2.6.3.1 薬理試験：一覧表（その１） 被検物質：セレコキシブ
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号又は
報告書番号
添付資料番号
効力を裏付ける試験
組換えヒトCOXに対する阻害作用 ヒト由来細胞のCOXに対する阻害作用
In vivoにおけるCOX阻害作用
各種受容体及び酵素に対する作用
足浮腫モデルにおける抗炎症作用 関節炎モデルにおける抗炎症作用 痛覚過敏モデルにおける鎮痛作用 関節炎モデルにおける鎮痛作用 代謝物のCOX阻害作用
消化管粘膜に対する作用
血小板のTXB2産生に対する作用 血小板凝集に対する作用
組換えヒトCOX-1及びCOX-2
ヒト組織球性リンパ腫細胞，ヒト皮膚線維 芽細胞
ラットカラゲニン空気嚢モデル
ラット，モルモット，マウス，ウシ，ヒト 由来受容体及び酵素
ラットカラゲニン誘発足浮腫モデル ラットアジュバント関節炎モデル ラットカラゲニン誘発痛覚過敏モデル ラットアジュバント関節炎モデル 組換えヒトCOX-1及びCOX-2 ラット
ラット ヒト血小板
in vitro in vitro
po in vitro
po po po po in vitro po ex vivo in vitro
Pfizer Inc.
ｱｽﾃﾗｽ製薬
Pfizer Inc.
ｱｽﾃﾗｽ製薬 ｱｽﾃﾗｽ製薬 ｱｽﾃﾗｽ製薬 ｱｽﾃﾗｽ製薬 Pfizer Inc.
ｱｽﾃﾗｽ製薬 ｱｽﾃﾗｽ製薬 ｱｽﾃﾗｽ製薬
BRD D1725
SK- 0739, SK- 0830, SK- 1257
BRD D1834 BRD D1967a
SK- 0935 SK- 1317 SK- 0950 SK- 1317 BRD D1725
SK- 0856, SK- 0882 SK- 1070
SK- 1263
4.2.1.1-1 4.2.1.1-2 4.2.1.1-3 4.2.1.1-4 4.2.1.1-5（参考）
4.2.1.1-6 4.2.1.1-7 4.2.1.1-8 4.2.1.1-7 4.2.1.1-1 4.2.1.1-9 4.2.1.1-10 4.2.1.1-11 副次的薬理試験
体温上昇モデルに対する作用 ラットLPS誘発体温上昇モデル po ｱｽﾃﾗｽ製薬 SK- 0695 4.2.1.2-1 COX：シクロオキシゲナーゼ，TX：トロンボキサン，LPS：リポポリサッカライド，po：経口投与
－ －37
2.6.3.1 薬理試験：一覧表（その 2） 被験物質：セレコキシブ
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号又は
報告書番号
添付資料番号
安全性薬理試験
行動及び一般症状に対する作用 痙攣及び睡眠に対する作用
呼吸循環系に対する作用 循環器系に対する作用
乳頭筋活動電位に対する作用 HERGチャンネルに対する作用 腎機能及び消化器系に対する作用 消化器系（輸送能）に対する作用 自律神経系に対する作用
代謝物の一般症状に対する作用
ラット マウス ラット マウス モルモット イヌ
モルモット摘出乳頭筋 HEK293細胞
ラット
ラット マウス
モルモット摘出回腸
マウス
po po po po iv iv id in vitro in vitro po po po po in vitro iv
Pfizer Inc.
Pfizer Inc.
Pfizer Inc.
Pfizer Inc.
PSA- S-4217 -109 P- 120
-109 PSA- C-4229 PSA- S-4235
-109 D20 00870 D20 00885 PSA- C-4225
-109 P- 120
-109 P- 120
-109 KI 039
4.2.1.3-1 4.2.1.3-8（参考）
4.2.1.3-7 4.2.1.3-8（参考）
4.2.1.3-2 4.2.1.3-3 4.2.1.3-8（参考）
4.2.1.3-4（参考）
4.2.1.3-5（参考）
4.2.1.3-6 4.2.1.3-8（参考）
4.2.1.3-7 4.2.1.3-8（参考）
4.2.1.3-7 4.2.1.3-8（参考）
4.2.1.3-9 薬力学的薬物相互作用試験
NQ系抗菌薬併用時の痙攣誘発作用 マウス po ｱｽﾃﾗｽ製薬 SK- 0951 4.2.1.4-1
HERG：ヒトether-a-go-go関連遺伝子，NQ：ニューキノロン，HEK293細胞：ヒト胎児腎臓細胞，po：経口投与，iv：静脈内投与，id：十二指腸内投与
－ －38
2.6.3.2 効力薬理試験（その 1）
試験成績
セレコキシブ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
試験項目
動物/
標本 (例数)
投与 経路 (投与 期間)
濃度/
用量 結果 インドメタシン ジクロフェナク ロキソプロフェン ナプロキセン イブプロフェン
添付資料 番号 試験実施
施設 シクロオキシゲナーゼ阻害作用
組換えヒトCOX に対する阻害作 用
組換え ﾋﾄ COX-1, COX-2
（4）
in vitro
0.001
～100 μM
IC50値:
rhCOX-1 15μM rhCOX-2
0.042μM COX-2選択性:
360 IC50値:
rhCOX-1 0.82μM rhCOX-2
1.8μM COX-2選択性:
0.46
4.2.1.1-1 米 国 Pfizer社
ヒト由来細胞に おける COX 阻 害作用
ﾋ ﾄ 組 織 球 性 ﾘ ﾝ ﾊ ﾟ 腫 細 胞 ， ﾋ ﾄ 皮 膚 線 維 芽 細 胞(5)
in vitro
0.003
～100 μM
IC50値:
COX-1 2.8μM COX-2
0.091μM COX-2選択性:
31 IC50値:
COX-1 0.0026μM COX-2
0.023μM COX-2選択性:
0.11 IC50値:
COX-1 0.00066μM COX-2
0.0011μM COX-2選択性:
0.60
IC50値1): COX-1
0.021μM COX-2
1.5μM COX-2選択性:
0.014 IC50値:
COX-1 0.44μM COX-2
3.5μM COX-2選択性:
0.13 IC50値:
COX-1 7.3μM COX-2
11μM COX-2選択性:
0.66 4.2.1.1-2, 4.2.1.1-3 アステラ ス製薬
In vivoでのCOX 阻害作用：カラ ゲニン空気嚢モ デル
胃組織PGE2
（COX-1）
空気嚢PGE2
（COX-2）
ラット
（6）
po (単回)
0.1,1,3, 10,200 mg/kg
ED50値:
COX-1
>200mg/kg COX-2
0.72mg/kg
4.2.1.1-4 米 国 Pfizer社
各種受容体及び 酵素に対する作 用
ﾗｯﾄ,ﾏｳｽ, ﾓﾙﾓｯﾄ，
ｳｼ,ﾋﾄ in vitro
10μM ﾄﾞｰﾊﾟﾐﾝ取込み を60%抑制．
各 種 酵 素 の 阻 害は10%未満．
4.2.1.1-5 (参考)
抗炎症作用 カラゲニン誘発 足浮腫モデル
ラット (8)
po (単回)
0.3,1,3, 10,30 mg/kg
浮腫，PGE2を 有意に抑制．
浮腫，PGE2を 有意に抑制．
浮腫，PGE2を 有意に抑制．
浮腫，PGE2を 有意に抑制．
4.2.1.1-6 アステラ ス製薬 アジュバント関
節炎モデルに対 する足腫脹抑制 作用
ラット (10)
po (1日2
回10 日間)
0.1，0.3, 1,3 mg/kg/
day
腫脹抑制の ED50値：
0.42mg/kg/day 関節破壊：
3mg/kg/dayで 有意に抑制．
腫脹抑制の ED50値：
0.18mg/kg/day 関節破壊：
1mg/kg/dayで 有意に抑制．
腫脹抑制の ED50値：
1.7mg/kg/day 関節破壊：
有意な作用な し．
4.2.1.1-7 アステラ ス製薬
鎮痛作用 カラゲニン誘発 痛覚過敏モデル
ラット (10)
po (単回)
0.3，1,3, 10,30 mg/kg
ED30値：
0.81mg/kg
ED30値：
2.1mg/kg
ED30値：
1.3mg/kg
ED30値：
1.6mg/kg
ED30値：
2.8mg/kg
4.2.1.1-8 アステラ ス製薬 アジュバント関
節炎モデル
ラット (10)
po (1日2
回10 日間)
0.1,0.3，
1,3 mg/kg/
day
1mg/kg/day以上 で 有 意 な 鎮 痛 作用．
1mg/kg/day で 有 意 な 鎮 痛 作 用．
3mg/kg/day で 有 意 な 鎮 痛 作 用．
4.2.1.1-7 アステラ ス製薬
代謝物のシクロオキシゲナーゼ阻害作用 代 謝 物 の COX
阻害作用 (SC-60613 及 び SC-62807)
組換え ﾋﾄ COX-1, COX-2
in vitro
0.001
～100 μM
IC50値：
hCOX-1
>100μM hCOX-2
>100μM
4.2.1.1-1 米 国 Pfizer社
1)：ロキソプロフェン-SRS（ロキソプロフェンの活性代謝物）
COX：シクロオキシゲナーゼ，rhCOX：組換えヒトシクロオキシゲナーゼ，IC50：50%抑制濃度，po：経口投与，PGE2：プロスタグランジン E2，ED30：30%有効量，ED50：50%有効量
2.6.3.2 効力薬理試験（その 2）
試験成績
セレコキシブ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
試験項目
動物/
標本 (例数)
投与 経路 (投与 期間)
濃度/
用量 結果 インドメタシン ジクロフェナク ロキソプロフェン ナプロキセン イブプロフェン
添付資料 番号 試験実施
施設 消化管粘膜に対する作用
消化管粘膜障害 作用
（胃，単回投与）
ラット (10)
po (単回)
1,10, 100,200 mg/kg
200mg/kg まで 作用なし．
UD50値：
2.9mg/kg
UD50値：
5.0mg/kg
UD50値：
6.1mg/kg
UD50値：
4.7mg/kg
4.2.1.1-9 アステラ ス製薬 消化管粘膜障害
作用
（小腸，単回投与) ラット
(10) po (単回)
1,10, 100,200 mg/kg
200mg/kg まで 作用なし．
UD50値：
5.7mg/kg
UD50値：
12mg/kg
UD50値：
8.0mg/kg
UD50値：
11mg/kg
4.2.1.1-9 アステラ ス製薬 消化管粘膜障害
作用
（小腸，反復投与）
ラット (10)
po (1日2
回10 日間)
2,10, 40,200 mg/kg/
day
200mg/kg/day まで作用なし．
4mg/kg/day で 有 意 な 作 用 発 現．
4.2.1.1-9 アステラ ス製薬
血小板機能に対する作用 ラット全血にお
ける TXB2産生 抑制作用
（ex vivo）
ラット (6)
po (単回)
1,10, 100 mg/kg
有 意 な 作 用 な し
1mg/kg で有意 な抑制．
4.2.1.1-10 アステラ ス製薬
ヒト末梢血血小 板凝集抑制作用
ヒト 血小板
(5) in vitro
0.3～30 μM
30μMまで影響 なし．
0.3μMから 有意な抑制．
0.3μMから 有意な抑制．
0.3μMから 有意な抑制1)．
10μMから有意 な抑制
4.2.1.1-11 アステラ ス製薬 解熱作用
LPS 誘発体温上 昇モデル
ラット (8)
po (単回)
0.3,1,3，
10，30 mg/kg
ED50値：
1.3mg/kg
ED50値：
21mg/kg
ED50値：
0.47mg/kg
ED50値：
2.0mg/kg
4.2.1.2-1 アステラ ス製薬 1)：ロキソプロフェン-SRS（ロキソプロフェンの活性代謝物）
po：経口投与，UD50：50%の動物が消化管粘膜障害を発現する用量，TXB2：トロンボキサンB2，LPS：リポポリサッカライド，
ED50：50%有効量
2.6.3.3 安全性薬理試験（その 1） 被験物質：セレコキシブ
評価対象となる 組織（評価項目）
動物種/系統 投与 方法
投与量a 性別及び 動物数/群
特記すべき所見 GLP適用 試験番号
CD ラット po PhaseⅠ： 20 mg/kg
(単回)
PhaseⅡ：1.5, 5, 20 mg/kg/day （1回/日，
4日間）
PhaseⅠ：
雄，2例/群 雌，2例/群 Phase II：
雄，6例/群 雌，6例/群
PhaseⅠ：一般症状影響なし．
PhaseⅡ：投与1日目に雌の自 発運動量がコントロール群 に対して， 20 mg/kg/day で 75.8%抑制．
最終投与後22-24時間に雄の 後肢握力が 20 mg/kg/day で 17.4%低下．
non-GLP PSA- S-4217
一般症状及び 自発運動量
ICR マウス po 50, 150, 500 mg/kg 雄，3例/群，
15-17例/群
影響なし． GLP -109
(参考)
SD ラット po
4日反復
1.5, 5, 20 mg/kg/day 雄 6例/群 雌 6例/群
PTZ（45 mg/kg, ip）による間 代 性 痙 攣 発 症 を 雄 5 mg/kg/dayで5/6例抑制．
non-GLP P- 120 中
枢 神 経 系
痙攣作用
（協力及び拮抗 作用）
ICR マウス po 50, 150, 500 mg/kg 雄
10-14例/群
PTZ（75 mg/kg, ip）による間代 性痙攣発症を雄 500 mg/kg で 11/12例抑制．PTZ（120 mg/kg, ip）による強直性痙攣発症を 150 及び500 mg/kgで8/11及 び9/12例抑制．
電撃（50 mA）による強直性痙 攣発症を 150 及び 500 mg/kg で6/11例及び7/12例抑制．
GLP -109
(参考)
a – とくにことわりがない限り単回投与，po：経口投与， PTZ：ペンテトラゾール
－ －41
2.6.3.3 安全性薬理試験（その 2） 被験物質：セレコキシブ
評価対象となる 組織（評価項目）
動物種/系統 投与 方法
投与量a 性別及び 動物数/群
特記すべき所見 GLP適用 試験番号
SD ラット po 4日反復
1.5, 5, 20 mg/kg/day 雄 6例/群 雌 6例/群
雄：コントロール群26分に対 して，5 及び20 mg/kg/dayで 16及び18分に短縮．
雌：コントロール群 103 分に 対して，20 mg/kg/dayで62分 に短縮
non-GLP P- 120
ヘ キ ソ バ ル ビ タール睡眠時間
ICR マウス po 50, 150, 500 mg/kg 雄
10-12例/群
コントロール群48.6分に対し て，150及び500 mg/kgで85.2 及び94.9分に延長．
GLP -109
(参考)
酢酸 Writhing 法 及びTail pinch法
ICR マウス po 50, 150, 500 mg/kg 雄
10-12例/群
疼 痛 反 応 ： コ ン ト ロ ー ル 群 17.1回に対して，50，150及び 500 mg/kg で Writhing 回数を 7.5，1.9，0.9回に抑制 Tail pinch法疼痛に影響なし．
GLP -109
(参考) 中
枢 神 経 系
体温 SD ラット po 50, 150, 500 mg/kg 雄
7例/群
影響なし GLP -109
(参考) a – とくにことわりがない限り単回投与，po：経口投与
－ －42
2.6.3.3 安全性薬理試験（その 3） 被験物質：セレコキシブ
評価対象となる 組織（評価項目）
動物種/系統 投与 方法
投与量a 性別及び 動物数/群
特記すべき所見 GLP適用 試験番号
呼 吸
・ 循 環 器 系
動的肺抵抗，動的肺 コンプライアンス，
最大呼気流量，最大 胸腔内圧，呼吸数，
一回換気量，一分間 換気量，吸気・呼気 時間，呼吸仕事量，
収縮期血圧，拡張期 血圧，平均血圧，心 拍数，第二誘導心電 図
Hartley モルモット
（麻酔下）
iv 低用量：
1.2 mg/kg/15 minb (0.0141 mg/kg/min)c 中用量：
4 mg/kg/15 min (0.0465 mg/kg/min) 高用量：
12 mg/kg/15 min (0.141 mg/kg/min)
雄 3例/群
収縮期血圧：高用量で最大16 mmHg上昇（6 mmHg上昇e， 21分値）．
平均血圧：高用量で最大 11 mmHg上昇（7 mmHg上昇e， 21分値）．
non-GLP PSA- C-4229
左室収縮期圧，左室 拡張期圧，dp/dt，平 均血圧，心拍数，心 拍出量，第二誘導心 電図
Beagle イヌ
（麻酔下）
iv 低用量：
0.6 mg/kg/15 minb (0.032 mg/kg/15 min)d 中用量：
1.4 mg/kg/15 min (0.104 mg/kg/15 min) 高用量：
4 mg/kg/15 min (0.311 mg/kg/15 min)
雄
コ ン ト ロール：
6例/群 その他：
4例/群
中用量以上で左室拡張期圧の 軽度上昇（2/4例）．
non-GLP PSA- S-4235
循 環 器 系
血圧，心拍数，呼吸 数，呼吸圧，心電図，
大腿動脈血流量
Beagle イヌ
（麻酔下）
id 50, 100, 200 mg/kg 雄 3例/群
200 mg/kg で大腿動脈血流量
増加傾向（52～62%，45～90 分値）
GLP -109
(参考)
a – 単回投与，b – 負荷投与，c – 45分間維持投与，d – 15分間維持投与，e – コントロール値， HEK293細胞：ヒト胎児腎臓細胞，iv：静脈内投与，id：十二指腸内投与
－ －43