2.5.5 安全性の概括評価
2.5.5.1 安全性評価方法の概観
2.5.5.1.1 安全性の評価に用いた臨床試験
本剤の安全性を評価した臨床試験は、2 型糖尿病患者については、国内で実施した用量 反応検討試験（単独療法）、用量反応検討試験（SU 剤併用療法）、増量効果検討試験及び 長期投与試験の4試験である。健康成人については、国内で実施した第1相試験、臨床薬 理試験及びBE試験の6試験である。
表 2.5.5.1-1 2型糖尿病患者対象試験一覧表（評価資料）
試験番号
試験名（試験区分）
試験デザイン 基礎治療a) 投与群b）
（mg/日）
安全性 評価例数
投与 期間
添付資 料番号 750 107
1500 106 D3002006
用量反応検討試験
（単独療法）
（第2相）
動的割付 二重盲検 並行群間比較 プラセボ対照
単独
プラセボ 55
14週間 5.3.5.1.1
750 102
1500 104 D3002008
用量反応検討試験
（SU剤併用療法）
（第2相）
動的割付 二重盲検 並行群間比較 プラセボ対照
SU剤併用
プラセボ 53
14週間 5.3.5.1.2
単独 1500 22
SU剤併用 1500 30
D3002053
増量効果検討試験c）
（第2相）
非盲検 無対照
計 1500 52
12週間 5.3.5.2.1
単独 500～2250 83
SU剤併用 500～2250 86 D3002009
長期投与試験
（長期）
非盲検 無対照 漸増漸減法
計 500～2250 169
54週間 5.3.5.2.2
安全性評価例数 合計 748 a) 2型糖尿病に対する基礎治療
単独：食事療法・運動療法のみ、 SU剤併用：食事療法・運動療法に加えSU剤を併用
b) 用量反応検討試験2試験は割り付けられた投与群、長期投与試験は開始用量～最大投与量（各被験者 の投与期間中の1日指示投与量のうち、最も高い投与量）で示した。投与方法は1日3回。開始用量 は、増量効果検討試験（1500 mg/日）を除き、500 mg/日（1日2回）。
c) 既承認メトホルミン塩酸塩750 mg/日を服用中の患者を対象
メトホルミン塩酸塩 2.5 臨床に関する概括評価 Page 48
表 2.5.5.1-2 健康成人対象試験一覧表（評価資料）
試験番号
試験名（試験区分）
試験デザイン 投与量 安全性 評価例数
投与期間 投与方法
添付資 料番号 250 mg 6
500 mg 6 750 mg 12 1500 mg 6 2250 mg 6 D3002002
単回投与及び食事の影 響試験
（第1相）
無作為割付、二重盲 検、プラセボ対照
食事の影響検討用量 750mgのみ：無作為 割付、二重盲検、プ ラセボ対照、2用法2
期クロスオーバー プラセボ 10 単回
空腹時経口投与
750mgのみ：
単回
空腹時及び食後経口 投与
5.3.3.1.1
1500 mg/日 9 2250 mg/日 9 D3002004
反復投与試験
（第1相）
無作為割付、二重盲 検、プラセボ対照
プラセボ 6 6日間a)
1日3回食後経口投与
5.3.3.1.2
500 mg 高齢12 D3002010
高齢者PK比較試験
（臨床薬理）
非盲検
500 mg 非高齢6 単回
空腹時経口投与
5.3.3.3.1
D3002012
食直前/食後投与PK比 較試験
（臨床薬理）
無作為割付、非盲検、
2用法2期クロスオ ーバー
500 mg 12 単回
食直前及び食後経口 投与
5.3.3.4.2
試験製剤 500 mg D3002011
BE試験（ ）
（BE）
無作為割付、非盲検、
2剤2期クロスオー
バー 標準製剤
500 mg
16 単回
空腹時経口投与 5.3.1.2.1
本剤250 mg D3002067
既承認製剤とのPK比 較試験
（臨床薬理）
無作為割付、非盲検、
2剤2期クロスオー
バー 既承認製剤
250 mg
12 単回
空腹時経口投与
5.3.5.4.1
安全性評価対象例数 合計 128
a）1日3回6日間毎食後投与（第3～8日目）。第1日目、第9日目は1日1回朝食後投与、第2日目は 投与なし。
2.5.5.1.2 安全性の評価方法
下痢、悪心等の消化器症状は、メトホルミン塩酸塩投与で発現する最も頻度の高い副作 用であることが知られている1.6 3、4及び5項,文献48)。また、健康成人対象試験（反復投与試験）
でも「下痢」、「食欲不振」、「悪心」、「嘔吐」、「腹痛」が発現した。このため、2 型糖尿病 患者対象試験では「下痢」、「食欲不振」、「悪心」（吐き気）、「嘔吐」、「腹痛」を「消化器症 状」と定義し、患者自らが記載する患者日誌にこれらの症状の記載欄を設け発現の有無を 調査した。
ビグアナイド剤の重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られている。本剤の臨床試 験においては、本剤と乳酸アシドーシスとの関連性を検討するため、その指標のひとつで ある乳酸を測定し、乳酸に及ぼす影響を検討した。
血糖降下剤では薬理作用に基づく低血糖症状が懸念される。SU 剤では重篤かつ遷延性 の低血糖症を起こすことがある。また、既承認メトホルミン塩酸塩の添付文書では重大な 副作用として「低血糖」の記載があり、他の経口血糖降下剤との併用により血糖降下作用 が増強することが考えられ併用注意とされている。このため、SU 剤を併用する患者を対
メトホルミン塩酸塩 2.5 臨床に関する概括評価 Page 49
象とする用量反応検討試験（SU剤併用療法）、増量効果検討試験及び長期投与試験におい ては、患者自らが記録する患者日誌に低血糖症状に関する記載欄を設けて調査し、治験責 任医師又は治験分担医師は、有害事象の報告に際し、低血糖症状（血糖値の低下が原因と 考えられる有害事象）に該当するか否かを判定した。なお、メトホルミン塩酸塩の単独使 用では低血糖を起こしにくいとされている文献5),6),7)ことから、用量反応検討試験（単独療法）
では上記の低血糖症状としての調査は実施しなかった。
2型糖尿病患者対象試験については、表 2.5.5.1-1に示した通り、各試験の試験デザイン、
基礎治療、投与量及び投与期間は異なるが、各試験間の有害事象の発現割合、発現した有 害事象の種類、主な有害事象の発現時期が大きく異ならないことから（2.7.4.2.1（1）参照）、 本項では各試験の安全性評価対象例を併合集計した結果を示し、安全性の評価を行った。
また、既承認用量（500～750 mg/日）を上回る1500 mg/日及び2250 mg/日投与の安全性 を評価するため、次の定義による投与群ごとで検討した。用量反応検討試験2試験の実薬 群では、500 mg/日から開始し維持用量に達するまで1週ごとに750 mg/日、1500 mg/日と 順次漸増する投与方法とした。安全性の評価は、割り付けられた投与群ごとに検討した。
増量効果検討試験では既承認薬のメトホルミン塩酸塩（750 mg/日）が前治療薬であるため
本剤を500 mg/日から開始する漸増法を用いず1500 mg/日を投与した。投与群は1500 mg/
日群とした。長期投与試験では、500 mg/日から開始し、第2週に750 mg/日に増量後、第 3週以降は安全性を確認しながら投与開始10週後の来院時までに維持用量である1500 mg/
日に増量することとした。更に1500 mg/日を8週間以上投与した後、治験責任医師又は治 験分担医師が安全性及び有効性（HbA1Cの推移）を考慮し増量が必要と判断した場合には、
2250 mg/日に増量することとした。有害事象発現等の場合は減量又は休薬を可とした。こ のため、投与群は最大投与量（各被験者の投与期間中の1日指示投与量のうち、最も高い 投与量）とした。なお、開始用量である500 mg/日投与後に中止した長期投与試験の2例
（うち1例は有害事象による中止）は、被験者数が少ないことから安全性の結果に関する
図表では500 mg/日群として集計せず、長期投与試験の全投与群の合計及び2型糖尿病患
者対象試験の実薬合計の集計に含めた。
投与群ごとの検討に加え、治験薬以外の2型糖尿病に対する基礎治療（単独療法及びSU 剤併用療法）別の検討を実施した。
更に、有害事象発現割合の推移を検討するため、14週間隔の評価時期ごとで、持続して いる事象も含め当該時期に発現がみられた有害事象の発現割合を検討した。評価時期ごと の検討は、500 mg/日を開始用量とし漸増法で実施した用量反応検討試験2試験及び長期投 与試験の結果を併合集計し検討した。
メトホルミン塩酸塩 2.5 臨床に関する概括評価 Page 50
2.5.5.2 安全性評価対象