ウシを含む反芻獣では，その膨大な 1 胃容積および反芻という特殊な消化形態か ら，消化管作用薬とボーラス投与を除いた経口投与法は今まで避けられてきた。従 来の概念では，経口投与後の薬物は小腸到達まで吸収されず，薬物の吸収および 薬効の発現には長時間を有すると考えられてきた。さらに，ルーメン内では微生物叢 により薬物が分解され，薬効が発揮されない可能性があると考えられていた。しかし 一方で，臨床現場ではヒト用ジクロフェナク Na 錠が実際に経口投与され，経験的に薬 効の発現が速いことが知られていた。よって，本研究ではウシヘの薬物経口投与後 の薬物動態を解明するとともに，従来の経口投与法への否定的な概念を取り払い，
その有用性を示すことを目的として研究を行った。
ウシにおけるジクロフェナク（DF）およびアセトアミノフェン（AAP）経口投与後の薬物 動態では，経口投与後の血漿中薬物濃度は最高血中濃度（Cmax）到達の後，静脈内 投与後の濃度とパラレルに減少した。経口投与後の薬物動態の結果，吸収半減期
（t1/2ka）は DF で 1.6 h,AAP で 1.5 h であり，平均吸収時間（MAT）は DF で 1.6 h，
AAP で 2.5 h であった。よって，両薬物ともに経口投与後の速やかな前胃（特に 膨大な容積を有するルーメン）からの吸収が示唆された。さらに，生体内利用 率（F）は DF 102%,AAP64.1%であり，十分に経口投与可能な薬物であることも示 唆された。
実際にこれらの薬物がルーメンから吸収されることを示すためには，ルーメ ン（厳密には第 2 胃を含む）における胃排出時間を知る必要性がある。そこで，
ルーメン内で安定かつ薬物吸収がないと考えられるイオジキサノール（IDX）をル ーメン内投与し，そのルーメン液中濃度の動態から胃排出を評価した。その結果，胃 排出半減期（t1/2）は 7.1 h であり，投与 22 h 後には 90%以上の IDX 排出が認め られた。よって，DF と AAP の吸収半減期が明らかに胃排出の半減期よりもかな り短いため，いずれの薬物もルーメンからの速やかに吸収されることが明らか
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となった。よって，これらの薬物では従来の小腸からの薬物吸収の概念は取り 払われた。
では，実際にどのような薬物の物理化学的な特性がルーメンからの吸収を可 能にするのかを次に検討することとし，薬物の吸収が DF＞AAP となった原因を 薬物の脂溶性に着目して考えた。IDX をマーカーとしてスルファダイアジン（SD），ス ルファメサジン（SM），スルファジメトキシン（SDM），フェナセチン（PHT），DF，以上 5 種の薬物をルーメン内に同時投与し，そのルーメン内薬物動態から脂溶性による薬 物吸収における差を評価した。
分配係数測定の結果，pH 6.5 におけるオクタノールとの間の分配係数は SD が 0.47，
SM が 2.0，SDM が 8.2，PHT が 38，DF が 92 であった。この分配係数と各薬物の酸解 離 定 数 （ pKa ） か ら 固 有 の 分 配 係 数 を 求 め た と こ ろ ， 値 の 大 き さ は SD<SM<SDM<DF<PHT の順であった。ルーメン内薬物動態の結果，固有の分配係数 の順に消失の速度定数が高く，その半減期は短かった。つまり，固有の分配係数の 高い順に薬物はルーメン内からよく吸収されたことが示された。さらに，DF と AAP に おける薬物吸収の差もこの固有の分配係数の差により説明可能であった。以上から，
ウシへの薬物経口投与後，ルーメンからの薬物吸収は固有の分配係数によることが 示唆された。つまり，ルーメンからの薬物吸収には，非解離型薬物分子の脂溶性が 大きくかかわっていることが示唆された。
実際にウシヘの DF 経口投与法が臨床的に有効であることを客観的に示すため，
発熱ウシにおける DF 経口投与後の血漿中濃度と解熱効果を検討した。感染症等 により発熱を呈したウシ患畜に DF 150 mg/頭（約 0.25 mg/kg）を錠剤で経口投 与し，薬物動態（PK）/薬力学（PD）解析を行った。薬力学判定には発熱ウシに 対する解熱効果を薬効の指標とした。発熱ウシの体温は，3 h 程度で正常範囲内 に解熱し，20 h 程度まで解熱効果が持続した。PD 解析によって算出された母集 団におけるパラメーター値から，本研究の投与量での発熱ウシに対する体温の 最大降下能力（Emax）は 1.98℃であり，最大効果の半分を発揮する血漿中 DF 濃
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度（EC50）は 0.07g/mlであることが推定された。Population PK 解析により算 出された平均血漿中濃度の 90%予測区間における最低値は，0.07g/mlを 24 h 以上上回った。よって，発熱ウシに対する DF 錠剤経口投与の有用性が示された。
以上から，ウシにおける薬物経口投与法は，脂溶性の高い薬物において可能か つ有用であると考えられ，薬物はルーメンから吸収されると考えられた。
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謝辞
本稿を終えるにあたり，多大なるご指導ご鞭撻を賜りました東京農工大学 下田 実教授ならびに佐々木 一昭准教授に深く感謝いたします。また，論文 の執筆に際し，多くのご助言を賜りました，帯広畜産大学 石井 利明教授，
岩手大学 佐藤 繁教授，東京農工大学 渡辺 元教授，岐阜大学 海野 年 弘教授に感謝申しあげます。
本研究の機会を与えてくださり，ご高配賜りました旧釧路地区農業共済組合 元参事 太田 恭輔様，東部センター長 遠藤 裕之様，元音別白糠家畜診療 所長 土岸 洋司様，元浜中家畜診療所長 大沢 正明様をはじめとする同診 療所内の皆さまに深く深謝いたします。本研究を遂行するにあたり，ご指導お よびご鞭撻を賜りました以下の皆さまに厚く御礼申し上げます。ルーメン液中 薬物安定性実験にご協力頂いた東京農工大学 田中 知己准教授，ジクロフェ ナクおよびアセトアミノフェン薬物動態試験にご協力頂いた明治飼糧㈱水戸研 究所 村井 尚大様，船橋 利浩様，常陸牧場 塚田 雅美様，Meiji Seika フ ァルマ株式会社の永末 将人様，ルーメン液中薬物動態解析に関して貴重なご 助言を賜りました，帯広畜産大学 木田 克弥教授，ルーメンフィステル牛を 作出して頂いた帯広畜産大学 宮原 和郎教授，大石 明広教授，ルーメン液 中薬物濃度測定を行っていただいた競走馬理化学研究所の方々，母集団 PK/PD 解析における NONMEM 法の解析に関してご助言いただきました武田薬品工業株式 会社の田川 吉彦先生に深謝いたします。さらに，本研究を遂行するにあたり，
ご協力を賜りました東京農工大学 獣医薬理学教室の皆さまに心より感謝いた します。
最後に，本稿執筆中多大なるご協力を賜りました，澤口 真樹さん，乃悠さ んに心から感謝いたします。
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