解 説
CQ 4 CKD における高血圧治療の第一選択薬は何が推奨さ れるか？
糖尿病合併 CKD の第一選択薬は，
推奨グレード C1 A1 区分では，RA 系阻害薬を推奨する．
推奨グレード A A2, A3 区分では，RA 系阻害薬を推奨する．
糖尿病非合併 CKD の第一選択薬は，
推奨グレード B A1 区分では RA 系阻害薬，Ca 拮抗薬あるいは利尿薬を推奨する．
推奨グレード B A2, A3 区分では，RA 系阻害薬を推奨する．
背景・目的
解 説
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全などの抑制効果は，ACE 阻害薬，Ca 拮抗薬，サ イアザイド系利尿薬で同等であった6）．したがって，
糖尿病非合併 CKD の A1 区分における第一選択薬 として，RA 系阻害薬，Ca 拮抗薬，利尿薬を推奨す る（推奨グレード B）．一方 A2，A3 区分（軽度以上 の蛋白尿）の糖尿病非合併 CKD では，RA 系阻害薬 による腎保護効果が期待されるため積極的に使用す べきであるa,7〜11）．日本人の高リスク高血圧を対象 とした CASE J 研究のサブ解析でも，CKD のうち G4 区分かつ尿蛋白定性１+ 以上の患者群において は，ARB 投与群のほうが Ca 拮抗薬投与群よりも CVD 発症が少なかった12）．したがって，糖尿病非合 併 CKD の A2，A3 区分における第一選択薬として，
RA 系阻害薬を第一選択薬として推奨する（推奨グ レード B）．なお，腎硬化症対象の AASK 研究の全 体解析では，降圧療法による尿蛋白量低下の程度が 腎機能障害の進行を規定する独立した因子であり，
蛋白尿を有する群（尿蛋白/Cr比＞0.22，尿蛋白＞0.3 g/日に相当）では，RA 系阻害薬投与群では Ca 拮抗 薬投与群やβ遮断薬投与群よりも腎機能障害の進行 が抑制された13）．この AASK 研究における蛋白尿合 併群（尿蛋白/Cr 比＞0.22，尿蛋白＞0.3 g/日に相当）
には A2 区分も含まれる．よって，糖尿病非合併 CKD の A2 区分においても第一選択薬として RA 系 阻害薬を推奨することが妥当である。
3．RA 系阻害薬の使用
2 型糖尿病では，高血圧がない場合でも RA 系阻 害薬を使用することで腎症進展抑制効果が得られる 可能性があるが4,5,14〜21），保険診療では認められてい ない．
軽度以上の蛋白尿（A2，A3 区分）症例において ARB と ACE 阻害薬が併用される場合があり，尿蛋 白減少に優れていることが報告されている22〜25）． しかし，併用する場合には eGFR の減少，血清カリ ウムの上昇，および過剰降圧に十分注意する必要が ある．RA 系阻害薬，利尿薬の投与開始後は eGFR の減少，血清カリウムをモニタリングする．その際，
投与開始 3 カ月後までの時点で前値の 30％未満の eGFR の減少の場合は，薬理効果としてそのまま投 与を継続してよいc,5）．一方，30％以上の eGFR の減
少がみられる場合，血清カリウムが 5.5 mEq/L 以上 に上昇する場合，あるいは降圧により低血圧症状や 臓器の虚血症状がみられる場合には，該当の降圧薬 の減量や変更などを考慮する1）．（なお，特に高齢者 CKD 患者における降圧目標下限値としての収縮期 血圧値に関しては，本章 CQ3，および第 20 章 CQ7 を参照のこと）．CVD の高リスク患者を対象とした ONTARGET 研究において26,27），併用療法群では CVD の発症リスクは単独治療群と同等で，腎機能 障害の進行などの副作用が有意に増加しており，注 意が必要である．
Ca 拮抗薬との比較のうえで，正常アルブミン尿 の糖尿病を対象とした BENEDICT 研究3）において は，ACE 阻害薬が正常アルブミン尿から微量アル ブミン尿への進行抑制に優れていることが報告され ており，AASK 研究13,28,29）においては ACE 阻害薬 が， IDNT17）および JLIGHT30）においては ARB が，
蛋白尿の減少や腎機能障害の進行抑制に優れている ことが示されている．しかし，正常蛋白尿（正常アル ブミン尿）の糖尿病合併 CKD における RA 系阻害薬 と他の降圧薬の優劣を決める十分なエビデンスは認 めない．
十分な RA 系阻害のため抗アルドステロン薬を追 加すると，高カリウム血症に注意を要するものの，
さらに蛋白尿が減少する32〜35）．ただし，エプレレノ ンは糖尿病性腎症およびCCr 50 mL/分未満のCKD 患者には禁忌である．
レニン阻害薬（DRI）には腎血流量増加作用があ り，A3 区分の CKD に ARB と併用することにより，
eGFR を減少させることなく尿蛋白減少に優れてい ることが報告されている36）．ただし，他の RA 系阻 害薬（ARB，ACE 阻害薬）と異なり，CKD 合併高血 圧におけるエビデンスは不十分である．最近，CVD 高リスクおよび CKD 進行高リスクの 2 型糖尿病性 腎症患者への DRI（アリスキレン）の併用療法による CVD と CKD 進行に及ぼす影響を評価した ALTI-TUDE の結果37）を受けて，糖尿病症例および G3a〜
G5 区分の CKD 患者においては，DRI とほかの RA 系阻害薬との併用は添付文章上，条件付きの禁忌と されている．
4．Ca 拮抗薬と利尿薬の使用
長時間作用型 Ca 拮抗薬の併用により，eGFR を減 少させることなく厳格な降圧と血圧変動の抑制が可 能となり，CKD の進行が抑制されやすくなること から，長時間作用型 Ca 拮抗薬は動脈硬化の程度の 強い CVD 高リスク症例やⅢ度高血圧（収縮期血圧 180 mmHg 以上，あるいは拡張期血圧 110 mmHg 以 上）における優先度の高い降圧薬として推奨され
るc,38〜40）．特に腎機能障害の進行抑制のためには，
蛋白尿の減少効果が示されている Ca 拮抗薬が推奨 される41）．十分な降圧効果と CVD の発症抑制効果 が認められる Ca 拮抗薬42〜45）も，IDNT 研究では 2 型糖尿病における腎症に対してプラセボとの間に有 意差を認めなかった17）．そのほかの長時間作用型の ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗薬および非ジヒドロピ リジン系 Ca 拮抗薬にも有用性が報告されてい
る46〜48）．一部の L 型 Ca チャネル阻害作用に加えて，
N 型や T 型 Ca チャネル阻害作用なども併せもつ長 時間作用型 Ca 拮抗薬では，尿蛋白減少作用が報告 されている41,49）
CKD の多くが食塩感受性高血圧を呈するため，
尿中 Na 排泄を促進する利尿薬は CKD の降圧に優 れd,e,50），また CKD に合併する CVD の発症も抑制す
る6,51）．サイアザイド系利尿薬は体液過剰の食塩感
受性高血圧症例における優先度の高い降圧薬として 推奨されるc）．利尿薬の降圧作用は少量で発揮され，
副作用は用量依存性に増加するため，可能な限り低 用量で用いる52）．ステージ G1〜G3 区分の CKD で はサイアザイド系利尿薬を，またステージ G4，G5 区分の CKD ではループ利尿薬を使用するc）．ループ 利尿薬単剤で体液量コントロールが困難であれば，
サイアザイド系利尿薬の併用も認められるが，
eGFR 低下や低カリウム血症には注意する必要があ るc）．
GUARD 研究では，ACE 阻害薬 + 長時間作用型 Ca 拮抗薬併用治療に比較して，ACE 阻害薬 + サイ アザイド系利尿薬併用治療のほうが尿蛋白減少効果 は大きかったが，顕性アルブミン尿への悪化率には 両群間で有意差は認められなかった53）。一方，
ACCOMPLISH 研究では，ACE 阻害薬 + サイアザ イド系利尿薬併用治療のほうが尿蛋白減少効果は大
きかったが，ACE 阻害薬 + 長時間作用型 Ca 拮抗薬 併用治療のほうが CKD の進行が抑制され CVD 発症 も少なかった38,39）．本研究のなかで CKD の半数以上 を占める糖尿病性腎症に限定した解析では，CKD 進展，CVD 発症ともに両群で差がみられなかった．
これらの結果からは，CKD に対する Ca 拮抗薬とサ イアザイド系利尿薬の併用薬としての優劣は明らか とはいえない．
文献検索
PubMed（キーワード：chronic kidney disease, angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）, angiotensinⅡ receptor antagonist（ARB）, aliskiren, Ca antagonist, thiazide diuretics）にて，2011 年 7 月 までの文献を対象として検索し，検索結果のなかか ら本 CQ に関する論文を選択した．2012 年 6 月に ALLHAT 研究の長期観察研究として，ACE 阻害 薬，Ca 拮抗薬，利尿薬の CKD 進行抑制効果と CVD 合併抑制効果の解析が報告された文献 6，2012 年 7 月に CKD を含めた高リスク糖尿病に対する DRI 併 用の効果を検討した ALTITUDE 研究の結果が報告 された文献 37 を採用した．
参考にした二次資料
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