4. 有効性の概括評価
4.4 有効性の概要
4.4.1 骨折抑制効果
AK156-III-1試験では、日本人原発性骨粗鬆症患者にゾレドロン酸5 mgを1年間隔で2年間
（2回）点滴静注することにより新規椎体骨折を抑制する効果が検証された。また、その成績
は、H2301試験成績と類似していた。さらに、椎体骨折（新規＋増悪）、すべての臨床骨折、
臨床椎体骨折、非椎体骨折に対する抑制効果も両試験で同様に認められた［2.7.3.3.2.1］。
4.4.1.1 新規椎体骨折
AK156-III-1試験で日本人骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸の新規椎体骨折の抑制効果が
示され、その結果はH2301試験と類似していた。両試験の新規椎体骨折に対する主要な解析結 果を表 4-2に示した。
AK156-III-1試験の主要な解析である新規椎体骨折のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ間の
累積発生率は、ゾレドロン酸群で3.3%、プラセボ群で9.7%であり、ゾレドロン酸はプラセボ に比べて有意に新規椎体骨折の発生を抑制した（log-rank検定、p=0.0029）。また、Cox回帰 によるハザード比（以下、HR）は、0.35（95%信頼区間 0.17～0.72）であった。
AK156-III-1試験の24ヵ月間の新規椎体骨折発生率｛（骨折発生被験者数／評価被験者数）
× 100｝は、ゾレドロン酸群で3.0%（10/330名）、プラセボ群で8.9%（29/327名）であり、ゾ レドロン酸のプラセボに対する相対リスク（以下、RR）は0.34（95%信頼区間 0.17～0.69）、
RRRは65.8%であった。
H2301試験の主要な解析である36ヵ月間の新規椎体骨折発生率は、ゾレドロン酸群で3.26%
（92/2,822名）、プラセボ群で10.87%（310/2,853名）であり、ゾレドロン酸のプラセボに対
するRRは0.30（95%信頼区間 0.24～0.38）、RRRは70%であった。また、AK156-III-1試験 と同じ評価期間である24ヵ月間では、ゾレドロン酸群で2.23%（63/2,822名）、プラセボ群で 7.71%（220/2,853名）であり、ゾレドロン酸のプラセボに対するRRは0.29（95%信頼区間 0.22
～0.38）、RRRは71%であった。このように、AK156-III-1試験およびH2301試験ともに、ゾ レドロン酸5 mgを1年間隔で2年間投与することにより新規椎体骨折の発生リスクはプラセ ボに対し約70%減少した。また、両試験ともに、試験期間を通してゾレドロン酸群の新規椎体 骨折発生率は、プラセボ群より低く推移した。
以上より、AK156-III-1試験で日本人骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸の新規椎体骨折抑 制効果が示され、その結果はH2301試験と類似していた。
表 4-2 主要な試験の新規椎体骨折発生率
試験名 評価 期間
ゾレドロン酸5 mg プラセボ n N
発生 率 (%) a)
累積 発生率
(%) b)
n N 発生
率 (%) a)
累積 発生率
(%) b)
RR (95%CI) c)
log-rank検定 HR (95%CI) d) AK156-
III-1試験 24ヵ
月 10 330 3.0 3.3 29 327 8.9 9.7 0.34
(0.17, 0.69)
p=0.0029 0.35 (0.17, 0.72) H2301
試験
24ヵ
月 63 2822 2.23 − 220 2853 7.71 − 0.29
(0.22, 0.38) − 36ヵ
月 92 2822 3.26 − 310 2853 10.87 − 0.30
(0.24, 0.38) − 解析対象集団: AK156-III-1試験はFAS、H2301試験はmITT集団
n: 骨折発生被験者数、N: 評価被験者数、RR: 相対リスク、HR: ハザード比 a) The rate is calculated as n/N*100
b) The rate is from Kaplan-Meier estimate
c) Calculated from a 2x2 table (95% CI = 95% confidence interval (lower limit, upper limit)) d) Calculated by Cox regression (95% CI = 95% confidence interval (lower limit, upper limit))
Source: AK156-III-1 CSR 表11.4-1および表11.4-24（5.3.5.1.1）、H2301 CSR Table 9-1、Table 9-5お よびPT-Table 9.2-1（5.3.5.1.2）
4.4.1.2 椎体骨折（新規＋増悪）
AK156-III-1試験で日本人骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸の椎体骨折（新規＋増悪）の
抑制効果が示され、その結果はH2301試験と類似していた。両試験の椎体骨折（新規＋増悪）
に対する解析結果を表 4-3に示した。
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間の椎体骨折（新規＋増悪）の累積
発生率は、ゾレドロン酸群で3.6%、プラセボ群で9.7%であり、ゾレドロン酸はプラセボに比 べて有意に椎体骨折（新規＋増悪）の発生を抑制した（log-rank検定、p=0.0056）。また、Cox 回帰によるHRは、0.39（95%信頼区間 0.19～0.78）であった。
H2301試験の36ヵ月間の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は、ゾレドロン酸群で3.79%
（107/2,822名）、プラセボ群で11.67%（333/2,853名）であった。また、AK156-III-1試験と同 じ評価期間である24ヵ月間では、ゾレドロン酸群で2.66%（75/2,822名）、プラセボ群で8.38%
（239/2,853名）であった。ゾレドロン酸のプラセボに対するRRは24ヵ月および36ヵ月とも
に0.32であった。
以上より、全椎体の変化を捉えた椎体骨折（新規＋増悪）でも、AK156-III-1試験で日本人 骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸投与による発生リスク低下が示され、その結果はH2301 試験と類似していた。
表 4-3 主要な試験の椎体骨折（新規＋増悪）発生率
試験名 評価 期間
ゾレドロン酸5 mg プラセボ n N
発生 率 (%) a)
累積 発生率
(%) b)
n N 発生
率 (%) a)
累積 発生率
(%) b)
RR (95%CI) c)
log-rank検定 HR (95%CI) d) AK156-
III-1試験 24ヵ
月 11 330 3.3 3.6 29 327 8.9 9.7 0.38
(0.19, 0.74)
p=0.0056 0.39 (0.19, 0.78) H2301
試験
24ヵ
月 75 2822 2.66 − 239 2853 8.38 − 0.32
(0.25, 0.41) − 36ヵ
月 107 2822 3.79 − 333 2853 11.67 − 0.32
(0.26, 0.40) − 解析対象集団: AK156-III-1試験はFAS、H2301試験はmITT集団
n: 骨折発生被験者数、N: 評価被験者数、RR: 相対リスク、HR: ハザード比 a) The rate is calculated as n/N*100
b) The rate is from Kaplan-Meier estimate
c) Calculated from a 2x2 table (95% CI = 95% confidence interval (lower limit, upper limit)) d) Calculated by Cox regression (95% CI = 95% confidence interval (lower limit, upper limit))
Source: AK156-III-1 CSR 表11.4-3（5.3.5.1.1）、H2301 CSR Table 9-5（5.3.5.1.2）
4.4.1.3 臨床骨折
AK156-III-1試験では、被験者の訴え（臨床症状）があり、かつ治験担当医師がX線フィル
ム上もしくはMRI等により骨折を確認した場合を臨床骨折（1）と規定した。加えて、H2301 試験との比較を可能とするため、H2301試験と同様の基準（病的な骨折、過度の外傷による骨 折、あるいはつま先、指および顔面骨の骨折を除いた骨折）で分類した臨床骨折を臨床骨折（2）
として評価した。
AK156-III-1試験では、日本人骨粗鬆症患者に対するゾレドロン酸の臨床骨折、臨床椎体骨
折および非椎体骨折の抑制効果が示された。また、H2301試験と同様の基準で分類した臨床骨 折（2）では、非椎体骨折の抑制効果に有意な差は認められなかったものの24ヵ月間の累積発
生率はH2301試験と大きく異ならず、すべての臨床骨折および臨床椎体骨折の抑制効果も示さ れ、両試験の結果は類似していた（表 4-4）。この両試験結果の類似性は、同様の基準である 臨床骨折（2）および同じ評価期間である24ヵ月間の骨折累積発生率を中心に評価した。以下、
評価項目ごとに詳細を示す。
表 4-4 AK156-III-1試験およびH2301試験の臨床骨折の累積発生率 試験名 臨床骨折 評価
期間
ゾレドロン酸5 mg プラセボ n N
累積 発生率
(%) a)
n N 累積 発生率
(%) a)
HR (95%CI) b) AK156-
III-1試験
臨床骨折(1) 24ヵ月 24 330 8.2 52 331 17.2 0.46 (0.29, 0.75) 臨床骨折(2) 24ヵ月 20 330 6.9 41 331 13.6 0.50 (0.29, 0.85) H2301
試験
臨床骨折 24ヵ月 214 3875 5.77 319 3861 8.59 −
36ヵ月 308 3875 8.42 456 3861 12.83 0.67 (0.58, 0.77) AK156-
III-1試験
臨床椎体骨折(1) 24ヵ月 5 330 1.7 17 331 5.6 0.30 (0.11, 0.82) 臨床椎体骨折(2) 24ヵ月 4 330 1.4 17 331 5.6 0.24 (0.08, 0.72) H2301
試験
臨床椎体骨折 24ヵ月 9 3875 0.24 59 3861 1.60 − 36ヵ月 19 3875 0.53 84 3861 2.59 0.23 (0.14, 0.37) AK156-
III-1試験
非椎体骨折(1) 24ヵ月 20 330 6.9 37 331 12.3 0.55 (0.32, 0.95) 非椎体骨折(2) 24ヵ月 16 330 5.5 25 331 8.4 0.66 (0.35, 1.25) H2301
試験
非椎体骨折 24ヵ月 207 3875 5.59 271 3861 7.30 − 36ヵ月 292 3875 7.97 388 3861 10.71 0.75 (0.64, 0.87) 解析対象集団: AK156-III-1試験はFAS、H2301試験はITT集団
n: 骨折発生被験者数、N: 評価被験者数、HR: ハザード比 a) The rate is from Kaplan-Meier estimate
b) Calculated by Cox regression (95% CI = 95% confidence interval (lower limit, upper limit))
Source: AK156-III-1 CSR 表11.4-4, 表11.4-5, 表11.4-7～9, 表11.4-11（5.3.5.1.1）、H2301 CSR Table 9-7、Appendix 5.1 Table 1-21、Table 1-23、Table 1-25（5.3.5.1.2）
4.4.1.3.1 すべての臨床骨折（臨床椎体骨折、非椎体骨折を含む）
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間のすべての臨床骨折（1）の累積 発生率は、ゾレドロン酸群で8.2%、プラセボ群で17.2%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群 に比べて有意に低かった（log-rank検定、p=0.0014）。また、Cox回帰によるHRは、0.46（95%
信頼区間 0.29～0.75）であった。
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間のすべての臨床骨折（2）の累積 発生率は、ゾレドロン酸群で6.9%、プラセボ群で13.6%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群 に比べて有意に低かった（log-rank検定、p=0.0093）。また、Cox回帰によるHRは、0.50（95%
信頼区間 0.29～0.85）であった。
H2301試験のKaplan-Meier推定法に基づく36ヵ月間のすべての臨床骨折の累積発生率は、
ゾレドロン酸群で8.42%、プラセボ群で12.83%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比べて 有意に低かった（log-rank検定、p<0.001）。また、Cox回帰によるHRは、0.67（95%信頼区 間 0.58～0.77）であった。
H2301試験のAK156-III-1試験と同じ評価期間である24ヵ月間でのすべての臨床骨折の累積
発生率は、ゾレドロン酸群で5.77%、プラセボ群で8.59%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ 群より低かった。この両群のすべての臨床骨折の累積発生率は、AK156-III-1試験のすべての
臨床骨折（2）の発生率とほぼ同程度であり、いずれの試験でも共通して、ゾレドロン酸群は プラセボ群より低かった。
4.4.1.3.2 臨床椎体骨折
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間の臨床椎体骨折（1）の累積発生 率は、ゾレドロン酸群で1.7%、プラセボ群で5.6%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比 べて有意に低かった（log-rank検定、p=0.0130）。また、Cox回帰によるHRは、0.30（95%信 頼区間 0.11～0.82）であった。
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間の臨床椎体骨折（2）の累積発生 率は、ゾレドロン酸群で1.4%、プラセボ群で5.6%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比 べて有意に低かった（log-rank検定、p=0.0057）。また、Cox回帰によるHRは、0.24（95%信 頼区間 0.08～0.72）であった。
H2301試験のKaplan-Meier推定法に基づく36ヵ月間の臨床椎体骨折の累積発生率は、ゾレ
ドロン酸群で0.53%、プラセボ群で2.59%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比べて有意 に低かった（log-rank検定、p<0.001）。また、Cox回帰によるHRは、0.23（95%信頼区間 0.14
～0.37）であった。
H2301試験のAK156-III-1試験と同じ評価期間である24ヵ月間での臨床椎体骨折の累積発生
率は、ゾレドロン酸群で0.24%、プラセボ群で1.60%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群よ り低かった。この両群の臨床椎体骨折の累積発生率は、AK156-III-1試験の臨床椎体骨折（2） の発生率と比べてやや低いが、いずれの試験でも共通して、ゾレドロン酸群はプラセボ群より 低かった。
4.4.1.3.3 非椎体骨折
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間の非椎体骨折（1）の累積発生率 は、ゾレドロン酸群で6.9%、プラセボ群で12.3%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比べ て有意に低かった（log-rank検定、p=0.0292）。また、Cox回帰によるHRは、0.55（95%信頼 区間 0.32～0.95）であった。
AK156-III-1試験のKaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月間の非椎体骨折（2）の累積発生率 は、ゾレドロン酸群で5.5%、プラセボ群で8.4%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比べ て低かったが有意ではなかった（log-rank検定、p=0.1991）。また、Cox回帰によるHRは、0.66
（95%信頼区間 0.35～1.25）であった。
H2301試験のKaplan-Meier推定法に基づく36ヵ月間の非椎体骨折の累積発生率は、ゾレド
ロン酸群で7.97%、プラセボ群で10.71%であり、ゾレドロン酸群はプラセボ群に比べて有意に 低かった（log-rank検定、p<0.001）。また、Cox回帰によるHRは、0.75（95%信頼区間 0.64
～0.87）であった。
H2301試験のAK156-III-1試験と同じ評価期間である24ヵ月間での非椎体骨折の累積発生率
は、ゾレドロン酸群で5.59%、プラセボ群で7.30%であった。この両群の非椎体骨折の累積発
生率は、AK156-III-1試験の非椎体骨折（2）の発生率と同程度であり、いずれの試験でも共通
して、ゾレドロン酸群はプラセボ群より低かった。