表 2.7.6-150 重篤な有害事象発現症例（AST）
投与群 症例
番号 WHO器官別大分類1) WHO
基本語1) 程度 治験薬との 関連性
治験薬
処置 転帰 25 IU増量群 hc 女性生殖（器）障害 卵巣過剰刺激
症候群 高度 明らかにあり なし2) 後 遺 症 を 伴 い 回復
50 IU増量群 ha 女性生殖（器）障害 卵巣過剰刺激
症候群 中等度 明らかにあり なし2) 回復 1) WHO-ART 1997年2Q版を使用した
表 2.7.6-151 有害事象一覧（AST）
25 IU増量群 (80例) 50 IU増量群 (78例) 有害事象 副作用2) 有害事象 副作用2) WHO器官別大分類1)
－有害事象（基本語）
n % n % n % n % 適用部位障害
注射部反応 1 1.3 1 1.3 0 0.0 0 0.0
一般的全身障害
腹部腫脹 1 1.3 1 1.3 2 2.6 2 2.6
腹水 0 0.0 0 0.0 1 1.3 1 1.3
背(部)痛 1 1.3 0 0.0 1 1.3 0 0.0
疲労 1 1.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0
発熱 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
インフルエンザ様症候群 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
倦怠(感) 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
薬効過多 0 0.0 0 0.0 1 1.3 1 1.3
中枢・末梢神経系障害
頭痛 9 11.3 2 2.5 7 9.0 3 3.8
胎児障害
流産 2 2.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0
稽留流産 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
消化管障害
腹痛 2 2.5 0 0.0 2 2.6 1 1.3
下痢 1 1.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0
胃炎 1 1.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0
嘔気 2 2.5 1 1.3 2 2.6 1 1.3
嘔吐 0 0.0 0 0.0 2 2.6 0 0.0
新生物（腫瘍）
卵巣嚢胞 0 0.0 0 0.0 1 1.3 1 1.3
精神障害
不安 1 1.3 0 0.0 1 1.3 0 0.0
女性生殖（器）障害
腹痛（産婦人科系） 10 12.5 5 6.3 7 9.0 3 3.8
不規則出血 2 2.5 2 2.5 0 0.0 0 0.0
女性乳房痛 1 1.3 1 1.3 0 0.0 0 0.0
妊娠時出血 2 2.5 0 0.0 2 2.6 0 0.0
卵巣過剰刺激症候群 3 3.8 3 3.8 2 2.6 2 2.6
卵巣痛 1 1.3 1 1.3 0 0.0 0 0.0
腟炎 0 0.0 0 0.0 2 2.6 0 0.0
抵抗機構障害
感染 1 1.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0
真菌感染(症) 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0 1) WHO-ART 1997年2Q版を使用した
2) 治験薬との因果関係が「明らかにあり」，「多分あり」，「可能性あり」に分類されるもの
2.7.6 個々の試験のまとめ（E1725）
表 2.7.6-151 有害事象一覧（ AST ）（続き）
25 IU増量群 (80例) 50 IU増量群 (78例) 有害事象 副作用2) 有害事象 副作用2) WHO器官別大分類1)
－有害事象（基本語）
n % n % n % n % 呼吸器系障害
咳 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
呼吸困難 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
上気道感染 1 1.3 0 0.0 1 1.3 0 0.0
皮膚・皮膚付属器障害
皮膚疾患 0 0.0 0 0.0 1 1.3 0 0.0
泌尿器系障害
膀胱炎 1 1.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0
合計件数 44 － 17 － 42 － 15 － 1) WHO-ART 1997年2Q版を使用した
2) 治験薬との因果関係が「明らかにあり」，「多分あり」，「可能性あり」に分類されるもの
2.7.6.10.5.4 卵巣過剰刺激症候群（OHSS）
OHSS の発現例数を重症度別に表 2.7.6-152に示した．計 5 例（3.2%）に OHSS が発現した．このうち 軽度が 3 例（1.9%；25 IU 増量群 2 例（2.5%），50 IU 増量群 1 例（1.3%）） ，中等度が 1 例（1.3%；50 IU 増量群），高度が 1 例（1.3%；25 IU 増量群）であった．
表 2.7.6-152 OHSS 発現例数（AST）
25 IU増量群 (n=80) 50 IU増量群 (n=78) 合計 (n=158)
OHSS の程度
n % n % n %
軽度 2 2.5 1 1.3 3 1.9
中等度 0 0.0 1 1.3 1 0.6
高度 1 1.3 0 0.0 1 0.6
合計 3 3.8 2 2.6 5 3.2
2.7.6.10.6 結論
WHO グループⅡの不妊患者において，本剤の初期投与量を 50 IU/日，初期投与量での投与期間を 7 日間とし，径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 25 IU/日ずつ増量する投与方法と 50 IU/
日ずつ増量する投与方法とを比較した．
有効性の主要評価項目である排卵率は，25 IU 増量群（81.3%）の方が 50 IU 増量群（60.3%）よりも
統計的に有意に高かった．単一卵胞周期率は 25 IU 増量群が有意に高く，治験薬総投与量は 25 IU 増量
2.7.6.11 第 2 度無月経に対する Org 32489 の尿由来下垂体性性腺刺激ホルモン（ hMG ）との二重盲検 比較試験（治験実施計画書番号： 9603 ）
2.7.6.11.1 試験の概要
表 2.7.6-153 試験の概要
有効成分名 Org 32489（フォリトロピンベータ）治験のデザイン 二重盲検（ダブルプラセボ法），無作為化，多施設共同，群間比較 治験実施計画書番号 9603
治験責任医師 産婦人科学教室 （治験総括医師） 他 47名 治験実施施設 産婦人科学教室 他47施設
治験期間 19 年 月－19 年 月 開発フェーズ 第Ⅲ相臨床試験
目的 WHOグループⅠの不妊患者（第2度無月経の排卵障害患者）を対象としてOrg 32489の 卵胞発育・排卵誘発効果と安全性の比較を尿由来下垂体性性腺刺激ホルモン（hMG）製 剤（ヒュメゴン®）と二重盲検比較試験にて行う．
患者数 (合計及び各群) 計画時：計210例（1群105例，2群）
実施症例数：76例（Org 32489群38例，hMG群38例）
ダミーキーを用いて盲検下にて中間集計を実施した中間解析の結果，両群の排卵率は症 例設定の根拠とした排卵率を下回ることが判明した．したがって本治験実施計画時の投 与量，投与方法の設定の検討が不十分であったと考えられた．このため，本治験は76例 が登録された段階で早期中止とした．
診断及び主要な組入れ基準 WHOグループⅠの不妊患者 選択基準
・年齢満20～40歳の患者
・プロゲステロンテストでは消退出血がみられず，エストロゲン・プロゲステロンテス トにて消退出血がみられる患者
・Body Mass Index (kg/m2)が15～30の患者
・本治験の実施（スクリーニング検査）に先立ち同意が得られた患者 除外基準
・多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者
・原発性卵巣不全による血中性腺刺激ホルモン値の高い患者（FSH>30 mIU/mL，LH>20 mIU/mL）や性腺刺激ホルモンに過敏症の既往があるなどhMG製剤，hCG製剤が使用 禁忌の患者
・重篤な内分泌又は糖尿病などの代謝疾患のある患者，頭蓋内に病変（下垂体腫瘍など）
を有する患者
・卵巣嚢腫，卵巣腫瘍などのある患者
・重篤な高血圧の患者
・アレルギー体質の患者
・過去1カ月（4週間）以内に排卵誘発を行った患者
・本剤の臨床試験に参加したことのある患者
・妊婦又は妊娠している可能性のある患者
・血栓症の既往のある患者
・その他，医師の判断で不適当と思われる患者 治療期間 最長21日間投与とした．
2.7.6 個々の試験のまとめ（9603）
表 2.7.6-153 試験の概要（続き）
Org 32489（フォリトロピンベータ，日本オルガノン）：1アンプル中フォリトロピンベー タ100 IUを含有する凍結乾燥製剤（Lot No. CP096053）．1日1回 両側臀部上外側筋肉内 に投与し（ダブルプラセボ法），主席卵胞長径が18 mm以上でhCG 5000 IUを投与する．
投与量，期間は下記のとおり．長径15 mm以上の卵胞が4個以上みられた場合は投与を 中止する．
投与1*～14日目 投与15**～21日目 Org 32489群 100 IU/日 100 IU/日又は200 IU/日 hMG群 75 IU/日 75 IU/日又は150 IU/日
*：薬剤による消退出血の5～6日目より投与する．
**：投与15日目に主席卵胞径12 mmを目安に増量の有無を決める．
被験薬，用量及び投与方法，
ロット番号
対照治療，用量及び投与方 法，ロット番号
Org 32489 プラセボ：1 アンプル中実薬と識別不能なサッカロースを含む凍結乾燥製剤
（Lot No. CP096185）
hMG製剤（ヒュメゴン®）：1アンプル中下垂体性性腺刺激ホルモン（FSHとして）75IU を含有する凍結乾燥製剤（Lot No. CP095063）
hMGプラセボ：1アンプル中実薬と識別不能なＤ-マンニトールを含む凍結乾燥製剤（Lot No. CP094181）
投与方法は上記に示した通り．
評価基準 有効性評価
下記の基準に従い，有効率（著効＋有効の割合）を評価した．
①著効：排卵を認めたもの
②有効：hCG投与は行ったが排卵を認めなかったもの
③やや有効：長径10 mm以上の卵胞が認められたがhCG投与に至らなかったもの
④無効：長径10 mm以上の卵胞が認められなかったもの
⑤hCGキャンセル：長径15 mm以上の卵胞が4個以上認められhCG投与をキャンセル したもの
⑥判定不能 安全性評価
下記の基準に従い，安全率（問題なしの割合）を評価した．
①問題なし：副作用なし
②やや問題あり：副作用が発現したが特に処置を必要としなかった．又はグレードⅠの OHSSが認められた．
③問題あり：副作用に対し処置を必要としたが投与継続可能であった．又はグレードⅡ のOHSSが認められた．
④多大な問題あり：副作用で投与中止又は中止すべきであった．又はグレードⅢのOHSS が認められた．
⑤判定不能 有用性評価
2.7.6.11.2 治験対象患者
計 76 例が無作為に Org 32489 群（38 例）と hMG 群（38 例）に割付けられた．割付けられた症例の うち Org 32489 群 36 例が， hMG 群 33 例が治験薬の投与を受け，このうち Org 32489 群の 19 例（52.8%）
が，hMG 群では 15 例（45.5%）が hCG の投与を受けた．
表 2.7.6-154 症例の内訳
Org 32489群 hMG群 合計
症例 n % n % n %
無作為化された症例 38 － 38 － 76 －
FSHの投与を受けた症例（AST1)） 36 100.0 33 100.0 69 100.0 hCGの投与を受けた症例 19 52.8 15 45.5 34 49.3 1) AST (All-subjects-treated)：治験薬の投与を少なくとも1回以上受けた症例からなるデータセット
2.7.6.11.3 患者背景
スクリーニング時における年齢，身長，体重及び BMI に関して，両群間で類似していた．
表 2.7.6-155 患者背景因子（AST）
Org 32489群 (n=36) hMG群 (n=33)
項目 平均 SD 平均 SD
年齢（歳） 28.5 3.7 29.8 3.8
身長（cm） 159.57 5.14 160.29 5.88 体重（kg） 52.58 10.56 49.54 6.12 BMI（kg/m2） 20.65 4.08 19.29 2.25
2.7.6 個々の試験のまとめ（9603）
2.7.6.11.4 有効性 2.7.6.11.4.1 排卵率
排卵率は Org 32489 群で 50.0%，hMG 群で 36.4%であった．
表 2.7.6-156 排卵率（ AST ）
Org 32489群 (n=36) hMG群 (n=33)
項目 n % n %
排卵例数（排卵率%） 18 50.0 12 36.4
2.7.6.11.4.2 FSH 投与量及び投与期間
治験薬の総投与量の平均値は，Org 32489 群で 1888.9 IU，hMG 群で 1502.3 IU であった．また，投与 日数の平均値は，Org 32489 群で 16.3 日，hMG 群で 16.8 日であった．いずれも両群間で統計的に有意 な差は認められなかった．
表 2.7.6-157 FSH の投与量及び投与日数（AST）
Org 32489群 (n=36) hMG群 (n=33)
項目 平均 SD 平均 SD
総投与量（IU） 1888.9 804.6 1502.3 606.6
投与日数（日） 16.3 5.3 16.8 5.4