号： E1725 ）

2.7.6.10.1 試験の概要

表 2.7.6-135 試験の概要

有効成分名 Org 32489（フォリトロピンベータ）

治験のデザイン 非盲検，無作為化，多施設共同，群間比較 治験実施計画書番号 E1725

治験責任医師 Dr. A. Leader 他17名

治験実施施設 Civic Parkdale Clinic（カナダ） 他17施設 治験期間 (年数) 2000年6月－2002年1月

開発フェーズ 第Ⅳ相臨床試験

目的 WHOグループⅡの不妊患者（無排卵性不妊患者）においてOrg 32489の初期投与量を50 IUとして7日間投与した後の増量幅の違いにおける有効性，効率性及び安全性を評価す る．

患者数 (合計及び各群) 計画時：計200 例（1群100例，2群）

各群で評価可能な症例が90例あり，その排卵率が70%であると仮定すると，2群間の差 の標準誤差は約7%である．すなわち，差の95%信頼限界は±14%である.

実施症例数：計158（25 IU増量群80例，50 IU増量群78例）

診断及び主要な組入れ基準 WHOグループⅡの不妊患者 選択基準

・スクリーニング時に年齢が18歳から39歳までの者

・無排卵又は希発排卵の者*

*月経周期の長さが41日以上，若しくは無月経（年に3周期以下）で無排卵が想定 される者．月経周期の長さが40日以下の場合は患者データ（例えば基礎体温の記 録，プロゲステロン値及び経腟超音波断層検査での測定結果）により無排卵を確認 し，記録しなければならない．

・精神的，肉体的に健康である者

・最近（3 年未満）の子宮鏡検査又は子宮卵管造影検査若しくはスクリーニング時の経 腟超音波断層検査によって子宮腔が正常であるという記録のある者

・血清中総テストステロン値が5.0 nmol/L未満，又は遊離テストステロン値が各測定施 設の正常値範囲内である者

・3周期以上のクロミフェン療法で1回も排卵又は妊娠が認められない者

・BMI（kg/m²）が18以上33以下である者

・黄体ホルモン投与により消退出血が認められる者，又は自発月経を有する者

・無作為化前，少なくとも1年間は不妊である者

・無作為化の最長2年前までに実施された男性配偶者の精液検査で，自発運動能力のあ る精子数が10×10⁶/mL以上認められる者

・治験薬投与開始の少なくとも30日前まで，クロミフェン又はゴナドトロピンの投与を 受けていない者

・文書による同意を得られる者 除外基準

表 2.7.6-135 試験の概要（続き）

診断及び主要な組入れ基準 除外基準（続き）

・現在又は過去（最近12ヵ月間）にアルコール又は薬物を乱用したことがある者

・スクリーニング前6カ月以内又は以前この治験に参加して未承認の薬剤を服用した者

・妊娠に不適切な子宮筋腫のある者

治療期間 超音波診断において卵胞径が18 mm以上になるまで連続投与，最長投与期間35日 被験薬，用量及び投与方法，

ロット番号

Org 32489（フォリトロピンベータ，オルガノン）：1カートリッジ中にフォリトロピンベ ータ300 IU）を含有する注射液剤（Lot No. CP 099200，CP 099201及びCU183)． 初期投与量として1日1回50 IUを1週間皮下投与した後，超音波診断で12 mm以上の 卵胞が確認されない場合に，1週間ごとに25 IU又は50 IUを増量する．径18 mm以上の 卵胞が1個確認されるまで投与を継続した．排卵はhCGにて誘発した．径15 mm以上の 卵胞が4個以上確認された場合は治験薬の投与を中止し，hCG投与をキャンセルするこ ととした．

評価基準 有効性評価

主要評価項目：排卵率，治験薬総投与量

副次評価項目：単一卵胞周期率，効果不十分又は過剰刺激による投与中止率，投与日数，

hCG投与日又はhCG投与1-3日前における12 mm以上の卵胞数及び血清ホルモン値（E2, FSH及びLH），治験薬の最終1日投与量，妊娠継続率及び多胎妊娠率

安全性評価

（重篤な）有害事象発現率，卵巣過剰刺激症候群の発現率など

統計手法 有効性及び有用性パラメータでは両群間の差の両側95%信頼区間を，非2値パラメータ に つ い て は 施 設 で 調 整 し て Cochran 法 で ，2 値 パ ラ メ ー タ に つ い て は Cochran-Mantel-Haenszel 法でそれぞれ算出した．また，要約統計量として，発現率又は 平均値，SD，最小値，10%点，中央値，90%点，最大値を示した．

適用規制 本治験は，ヘルシンキ宣言（治験実施時最新版），ICH-GCP，治験実施国における国内規 制（治験実施時最新版）を遵守して実施した．

2.7.6.10.2 治験対象患者 2.7.6.10.2.1 症例の構成

計 161 例（25 IU 増量群 83 例，50 IU 増量群 78 例）が無作為化された．このうち 158 例（25 IU 増量 群 80 例，50 IU 増量群 78 例）が治験薬の投与を受け，126 例（25 IU 増量群 69 例，50 IU 増量群 57 例）

が hCG の投与を受けた．

表 2.7.6-136 症例の内訳

25 IU増量群 50 IU増量群 合計

症例 n % n % n %

無作為化された症例 83 － 78 － 161 －

FSHの投与を受けた症例（AST¹⁾） 80 100.0 78 100.0 158 100.0 hCGの投与を受けた症例 69 86.3 57 73.1 126 79.7 1) AST (All-subjects-treated)：治験薬の投与を少なくとも1回以上受けた症例からなるデータセット

2.7.6 個々の試験のまとめ（E1725）

2.7.6.10.2.2 中止・脱落例

25 IU増量群^a 50 IU増量群

中止・脱落理由（25 IU増量群 / 50 IU増量群）

FSH投与例 80 78

中止･脱落例 (n=10) 中止･脱落例 (n=21)

有害事象 / 重篤な有害事象（2 / 1）^b 効果不十分（1 / 1）

過排卵刺激のおそれ（5 / 15）

自然排卵（1 / 1）

その他（1 / 3）^c

hCG投与症例 69 57

中止･脱落例 (n=2) 中止･脱落例 (n=7)

過排卵刺激のおそれ（0 / 1）

IVF治療への変更（2 / 5）

その他（0 / 1）^d

完了例 68 50

図 2.7.6-7 中止・脱落例

a25 IU増量群の1例は投与を完了したが，hCGを投与されなかった．

b括弧内の数値はそれぞれ25 IU増量群及び50 IU増量群において，示された理由により中止・脱落した症例数を示す．

cその他の理由：3例は多数の卵胞が発育したがIVFでの継続が困難な例であり，もう1例は治験薬が使用期限切れであった．

dその他の理由：BMIが高値

治験薬未投与例

無作為化された 161 例のうち 3 例（いずれも 25 IU 増量群）は，それぞれ，卵巣囊胞が認められたた め，生活上の問題のため，あるいは妊娠が認められたために治験薬の投与を行なわなかった．

治験薬投与例

本剤の投与を開始した 158 例中，40 例（25.3%）は種々の理由で投与を中止した．主な中止理由は，

過排卵刺激のおそれ（25 IU 増量群 5 例，50 IU 増量群 16 例）であった．中止・脱落理由をその他とし た 3 例は，多数の卵胞発育が認められたが IVF での継続が困難であった例で， hCG が投与されなかった．

hCG を投与された 126 例中，9 例が治験を完了しなかった．25 IU 増量群 2 例と 50 IU 増量群 5 例は IVF 治療へ変更したため，また 50 IU 増量群の 1 例は過排卵刺激のおそれのため治験を中止した．1 例

（症例番号 hk ）は hCG 投与後に子宮腔内受精を行なわずに治験を中止したが，中止理由はその他（BMI

が高値）とされた．合計で 118 例（25 IU 増量群 68 例，50 IU 増量群 50 例）が試験を完了した．このう

2.7.6.10.2.3 治験実施計画書からの逸脱

治験実施計画書からの逸脱は，選択・除外基準からの逸脱と， hCG 投与基準からの逸脱に分けられる

（表 2.7.6-137）．22 例（13.9%）は選択・除外基準からの逸脱であり，18 例（11.4%）は hCG 投与基準 からの逸脱であった．いずれの逸脱例も解析から除外されなかった．

表 2.7.6-137 治験実施計画書からの逸脱症例（ AST ）

25 IU増量群

（n=80）

50 IU増量群

（n=78）

合計

（n=158） 治験実施計画書からの逸脱の内容^a

例数 % 例数 % 例数 % 選択・除外基準からの逸脱症例^b 12 15.0 10 12.8 22 13.9

・年齢が18歳未満又は40歳以上 0 0.0 1 1.3 1 0.6

・BMI（kg/m²）が18未満又は33より高い^c 6 7.5 2 2.6 8 5.1

・血清中総テストステロン値が5.0 nmol/L以上 1 1.3 2 2.6 3 1.9

・不妊期間が1年未満 1 1.3 0 0.0 1 0.6

・精子数が10×10⁶個/mL未満 0 0.0 1 1.3 1 0.6

・CRFに基づく選択・除外基準からのその他の逸脱 7 8.8 9 11.5 16 10.1 hCG投与基準からの逸脱症例 9 11.3 9 11.5 18 11.4

・最終の経腟超音波断層検査日に18 mm以上の径の卵胞が認め

られなかったがhCGを投与 9 11.3 7 9.0 16 10.1

・最終の経腟超音波断層検査日に15 mm以上の径の卵胞が3個

以上あり，IVF治療に移行せずにhCGを投与 0 0.0 2 2.6 2 1.3

全逸脱症例 19 23.8 17 21.8 36 22.8

a 1例の被験者が複数の治験実施計画書からの逸脱を示すこともある．

b「3周期以上のクロミフェン療法で1回も排卵又は妊娠が認められない者」という選択基準を除く．計66例は同意取得前の3周期以上 のクロミフェン療法で排卵が認められたが，両群間で差はなかった（25 IU増量群で42.5%，50 IU増量群で41.0%）．

c 2例（25 IU増量群）はBMIが18未満（四捨五入後は18）であり，6例（25 IU増量群4例，50 IU増量群2例）はBMIが33より大き かった．

2.7.6.10.2.4 解析に用いたデータセット

表 2.7.6-138に各データセットにおける症例数を示した．

表 2.7.6-138 データセットの内訳

25 IU増量群 50 IU増量群 合計 データセット

n n n

無作為化された症例 83 78 161

FSHの投与を受けた症例（AST） 80 78 158

2.7.6 個々の試験のまとめ（E1725）

2.7.6.10.3 患者背景 2.7.6.10.3.1 患者背景因子

表 2.7.6-139にスクリーニング時の患者背景因子（年齢，身長，体重及び BMI）を示した．これらの 因子は両群で類似していた．

表 2.7.6-139 患者背景因子（ AST ）

25 IU増量群 (n=80) 50 IU増量群 (n=78) 合計 (n=158) 項目 平均 SD 平均 SD 平均 SD

年齢（歳） 29.5 4.0 29.9 4.4 29.7 4.2 身長（cm） 165.1 6.6 164.9 6.3 165. 0 6.5 体重（kg） 67.88 12.17 69.23 12.15 68.54 12.14 BMI（kg/m²） 24.91 4.31 25.41 3.91 25.16 4.11

2.7.6.10.3.2 月経周期特性

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