考察

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が重要な課題である ²⁹。本解析では，TMDD model の全パラメータを推定するためのデー

タ（eg., 分泌型FKN濃度など）が不足していたためQSS近似を用いた。投与後5分，1時

間，2時間，4時間，8時間といった総FKN濃度が急激に変化する時間帯における頻回採血

や E6011 濃度の低濃度域のデータ（最小値 0.02 μg/mL～）により，KM（0.396 μg/mL）や

KSS（1.75 μg/mL）の推定の精度は高まったと考えられる。E6011の分泌型FKNに対する結

合親和性は実験よりKD=1. 728× 10⁻⁹ mol/L（0.27 µg/mL）であるが，最終PK/PDモデルに おいてKSSは1.75 µg/mLと推定された。KDとKSSの乖離はin vivoとin vitroの環境の違い によると考えられる。

新 規 作 用 機 序 のmAbの ヒ ト 初 回 投 与 量 設 定 に お い て は ，NOAEL（no observed adverse

effect level）だけでなく，MABELを検討することが推奨されており4,5，本FIH試験において

もMABELを検 討した。 検討にあ たって， データを 得る動 物種の選 択は重要 なポイン トで

ある 。E6011はヒ トとカニク イザルのFKNに対 しほぼ同じ用量依存 曲線をもっ て結合し，

カニクイザルのFKNに交差反応性を示したが，ラット，マウス及びウサギの各FKNに対し ては結合しなかった。このことから，動物種としてカニクイザルを用いて評価することは 適 切 で あ っ た と 考 え ら れ た 。 カ ニ ク イ ザ ル の 毒 性 試 験 に お け るE6011のNOAELは ，100 mg/kg以 上 で あ っ た 。NOAELか ら 初 回 投 与 量 を 設 定 す るFDAガ イ ダ ン ス³に 基 づ け ば ，

E6011の安全性面について考慮する要因としては，カニクイザルの血清中E6011濃度が非線

形性 であるこ と及び新規作用機序 である ことが挙げ られ，安 全性係 数を100ある いは1000 とした場合，初回投与量は1又は0.1 mg/kgと算出された。一方，MABELについては2通りの 方法で算出した。MABELは分泌型FKNをBASEから最大10%抑制するのに必要なE6011投与

量（mg/kg）と定義した。ガイドライン⁴

，5ではMABELという概念が提唱されるのみで，具

体 的 な 算 出 方 法 は 記 載 さ れ て お ら ず ，10%と い う 規 定 は な い 。 当 該 ガ イ ド ラ イ ン は ， ABPI(Association of the British Pharmaceutical Industry)/BIA(BioIndustry Association)報告書³¹及

び第1相臨床試験のEXPERT SCIENTIFIC GROUP報告書³²が元となった。これら二つの文書

中にはMABELの算出例示として，「5-10%」「20%」が用いられている。ガイドラインの パブリックコメント段階におけるEMEA（European Medicines Evaluation Agency） workshop において，アストラゼ ネカJennifer Sims氏は，ABPI/BIA早期臨床タスクフォースの成果の 発表 資料中でTGN1412を例にMABELを受 容体占有 率10%とし て算出し た33。E6011の開発 にあたっては，最小 の基準と考えられた10%をMABELとして用いることとし た。MABEL

は，M&Sを用いて推定したヒト血清中の分泌型FKN濃度（本研究）又はin vitroにおけるヒ

トCX3CR1発現細胞のヒトFKNによる遊走活性，それぞれを最大10%抑制するE6011の用量

と定義した。本研究ではMABELは0.007 mg/kgと算出された。一方，ヒトCX3CR1を発現さ せた細胞（マウスBリンパ球前駆細胞，B300.19）のヒトFKNによる遊走に対して10%抑制

するE6011濃度を算出すると3.2 ng/mLであった。E6011は生体内において細胞外液（血管内

及び組織間液：体重60 kgの場合は約12 L）に分布すると予想され，3.2 ng/mLに達するため に必要なE6011の用量は0.00064 mg/kg（0.0384 mg/60 kg）と計算される。すなわち，in vitro の細胞遊走阻害活性に基づくMABELは0.00064 mg/kgと算出された。

ヒトの初回投与量を設定する上で，算出根拠の違いにより異なる推定値が得られた場合，

国内のガイダンス⁵では科学的根拠に基づいて決定するように示されており，またEMEAガ イドライン⁴では最小の値を用いることが推奨されている。より大きな数値を採用する科学 的根 拠は見当たらなかった。このた め，E6011の初回 投与量の 選択に際 しては，最小値で ある細胞遊走阻害活性に基づくMABEL 0.00064 mg/kgを採用し，最終的に0.0006 mg/kgと決 定した。次用量は本研究で算出されたMABELに近似した0.006 mg/kgと設定した。初回投与 量の10倍と 高い設定 ではある が，MABELとし て算出さ れた数値 であるため設定可 能と考 えた 。最高用量 は，カニクイザル の4週間 反復投与毒 性試験に おいて少なくとも10倍以上 の用 量の安全性 が確認され ている用量 として10 mg/kgを設定 した。用量 幅は， 0.0006～1

mg/kgでは，毒性試験において最高用量の100 mg/kgまで毒性所見がみられていないことを

考慮して比較的広く設定した。また1～10 mg/kgでは，カニクイザルの単回静脈内投与時の

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血清 中E6011濃度 が投与量の 増加以上 に上昇し，非線形性を示したこ とから， 用量幅を狭

く設定した。

本FIH試験における血清中E6011濃度測定のための期間は以下のように設定した。推定 したヒトのPK/PD推移（6.2 ）より， 0.0006～0.2 mg/kgでは投与後2週までに， 1～10

mg/kgでは投与後17週までに定量限界未満となった。また，ADAは血清中E6011濃度が

十分に低値となった後に検出される。このため，本FIH試験では1週間の投与入院期終了 後に7週間のフォローアップ1期を設定し（計8週間），高用量のコホートではさらに16 週間のフォローアップ2期を設定することとした（合計24週間）。