2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
2.7.2.3.1 薬物動態プロファイル（吸収速度及び吸収量）
2.7.2.3.1.1 日本人における薬物動態プロファイル（吸収速度及び吸収量）
ルパタジン1日1回反復経口投与（10、20又は40 mg）後の薬物動態プロファイルを日本人健 康被験者（海外在住）において評価した（2.7.6.12参照）。
ルパタジン10及び20 mg初回経口投与後のルパタジン、BCP及びBCP-OHの薬物動態パラメ ーターを表 2.7.2.3-1に示す。
表 2.7.2.3-1 ルパタジン10及び20 mg初回経口投与後のルパタジン、BCP及びBCP-OH の薬物動態パラメーター（日本人）
試験番号 DC05/RUP/I/
例数 7 用量：10 mg 用量：20 mg
Cmax（ng/mL） ルパタジン 4.62 ± 1.51（2.37～6.83） 6.88 ± 3.64（4.53～14.71） BCP 2.02 ± 0.70（1.51～3.17） 2.95 ± 0.67（2.26～3.89）
BCP-OH 1.15 ± 0.19（0.89～1.43） 1.97 ± 0.38（1.48～2.51） tmax（h）a ルパタジン 0.67（0.67～2.00） 1.00（0.67～1.50）
BCP 1.50（1.00～4.00） 1.52（1.00～4.00）
BCP-OH 4.00（4.00～6.00） 4.00（3.00～6.00）
AUC0-∞（ng·h/mL） ルパタジン 15.39 ± 6.45（9.38～26.99） 27.82 ± 14.21（17.62～58.32） BCP 29.56 ± 9.96（20.89～50.43） 49.52 ± 11.00（36.21～65.02）
BCP-OH 26.66 ± 5.70（19.50～35.66） 42.90 ± 8.75（31.73～53.12） t1/2（h） ルパタジン 4.76 ± 2.07（2.58～7.75） 7.09 ± 2.00（3.39～9.00）
BCP － －
BCP-OH － －
平均値±標準偏差（範囲）
a：中央値（範囲）
－：未計算
［5.3.3.1.1 Table 5、6及び7を改変］
ルパタジン10 mg初回投与後の吸収は速やかであり、tmax（中央値）は0.67 hであった。また、
Cmax（平均値 ± 標準偏差。以下同じ）は4.62 ± 1.51 ng/mL、AUC0-∞は15.39 ± 6.45 ng·h/mL、t1/2は 4.76 ± 2.07 hであった。
ルパタジン20 mg初回投与後の吸収も速やかであり、tmax（中央値）は1.00 hであった。また、
Cmax（平均値 ± 標準偏差。以下同じ）は 6.89 ± 3.64 ng/mL、AUC0-∞は 27.82 ± 14.21 ng·h/mL、t1/2
は7.09 ± 2.00 hであった。
次に、ルパタジン10及び20 mg反復経口投与後（1日1回5日間）の薬物動態パラメーターを 表 2.7.2.3-2に示す。
ルパタジン10 mg反復投与後のCmax（平均値 ± 標準偏差。以下同じ）は5.02 ± 2.08 ng/mL、定 常状態におけるAUC0-τは18.57 ± 6.24 ng·h/mLであった。
ルパタジン20 mg反復投与後のCmax（平均値 ± 標準偏差。以下同じ）は10.65 ± 5.91 ng/mL、定 常状態におけるAUC0-τは35.63 ± 15.58 ng·h/mLであった。
ルパタジン10 mg投与5回目のルパタジンのCmax及びAUC値の初回投与時からの上昇率はそ
れぞれ約9及び21%であり、定常状態に達したルパタジン濃度は初回投与後に得た濃度に近かっ
た。
代謝物であるBCP及びBCP-OHのルパタジン10 mg初回投与後のCmax（平均値）はそれぞれ 2.02 及び 1.15 ng/mL（表 2.7.2.3-1）、反復投与後はそれぞれ 2.61 及び 2.10 ng/mL であった（表 2.7.2.3-2参照）。
これらの代謝物のtmax（中央値）は、BCPに関しては1.50 h、BCP-OHに関しては4.00 hであっ た。投与5日目のAUCは、投与1日目のAUCとの比較において、BCP及びBCP-OHのいずれ の代謝物においても、わずかな上昇が観察されたのみであった。
表 2.7.2.3-2 ルパタジン10及び20 mg 1日1回5日間反復経口投与後の定常状態におけるルパ タジン、BCP及びBCP-OHの薬物動態パラメーター（日本人）
試験番号 DC05/RUP/I/
例数 7 用量：10 mg 用量：20 mg
Cmax（ng/mL） ルパタジン 5.02 ± 2.08（2.49～8.89） 10.65 ± 5.91（5.99～23.45） BCP 2.61 ± 0.57（1.97～3.52） 5.04 ± 1.36（3.48～6.67） BCP-OH 2.10 ± 0.32（1.61～2.58） 3.10± 0.59（2.44～4.18）
tmax（h）a ルパタジン 1.00（0.67～1.50） 0.70（0.67～1.50）
BCP 3.00（0.67～4.00） 1.50（0.70～3.00）
BCP-OH 6.00（4.00～8.00） 4.00（1.50～6.00） AUC0-τ
（ng·h/mL）
ルパタジン 18.57 ± 6.24（13.27～28.34） 35.63 ± 15.58（23.58～69.65） BCP 32.67 ± 10.36（22.80～51.83） 57.83 ± 16.96（40.60～83.85） BCP-OH 35.85 ± 4.00（29.10～40.61） 50.61 ± 11.47（37.46～70.67）
t1/2（h） ルパタジン 6.56 ± 2.35（3.17～9.17） 10.57 ± 4.73（5.19～16.86） BCP 20.65 ± 3.76（14.94～26.17） 24.79 ± 4.68（18.69～33.71）
BCP-OH 35.91 ± 6.55（24.67～43.81） 36.01 ± 6.24（30.75～48.97） 平均値 ± 標準偏差（範囲）
a：中央値（範囲）
［5.3.3.1.1 Table 5、6及び7を改変］
2.7.2.3.1.2 外国人における薬物動態プロファイル（吸収速度及び吸収量）
海外試験におけるルパタジン10 mg単回経口投与後の薬物動態パラメーターを表 2.7.2.3-3に示 す。
UR/FC /I-02試験は、海外Pivotal試験（第III相試験）において使用するために製造された同 一の規格及びバッチを使用した単回投与後の薬物動態試験の主要試験であり、ルパタジン及びそ の代謝物であるBCPとBCP-OHの薬物動態パラメーターを解析した。
また、IC012RUP/1/ 試験は、ルパタジン10 mg単回及び反復投与後のルパタジン及びその代 謝物である BCPと BCP-OHの薬物動態パラメーター解析において最大の被験者数を有している 主要な薬物動態試験である。
IC012RUP/1/ 試験において、ルパタジン10 mg単回投与後、吸収は速やかであり、tmax（中央
値）は約1 hであった。また、ルパタジン10 mg単回投与後のCmax（平均値。以下同じ）は4.03 ng/mL、
AUC0-∞は12.36 ng·h/mL、t1/2は6.07 hであった。
表 2.7.2.3-3 ルパタジン10 mg単回経口投与後のルパタジン、BCP及びBCP-OHの薬物動態パ ラメーターの比較（外国人）
試験番号 IC012RUP/1/ RD 477/209 注） UR/FC /I-02 IC03RUP/I/ UR/FC /I-01
例数 40 8 12 24 12
tmax（h）a
ルパタジン BCP BCP-OH
0.86（0.5～2） 2.79（1～4） 3.68（2～6）
0.88b（0.5～1） 1.75b（0.5～4）（n = 6) n.d
0.75（0.5～1.5） 2.75（0.75～4） 5（4～6）
1.0（0.5～1.5） 1.5（1～6） 6.0（3～8.07）
1.0（1～2） 2.0（1～6） 6.0（2～8）
Cmax
（ng/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
4.03 ± 2.14 1.81 ± 0.52 0.96 ± 0.26
2.33 ± 0.78 1.56 ± 0.69（n = 6) n.d
2.23 ± 1.40 1.33 ± 0.52 0.69 ± 0.29
2.89 ± 1.72 1.53 ± 0.61 0.68 ± 0.16
1.54 ± 0.72 1.43 ± 0.47 0.77± 0.20
AUC0-∞
（ng·h/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
12.36 ± 6.41 21.48 ± 9.92 15.15 ± 3.73
8.68 ± 3.14
25.81 ± 7.51（n = 6) n.d
5.51 ± 2.40 20.49 ± 7.61 19.83 ± 6.35
10.00 ± 5.95 28.69 ± 14.45 22.62 ± 6.12
8.11 ± 3.62 15.86 ± 6.11c 11.21 ± 3.50c
t1/2（h）
ルパタジン BCP BCP-OH
6.07 ± 3.36 9.29 ± 2.16 10.41 ± 3.33
4.62 ± 2.83 13.61 ± 7.39（n = 5) n.d
4.33 ± 2.73 21.87 ± 4.29 34.74 ± 19.79
5.53 ± 4.22 n.c.
n.c.
4.04 ± 1.57 n.c.
n.c.
Vz/F（L） ルパタジン 7567 ± 3182 n.c. 11733 ± 5234 8379 ± 4281 7899 ± 2363 CL/F（L/h） ルパタジン 1036 ± 543 n.c. 2141 ± 862 1286 ± 574 1459 ± 618
平均値 ± 標準偏差（範囲）
a：中央値（範囲）、b：平均値、c：AUC0-24
n.c.：未計算、n.d.：未測定
注：ルパタジンフマル酸塩として10 mg投与
ルパタジン10 mg反復経口投与後の薬物動態パラメーターを表 2.7.2.3-4に示す。
IC012RUP/1/ 試験において、10 mg反復投与後の Cmax（平均値。以下同じ）は 4.49 ng/mL、 定常状態におけるAUC0-τは14.55 ng·h/mLであった。また、投与5日目のルパタジンのCmax及び AUC値の上昇はそれぞれ11及び18%であった。
xx
xx
全ての試験において、定常状態に達したルパタジン濃度は単回投与後に得られた濃度に近かっ た。定常状態におけるルパタジンのCmin濃度（平均値）は、異なる試験において0.13～0.15 ng/mL の範囲であった。
代謝物であるBCP及びBCP-OHの単回投与後の Cmaxはそれぞれ、1.33～1.81 ng/mL及び0.68
～0.96 ng/mL（表 2.7.2.3-3）、反復投与後はそれぞれ、1.91～2.69 ng/mL及び1.28～1.62 ng/mLで あった（表 2.7.2.3-4参照）。
これら代謝物の反復投与後のtmaxは、BCPに関しては2～4 h、BCP-OHに関しては4～6 hであ った。投与5～7日目のAUC0-τを投与1日目に得たAUC0-∞との比較において、BCP及びBCP-OH のいずれの代謝物においても、わずかではあるが有意な曝露の上昇が観察された。これら代謝物 の蓄積係数は、それぞれのt1/2から予測されたとおり、それぞれ約1.8及び2.5であった。
表 2.7.2.3-4 ルパタジン10 mg 1日1回反復経口投与後の定常状態におけるルパタジン、
BCP及びBCP-OHの薬物動態パラメーター（外国人）
試験番号 IC012RUP/1/ IC08RUP/1/ IC09RUP/1/ UR/FC /I-01
例数 40 24 24 12
tmax（h）a
ルパタジン BCP BCP-OH
1.0（0.5～2） 3.0（1～8） 4.0（1.5～8）
1.0（0.5-1.5） 4.0（1～12） 6.0（1.5～12）
1.0（0.5～3） 2.0（1～8） 6.0（1～12）
1.0（1～1） 3.0（1～8） 6.0（2～12）
Cmax（ng/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
4.49 ± 2.05 2.46 ± 0.95 1.58 ± 0.40
3.45 ± 1.73 2.69 ± 1.84 1.28 ± 0.40
4.74 ± 2.52 2.62 ± 0.75 1.62 ± 0.44
1.99 ± 1.17 1.91 ± 0.85 1.28 ± 0.46
Cmin（ng/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
0.13 ± 0.04 0.54 ± 0.46 0.48 ± 0.15
0.14 ± 0.04 0.79 ± 1.28 0.42 ± 0.13
0.15 ± 0.05 0.53 ± 0.17 0.53 ± 0.16
BLQ 0.50 ± 0.26 0.53 ± 0.29 Cavg（ng/mL） ルパタジン
BCP BCP-OH
0.61 ± 0.29 1.18 ± 0.68 0.94 ± 0.26
0.45 ± 0.21 1.54 ± 1.78 0.85 ± 0.26
0.68 ± 0.29 1.26 ± 0.29 1.08 ± 0.29
n.c.
n.c.
n.c.
AUC0-τ
（ng·h/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
14.55 ± 7.00 28.21 ± 16.29 22.65 ± 6.16
10.84 ± 5.08 36.88 ± 42.60 20.29 ± 6.32
16.22 ± 6.93 30.20 ± 7.07 25.86 ± 6.84
8.12 ± 4.99 b 36.11 ± 20.81 b 44.57 ± 25.31 b PTF（%） ルパタジン
BCP BCP-OH
750.2 ± 228.2 179.7 ± 44.01 116.9 ± 21.11
725.80 ± 167.82 165.25 ± 69.26 101.17 ± 29.67
657.29 ± 223.01 168.03 ± 39.59 102.04 ± 16.87
n.d.
n.d.
n.d.
t1/2（h）
ルパタジン BCP BCP-OH
9.16 ± 5.47
21.5 ± 6.29（n = 39) 41.33 ± 14.64（n = 39）
6.22 ± 3.34 23.06 ± 14.56 35.04 ± 18.96
8.50 ± 3.38 21.45 ± 6.46 33.89 ± 9.68
5.85 ± 1.89 21.56 ± 3.48 35.30 ± 5.65 Vz/F（L） ルパタジン 9799 ± 4954 8397 ± 2807 8381 ± 4385 n.c.
CL/F（L/h） ルパタジン 865 ± 489 1096 ± 428 740 ± 353 1556 ± 755 平均値 ± 標準偏差
a：中央値（範囲）
b：AUC0-t
n.c.：未計算、n.d.：未測定
次に、ルパタジン錠20、40及び100 mg投与後、並びに40 及び80 mgルパタジンカプセル剤 投与後のルパタジンの薬物動態を海外10試験（2.7.6.53、2.7.6.13、2.7.6.1、2.7.6.18、2.7.6.16、2.7.6.17、
2.7.6.19、2.7.6.21及び2.7.6.14）を統合して検討した。
単回経口投与後及び反復経口投与後の異なる用量における薬物動態パラメーターの比較をそれ ぞれ表 2.7.2.3-5及び表 2.7.2.3-6に示す。
ルパタジン反復投与後、10 及び20 mg のAUC は線形に増加し、t1/2 は同様の値であった。40 及び80 mg の間では、Cmax、Cmin 及びAUC に用量比例性はみられず、t1/2 は延長した。
これらの結果から、反復投与後、1 日臨床推奨用量である10 から20 mg までは用量比例性を示 し、AUC が増加することが示唆された。なお、100 mg を超える用量に関して検討していない。
ただし、IC012/RUP/1/ 試験において、100 mg 投与群でに傾眠（53.7%、22/41 例）、頭痛（12.2%、
5/41 例）等の因果関係が否定できない有害事象が見られたものの、有害事象の重症度はほとんど
が軽度で、臨床的な意義はなく、日常の活動に支障をきたさない程度であり、100 mg 投与におい ても良好な忍容性を示したことから、最大耐量は100 mg を下回らないと考えられた。
表 2.7.2.3-5 ルパタジン10、20、40、80及び100 mg単回経口投与後のルパタジン、BCP
及びBCP-OHの薬物動態パラメーター（外国人）
投与量（mg） 10 20 40b 80 100
例数 96 44 26 6 40
tmax（h）
ルパタジン BCP BCP-OH
0.75～1.0 1.5～3.0 3.5～ 6.0
0.79～1.33 1.38～2.75 n.d.
0.75～1.33 1.5～2.0 n.d.
1.5 2.0 n.d.
1.0 1.5 3.0
Cmax（ng/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
1.54～4.03 1.33～1.81 0.68～0.96
4.57～5.83 2.23～3.57 n.d.
14.4～16.6 4.58～6.71 n.d.
38.3 12.9 n.d.
68.4 23.1 7.5 AUC0-∞
（ng·h/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
5.51～12.4 15.9～28.7 11.2～22.6
22.2～22.5 26.2a～60.9 n.d.
54.0～74.4 52.2～138.4 n.d.
188.8 195.1 n.d.
238.2 261.4 131.7
t1/2（h）
ルパタジン BCP BCP-OH
4.04～6.07 13.6～21.9 10.4～34.7
6.00 27.9 n.d.
10.2～12.9 17.6～29.8 n.d.
14.3 24.0 n.d.
9.94 11.0 14.1
Vz/F（L） ルパタジン 7567～11733 n.c. n.c. n.c. 6967
CL/F（L/h） ルパタジン 1036～2141 n.c. n.c. n.c. 499
（範囲）
a：AUC0-24、b： RD 477/20680試験での剤型はカプセル（ルパタジンフマル酸塩）
n.c.：未計算、n.d.：未測定 -検討した試験及び投与量
-投与量10 mg：IC012RUP/1/ 、RD 477/209 、UR/FC /I-02、IC03RUP/I/ 、UR/FC /I-01 投与量20 mg：RD 477/209 、UR/FC /I-02、RD 477/209
投与量40 mg：RD 477/209 、RD 477/20680、RD 477/209 投与量80 mg：RD 477/20680
投与量100 mg：IC012RUP/1/
注：RD 477/209 、RD 477/20680及びRD 477/209 試験はルパタジンフマル酸塩として10、20、40又は80mg 単回投与
表 2.7.2.3-6 ルパタジン10、20、40及び100 mg反復経口投与後のルパタジン、BCP及び
BCP-OHの薬物動態パラメーター（外国人）
投与量（mg） 10 20 40 100
例数 100 60 12 40
tmax（h）
ルパタジン BCP BCP-OH
1.0 2.0～4.0 4.0～6.0
0.67～1.0 1.0～2.2 n.d.
1.08a 1.50a n.d.
1.0 3.0 3.5
Cmax（ng/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
1.99～4.74 1.91～2.69 1.28～1.62
5.96 ～11.1 3.02～5.86 n.d.
26.7 7.06 n.d.
81.1 35.5 12.3
Cmin（ng/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
0.13～0.15 0.50～0.79 0.42～0.53
<0.2～0.32 0.98～1.42 n.d.
0.68 1.98 n.d.
2.36 6.96 3.85 AUC0-τ
（ng·h/mL）
ルパタジン BCP BCP-OH
8.37～16.2 24.7～30.2 21.6～25.9
23.2～37.9 40.8～71.2 n.d.
115.1 88.5 n.d.
296.4 399.7 175.0
t1/2（h）
ルパタジン BCP BCP-OH
5.85～9.16 21.5～41.3 21.5～35.3
6.32～9.40 17.7～30.6 n.d.
12.1 22.9 n.d.
13.8 21.4 38.8 Vz/F（L） ルパタジン 8381～9799 n.c. n.c. 7904 CL/F（L/h） ルパタジン 740～1096 n.c. n.c. 401
（範囲）
a：平均値
n.c.：未計算、n.d.：未測定 -検討した試験及び投与量
-投与量10 mg：IC012RUP/1/ 、IC08RUP/1/ 、IC09RUP/1/ 、UR/FC /I-01 投与量20 mg： RD 477/209 、UR/FC /I-04、UR/FC /I-03
投与量40 mg：RD 477/209 投与量100 mg：IC012RUP/1/
注： RD 477/209 試験はルパタジンフマル酸塩として20又は40mg反復投与
静脈内投与のデータはないため、ルパタジンの真の吸収量を把握することは困難であるが、経 口投与後、放射能標識されたルパタジンの35%が尿中に回収されることから、少なくとも投与量
の35%が吸収されていることが示された（2.7.6.15参照）。ラット及びイヌ静脈内投与において糞
中排泄率が高かった（87及び73～76%）ことから、投与放射能は主に胆汁を介して排泄されるこ とが推測された。また、ヒトもラットと同様に胆汁排泄が起きれば、尿中排泄から推測された吸 収量より高い可能性が示唆された。なお、ラット及びイヌに経口投与における放射能吸収率は 52.3%及び63.9%であった（2.6.4.3.2.1及び2.6.4.3.3.1参照）。
未変化体の尿中及び糞便中への排出は投与量の1%未満であることから、ルパタジン未変化体の 多くは体内で代謝されると考えられた（2.7.6.15参照）。
ルパタジンは初回通過効果や代謝、排泄の変動による暴露上昇に伴って、安全性に影響を及ぼ す可能性がある。ヒトの絶対BAは得られていない為、予想される最大の変化は推定できないが、
臨床推定用量を超える条件下（100 mg）および臨床薬物相互作用試験成績を用いて安全性につい て評価した。
これらの試験結果より、全身循環前に受ける代謝の変動又は排泄若しくはクリアランスの低下 に起因する過量曝露の可能性について、ルパタジンの安全性を評価した。
最大臨床推奨用量である 20 mg 投与時のルパタジンの曝露量と比較して、ラットにおける NOAELはCmaxで42.9倍、AUCで53.8倍高く、イヌにおけるNOAELはCmaxで6.5倍、AUCで 4.9倍高いことから、ルパタジンの安全域は広いと考えられた（2.6.6.9参照）。
臨床試験からは、臨床推奨用量である10 mgにおいて得られる値の25倍以上にBAが上昇した 場合のルパタジンの安全性が支持され、ルパタジンがQTc間隔延長に影響を与えることなく良好 な忍容性を示すことが示された（2.7.6.53参照）。