前 章 ま で の 結 果 よ り 、 ロ イ シ ン の 継 続 的 な 摂 取 に よ り 、 オ ー ト フ ァ ジ ー が 阻 害 さ れ 筋 原 線 維 タ ン パ ク 質 の 分 解 を 抑 制 し 、 無 タ ン パ ク 質 摂 食 時 に お け る 筋 重 量 の 減 少 を 抑 え ら れ る こ と が 示 さ れ たO しかし、骨格筋タンパク 質 の 合 成 に 関 し て は 、 ロ イ シ ン の 継 続 摂 取 に よ り 上 昇 す る と い う 結 果 は 得
られなかったO 骨 格 筋 の 量 は 骨 格 筋 タ ン パ ク 質 の 分 解 だ け で は な く 、 合 成 と の バ ラ ン ス に よ り 決 ま っ て い る [36]。したがって筋萎縮をより効率的に 改 善 、 予 防 す る た め に は 、 分 解 を 抑 制 す る だ け で は な く 、 合 成 も 促 進 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ るO
骨格筋タンノミク質の合成を活性化させる因子として、インスリンや成長 ホ ル モ ン な ど が 知 ら れ て い るO イ ン ス リ ン は 細 胞 膜 上 の insulin receptor (IR) に 結 合 し 、 insulin receptor substrate ‑( IR8 )、 phosphatidyl inositol圃3咽kinase(PI3‑K)、proteinkin
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seB (PKB)、mammaliantarget of rapamycin (mTOR)を経由して、ータンパク質合成のシグナノレ伝達物質 で あ る p70 86 kinase‑1 (86Kl)と 、 翻 訳 開 始 因 子 で あ る eukaryotic initiation factor 4E (eIF‑4E) を阻害している eIF‑4E‑bindingprotein‑1(4E圃BP1) を活性化し [73]、 骨 格 筋 タ ン パ ク 質 合 成 を 活 性 化 さ せ る こ と が知られている (Fig.6・1)。
Yoshizawaら [45・47]は、ロイシンの摂取により、骨格筋タンパク質の 合 成 が 促 進 す る こ と を 示 し て い るO ロ イ シ ン は イ ン ス リ ン の 分 泌 を 促 進 す る こ と が 知 ら れ て い る が [106，107]、 イ ン ス リ ン の 分 泌 が 起 こ ら な い 1型 糖尿病のラットにロイシンを与えても、骨格筋タンパク質合成のシグナノレ が 活 性 化 す る [108] こ と よ り 、 ロ イ シ ン は イ ン ス リ ン と は 独 立 し て 、 骨 格 筋 タ ン パ ク 質 合 成 を 促 進 し て い る と 考 え ら れ る (Fig.6・1)0 しかし、こ
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の 合 成 促 進 の 効 果 は 、 長 時 間 の 絶 食 の 後 に ロ イ シ ン を 大 量 摂 取 し た こ と に よ る 結 果 で あ り 、 本 研 究 で 行 っ た よ う な 通 常 の 自 由 摂 食 に お い て は 、 同 様 の 効 果 は 得 ら れ な い こ と を 示 し た 。 ま た 、 分 岐 鎖 ア ミ ノ 酸 代 謝 の 最 初 の 段 階 は 、 共 通 の 酵 素 が 関 与 し て い る た め 、 ロ イ シ ン の 摂 取 は 、 他 の 分 岐 鎖 ア ミ ノ 酸 で あ る バ リ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン の 血 中 濃 度 を 減 少 さ せ る こ と が 知 ら れ ている [85]。 そ の た め 、 ロ イ シ ン 単 独 の 大 量 摂 取 は ア ミ ノ 酸 ア ン バ ラ ン ス を 引 き 起 ニ し 、 イ ン バ ラ ン ス を 起 こ す 可 能 性 が あ るo したがって、人間に 応 用 す る こ と は リ ス ク が 高 い と 示 唆 さ れ るO
そ こ で 、 本 章 で は 食 事 因 子 以 外 で 骨 格 筋 タ ン パ ク 質 の 合 成 を 促 進 で き な い か を 検 討 し たo'Lehrら[109]は 、 マ ウ ス を 低 温 状 態 (60C)で飼育する と 、 褐 色 脂 肪 組 織 に お い て uncouplingprotein‑1 (UCP・1) の 発 現 が 上 昇 す る が 、 同 時 に 4E旬BP1の 発 現 量 ( 遺 伝 子 発 現 、 タ ン パ ク ) が 減 少 す る こ とを報告している0.4E‑BP1は 翻 訳 開 始 因 子 で あ る eIF‑4Eを負に制御し ているも‑のなので、 4E‑BP1が 減 少 す る こ と に よ り 、 タ ン パ ク 質 の 合 成 が 促 進 す る 可 能 性 が あ るo しかし、筋組織においての変化は不明であるため、
同 様 の 効 果 が 筋 肉 内 で も み ら れ る か は 不 明 で あ るO 本 章 で は 低 温 状 態 に よ っ て 褐 色 脂 肪 組 織 と 同 様 に 筋 組 織 に お い て も 4E‑BP1が 減 少 す る こ と を 期 待 し 、 実 験 を 行 っ たO
な お 、 本 章 の 研 究 は 岩 手 大 学 21世 紀 COEプログラム「熱鋼生命システ ム 相 関 学 拠 点 創 生Jの 一 環 と し て 行 っ た も の で あ るO
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Fig.6・1イ ン ス リ ン 、 あ る い は ロ イ シ ン に よ る タ ン パ ク 質 合 成 活 性 の シ グ ナ ル の 概 略
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