2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.3 薬理試験概要表
2.6.3.4 安全性薬理試験
2.6.3.4 安全性薬理試験（1） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
評価対象
となる組織 動物種/系統 投与方法 投与量a (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特記すべき所見 GLP適用 報告書番号 資料番号
マウス ICR
経口 0，100， 300，1000
雄 10
100 mg/kg以上で尿量の増加がみられた。
300 mg/kg以上で体姿勢の異常，握力の低下，身体緊 張度の低下，眼裂開大度の減少，瞳孔散大，自発運動 の低下，振戦がみられた。
1000 mg/kg では6/10例で間代性痙攣がみられ，その うち3 例が死亡した他，痙攣が発現しなかった例で，
新たに異常歩行，攣縮，受動性の発生がみられた。
非適用 005835 4.2.1.3-01 一般症状及び行動
に対する作用
イヌ ビーグル
経口 0，25，75， 200
雄 5
嘔吐が25及び75 mg/kgでともに1/5例に，200 mg/kg で3/5例にみられた。排尿が25 mg/kgで2/5例に，75 及び200 mg/kgでともに4/5例にみられた。
適用 014932 4.2.1.3-02 痙攣発現機序に関
する検討
マウス ICR
経口 1000 雄
6, 8, 16
1000 mg/kgによって誘発される痙攣は，ベンゾジアゼ ピン受容体アゴニスト（ジアゼパム，1，10 mg/kg i.p.），
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
（アトロピン，1，10 mg/kg i.p.），GABAA受容体ア ゴニスト（ムシモール，2 mg/kg i.p.）及びGABAB受 容体アゴニスト（バクロフェン，20 mg/kg i.p.）の投 与により抑制された。
非適用 006258 4.2.1.3-03
フェンブフェン併 用による痙攣誘発 作用
マウス ICR
経口 0，30，100，
300
雄 10
非ステロイド系抗炎症薬のフェンブフェン（200 mg/
kg p.o.）との併用で，痙攣の誘発はみられなかった。
エノキサシン（200 mg/kg p.o.）とフェンブフェンとの 併用では，9/10例が間代性痙攣及び強直性痙攣を引き 起こし，死亡した。
非適用 007814 4.2.1.3-04
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
2.6.3.4 安全性薬理試験（2） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
評価対象
となる組織 動物種/系統 投与方法 投与量a (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特記すべき所見 GLP適用 報告書番号 資料番号 痙攣発現及び痙攣増強作用
i 単独誘発痙攣 0，10，30，
100，300 雄 20, 30
300 mg/kgまで痙攣発現作用はみられなかった。
ii 最小電撃痙攣 0，30，100，
300
雄 10
300 mg/kgまで増強作用はみられなかった。
iii ペンテトラゾ ール痙攣
0，10，30， 100，300
雄 10
100 mg/kg まで影響はみられなかったが， 300 mg/kg では軽度な痙攣増強がみられた。
vi ストリキニー ネ痙攣
マウス ICR
経口
0，10，30， 100，300
雄 10
10 mg/kgでは影響はみられなかったが，30 mg/kg以 上では痙攣増強作用がみられた。
非適用 005863 4.2.1.3-05
体温に対する作用 マウス ICR
経口 0，30，100， 300
雄 10
30 mg/kgで影響はみられなかったが，100 mg/kg以上 では体温下降作用がみられた。
非適用 005922 4.2.1.3-06 自発運動に対する
作用
マウス ICR
経口 0，30，100， 300
雄 10
100 mg/kg ま で 影 響 は み ら れ な か っ た が ，300 mg/kg では抑制作用がみられた。
非適用 005973 4.2.1.3-07 ヘキソバルビター
ル麻酔に対する作 用
マウス ICR
経口 0，30，100， 300
雄 10
300 mg/kg まで睡眠作用を示さなかった。ヘキソバル ビタール麻酔による睡眠時間に対して100 mg/kg ま で影響せず，300 mg/kg で延長を示した。
非適用 005858 4.2.1.3-08 協調運動に対する
作用及び筋弛緩作 用
マウス ICR
経口 0，30，100， 300
雄 10
100 mg/kgまで影響はみられなかったが，300 mg/kg で協調運動の抑制がみられた。
筋弛緩作用はみられなかった。
非適用 005944 4.2.1.3-09 鎮痛作用（酢酸
writhing法）
マウス ICR
経口 0，30，100， 300
雄 10
100 mg/kgまで影響はみられなかったが，300 mg/kg でライシングの軽度な抑制がみられた。
非適用 005871 4.2.1.3-10 自発脳波及び睡眠
覚醒周期に対する 作用
ウサギ NZW
経口 0，10，30 100
雄 3
100 mg/kg まで行動及び自発脳波に対して影響はみ られなかった。睡眠覚醒周期に対しては，睡眠期（徐 波睡眠期及び逆説睡眠期）の軽度な減少が30 mg/kg で，有意な減少が100 mg/kgでみられた。
非適用 007568 4.2.1.3-11
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
2.6.3 薬理試験概要表 66
2.6.3.4 安全性薬理試験（3） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
評価対象
となる組織 動物種/系統 投与方法 投与量a (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特記すべき所見 GLP適用 報告書番号 資料番号 ストリキニーネ誘
発痙攣に対するモ ザバプタンの増強 作用の機序につい ての検討
マウス ICR
経口 0，30，100 雄 10
GABAA受容体アゴニスト（ムシモール，2 mg/kg i.p.） 前処置で30及び100 mg/kg p.o.によるストリキニー ネ誘発痙攣の増強作用は抑制された。
非適用 007806 4.2.1.3-12
マウス血中濃度 マウス ICR
経口 10，30，100 雄 4
10，30及び100 mg/kg単回経口投与によるモザバプ タンの tmaxは 5〜15 分，Cmaxはそれぞれ 0.09，0.23 及び3.26 µg/mLであった。
非適用 006347 4.2.1.3-13 交感神経節及び神
経骨格筋伝達に対 する作用
ネコ 雑種
静脈内 0，1，3，
10
雌雄 5 #1
腓骨神経刺激による前脛骨筋の収縮に影響はみられ なかった。
交感神経節前神経刺激による瞬膜の収縮に影響はみ られなかった。
非適用 005953 4.2.1.3-14
局所麻酔作用及び 局所刺激作用
モルモット Hartley
点眼 0.3，1% 雄 5
局所麻酔作用及び局所刺激作用はみられなかった。 非適用 006002 4.2.1.3-15 摘出回腸に対する作用
ⅰ直接作用 10-6 M 以上で自動運動の軽度な亢進及び静止張力の
一過性の軽度な上昇がみられた。
ⅱ抗ｱｾﾁﾙｺﾘﾝ作用
（回腸標本）
10-5 M 以上でアセチルコリンによる収縮反応を抑制 した。
ⅲ抗ﾋｽﾀﾐﾝ作用
（回腸標本）
10-5 M以上でヒスタミンによる収縮反応を抑制した。
ⅳ抗塩化ﾊﾞﾘｳﾑ作 用
（縦走筋標本）
モルモット Hartley
in vitro 10-6，3×10-6 10-5， 3×10-5 M
雄 14, 15 #2 雄 5 雄 5 雄 4，5
10-5 M 以上で塩化バリウムによる収縮反応を抑制し た。
非適用 006001 4.2.1.3-16
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
#1 雌雄の区別なく用いた。
#2 回腸標本10及び縦走筋標本4，5
2.6.3.4 安全性薬理試験（4） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
評価対象
となる組織 動物種/系統 投与方法 投与量a (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特記すべき所見 GLP適用 報告書番号 資料番号 麻酔動物の呼吸及
び心血管系に対す る作用
イヌ 雑種
静脈内 0，0.3，1， 3，10
雌雄5 #1 呼吸数：1 mg/kgまで影響はみられなかったが，3 mg/kg 以上では一過性の増加がみられた。
心拍数：0.3 mg/kg では影響はみられなかったが，1 mg/kg 以上で一過性の増加がみられた。
平均血圧：0.3 mg/kg では影響はみられなかったが，
1 mg/kg 以上で一過性の下降がみられた。
大腿動脈血流量：0.3 mg/kg では影響はみられなかっ たが，1 mg/kg 以上で一過性の増加とそれに続く減 少がみられた。
心電図：1 mg/kgまで影響はみられなかった。3 及び 10 mg/kgでは各々，PQ間隔の延長或いは軽度な延長, ST分節の一過性の軽度な下降，T波の軽度な増高或 いは増高がみられた。10 mg/kgでQRS 間隔の軽度な 延長，QT間隔の一過性の軽度な短縮がみられた。
非適用 005954 4.2.1.3-17
心房に対する作用 モルモット Hartley
in vitro 10-6， 3×10-6， 10-5， 3×10-5 M
雄 5
10-6 M以上で拍動数の減少がみられ，3×10-5 Mで収縮 力の抑制がみられた。
非適用 009065 4.2.1.3-18
無麻酔動物の呼吸 及び心血管系に対 する作用
イヌ ビーグル
経口 0，25，75，
200
雄 5
呼吸数：投与4時間後まで影響しなかった。
心拍数：投与4時間後まで影響しなかった。
平均血圧：投与4時間後まで影響しなかった。
心電図：投与4時間後までPR時間，QRS幅，QT時間，
QTc（Van de Waterの式による補正），ST分節の振幅，
T波の振幅に影響しなかった。
適用 014932 4.2.1.3-02
心室筋活動電位に 対する作用
モルモット Hartley
in vitro 10-6， 10-5M
雄 5
10-6 Mは活動電位パラメータに影響しなかった。
10-5 MはAPA 減少作用，Vmax抑制作用及び APD30
短縮作用を示した。
適用 016223 4.2.1.3-19
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
#1 雌雄の区別なく用いた。
2.6.3 薬理試験概要表 68
2.6.3.4 安全性薬理試験（5） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
評価対象 となる組織
動物種/
系統 投与方法 投与量a (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特記すべき所見 GLP適用 報告書番号 資料番号 消化管輸送能に対す
る作用
マウス ICR
経口 0，30，100， 300
雄 10
胃腸管輸送能に対する影響はみられなかった。 非適用 005918 4.2.1.3-20 胃運動に対する作用 ラット
Wistar/ST
静脈内 0，1，3，
10
雄 9
1 mg/kgでは影響しなかった。3 mg/kg 以上で一過性 の筋緊張度の上昇がみられた。
非適用 005980 4.2.1.3-21 腸運動に対する作用 ラット
Wistar/ST
静脈内 0，1，3，
10
雄 8，9
1 mg/kg では影響しなかった。3 mg/kg 以上で一過性 の筋緊張度の上昇がみられた。
非適用 005988 4.2.1.3-22 胃液分泌に対する作
用
ラット Wistar
静脈内 0，1，3， 10
雄 7，8
3 mg/kgまで影響はみられなかったが，10 mg/kg以上 で胃液分泌量，酸分泌量の減少，pHの上昇がみられ た。
非適用 005875 4.2.1.3-23 胃液分泌に対する作
用（作用機序検討）
ラット Wistar
静脈内 0，0.3，1， 3，10，30
雄 6
3 mg/kgまで影響はみられなかったが，10 mg/kg以上 で胃液分泌量，酸分泌量の減少，pHの上昇がみられ た。尿量が3mg/kg以上で増加した。
対照薬としたフロセミドは10 mg/kg，イソソルビド は3000 mg/kgで胃液分泌量の減少作用を示し，これ らの用量では同時に尿量も増加した。
非適用 006139 4.2.1.3-24
マウス ICR
経口 0，10，30， 100，300， 1000
雄 8
10 mg/kg では有意な上昇作用を示さなかった。30 mg/kg以上では上昇作用を示し，100 mg/kgまでは投 与量の増加と共に上昇したが，100 mg/kg以上では浸 透圧の更なる上昇はみられなかった。
非適用 006258 4.2.1.3-03 血清浸透圧に対する
作用
ラット Wistar
静脈内 0，0.3，1， 3，10，30
雄 6
10 mg/kgまで影響はみられなかった。30 mg/kgでわ ずかな上昇傾向を示したが，明らかな影響ではなか った。
対照薬としたフロセミドは30 mg/kgまで，イソソル ビドは3000 mg/kgまで明らかな影響はみられなかっ た。
非適用 006139 4.2.1.3-24
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
2.6.3.4 安全性薬理試験（6） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
評価対象 となる組織
動物種/
系統 投与方法 投与量a (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特記すべき所見 GLP
適用
報告書番号 資料番号 M1
一般症状及び行動に 対する作用
マウス ICR
静脈内 0，1，10 雄 8
1 mg/kgでは影響しなかった。
10 mg/kgで尿量増加，身体緊張度の低下がみられた。
適用 014244 4.2.1.3-25 ストリキニーネ誘発
痙攣に対する作用
マウス ICR
静脈内 0，1，10 雄 8
単独での痙攣発現作用を示さなかった。
ストリキニーネ誘発痙攣に対し影響しなかった。
適用 014245 4.2.1.3-26 呼吸及び心血管系に
対する作用
イヌ ビーグル
静脈内 0，0.3，1， 3，10
雄 4
呼吸数：影響しなかった。
心拍数：影響しなかった。
平均血圧：1 mg/kgまで影響しなかった。3 mg/kg以上で下降 がみられた。
大腿動脈血流量：影響しなかった。
心電図：影響しなかった。
適用 014270 4.2.1.3-27
M4
一般症状及び行動に
対する作用 マウス ICR
静脈内 0，1，10 雄 8
影響しなかった。 適用 014395
4.2.1.3-28 ストリキニーネ誘発
痙攣に対する作用 マウス ICR
静脈内 0，1，10 雄 8
単独での痙攣発現作用を示さなかった。
ストリキニーネ誘発痙攣に対し影響しなかった。
適用 014396 4.2.1.3-29 呼吸及び心血管系に
対する作用
イヌ ビーグル
静脈内 0，0.3，1， 3，10
雄 4
呼吸数：3 mg/kgまで影響しなかった。10 mg/kgで増加がみら れた。
心拍数：0.3 mg/kgでは影響しなかった。1 mg/kg以上で増加 がみられた。
平均血圧：0.3 mg/kgでは影響しなかった。1 mg/kg以上で下 降がみられた。
大腿動脈血流量：影響しなかった。
心電図：0.3 mg/kgでは影響しなかった。1 mg/kg以上でＴ波 振幅の増高，3 mg/kg以上でST分節の下降，QRS幅の延長が みられた。
適用 014435 4.2.1.3-30
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）