2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.3 薬理試験概要表
2.6.3.2 効力を裏付ける試験
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（1） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号
(1)塩酸モザバプタンの効力を裏付ける試験
①バソプレシン受容体拮抗作用 ヒトV2-，V1a -及びV1b-受容体 発現HeLa細胞
in vitro V2-受容体 10-9〜 3×10-7 M V1a-受容体 10-8〜10-6 M
V1b-受容体 10-5 M
例数：
9（V2） 4（V1a，V1b）
[3H]-バソプレシンとヒトV2-及びV1a-受容体の結合 を濃度依存的に阻害したが，V1b-受容体への結合を阻 害しなかった。
Ki値（V2-受容体）：9.42 ± 0.85 nM Ki値（V1a-受容体）：76.3 ± 22.7 nM
010274 015206 015473
4.2.1.1-01 4.2.1.1-02 4.2.1.1-03
ラット腎臓V2 -受容体，ラット 肝臓V1 a-受容体
in vitro V2-受容体 10-9〜10-7 M
V1a-受容体 10-7〜10-5 M
例数：5 [3H]-バソプレシンとラットV2-及びV1a-受容体の結 合を濃度依存的に阻害した。
Ki値（V2-受容体）：6.36 ± 1.56 nM Ki値（V1a-受容体）：524 ± 119 nM
010282 4.2.1.1-04 バソプレシン受容
体に対する結合親 和性
イヌ腎臓V2-受 容体，イヌ血小 板V1 a-受容体
in vitro V2-受容体 10-9〜10-7 M
V1a-受容体 10-7〜10-5 M
例数：4 [3H]-バソプレシンとイヌV2-及びV1a-受容体の結合 を濃度依存的に阻害した。
Ki値（V2-受容体）：5.07 ± 1.42 nM Ki値（V1a-受容体）：118 ± 11 nM
015444 4.2.1.1-05
バソプレシンによ るcAMP産生に対 する阻害作用
ヒトV2-受容体 発現HeLa細胞
in vitro 10-9〜10-5 M
例数：4 バソプレシン1 nMによるcAMP産生を濃度依存的に 抑制した。
IC50値：230 ± 83 nM
010274 4.2.1.1-01
a 特にことわりがない限り単回投与 b 数値は平均値±標準誤差 （続く）
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（2） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号
②各種動物における水利尿作用
ラット 経口 1, 3, 10, 30 雄／8 用量依存的な尿量の増加と尿浸透圧の低下が認めら
れた。塩類排泄型利尿薬（フロセミド：10〜300 mg/kg， ヒドロクロロチアジド：3〜100 mg/kg）に比較して尿 中電解質排泄量の増加は軽度であった。
014110 4.2.1.1-06
イヌ 経口 3, 10, 30 雄／8 用量依存的な尿量の増加と尿浸透圧の低下が認めら
れ，尿中電解質排泄量は増加せず，自由水クリアラ ンスは3 mg/kgの用量より正の値を示した。この時，
血漿レニン活性に影響しなかった。一方，フロセミ ド（1, 3 mg/kg）では尿量の増加に伴って尿中電解質 排泄量は増加し，自由水クリアランスは負のままで あった。また，血漿レニン活性は上昇した。
016356 4.2.1.1-07
単回経口投与時の 水利尿作用
カニクイザル 経口 3, 10, 30 雄／4 用量依存的な尿量の増加と尿浸透圧の低下が認めら れ，自由水クリアランスは用量依存的に上昇した。
フロセミド（1，3 mg/kg）でも尿量の増加と尿浸透圧 の低下が認められたが，自由水クリアランスには影 響しなかった。
007399 4.2.1.1-08 (参考資料)
反復経口投与時の 水利尿作用
ラット 経口（28 日間反 復）
3, 10 雄／8 10 mg/kg投与では投与初日に最も強い尿量の増加と
尿浸透圧の低下が認められ，その後作用は減弱した が有意な水利尿作用が持続した。3 mg/kg投与では28 日間一定の水利尿作用が持続した。
015331 4.2.1.1-09
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
2.6.3 薬理試験概要表 56
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（3） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号
③SIADH モデルにおける作用
単回投与での検討 ラット 経口 30 雄／11 単回投与後4時間に血漿ナトリウム濃度の上昇が認 められ，低ナトリウム血症に伴う脳水分含量の増加 が抑制された。
011289 4.2.1.1-10 (参考資料) 固定用量による反
復投与での検討
ラット 経口 1, 3, 10（10 日間反復）
雄／7 用量依存的な血漿ナトリウム濃度の上昇が認められ た。10 mg/kg投与群では，急激な血漿ナトリウム濃 度の上昇に伴う橋中心髄鞘崩壊症によると思われる 死亡が7例中4例に認められた。
014511 4.2.1.1-11
漸増法による反復 投与での検討
ラット 経口 漸増法 2, 4, 6, 8, 10（2日 毎，10日 間反復）
雄／7 投与量の増加に依存した血漿ナトリウム濃度の上昇 が認められた。低ナトリウム血症に伴う脳及び心臓 の水分含量の増加が抑制された。
015098 4.2.1.1-12
④内因性V2-受容体アゴニスト作用
cAMP産生に対す る作用
ヒトV2-受容体 発現HeLa細胞
in vitro 10-6 ,10-5 M 例数：3 バソプレシンと異なりcAMP量を増加させず，V2
-受容体アゴニスト作用を示さなかった。
010274 4.2.1.1-01 ラット
（Brattleboro）
経口 30 Brattleboro ラット 雌／
6 正常ラット
雄／6
ペプチド性バソプレシン拮抗薬と異なり，内因性バ ソプレシンの欠如した尿崩症ラットで抗利尿（V2-受 容体アゴニスト）作用を示さなかった。
016001 4.2.1.1-13 V2-受 容 体 ア ゴ ニ
スト（抗利尿）作
用 イヌ
（水負荷インド メタシン処理）
静脈内 10 雄／6 水負荷とインドメタシン処置により，内因性バソプ レシンを低下させたイヌで抗利尿（V2-受容体アゴニ スト）作用を示さなかった。
007390 4.2.1.1-14 (参考資料)
a 特にことわりがない限り単回投与 （続く）
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（4） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）
（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号
⑤その他の薬理学的作用 V1a-受容体に対す
る作用
ヒト血小板 in vitro 10-7〜 3×10-5 M
例数：6 バソプレシン（80 nM）による血小板凝集を濃度依存 的に抑制（IC50値：2.49 ± 0.35 µM）したが，ADPに よる血小板凝集には影響しなかった。また，塩酸モ ザバプタン自身で血小板凝集を惹起せず，V1a-受容体 に対して拮抗作用を示した。
012195 4.2.1.1-15
腎機能に対する作 用
イヌ 静脈内 1 雄／5 腎血流量及び糸球体濾過量に影響しなかった。 007392 4.2.1.1-16 (参考資料) 各種受容体及びイ
オンチャンネルに 対する作用
主にヒト受容体 及びチャンネル
in vitro 10-5 M ナトリウ ムチャン ネル 3×10-7〜 10-5 M
例数：1 10 µMの濃度で，ナトリウムチャンネル（70%，IC50 値：3.1 µM）及びオピエートκ受容体に（56%）に対 して特異的リガンドの結合阻害が認められた。
以下の受容体及びチャンネルに対しては10 µMの濃 度で50%以下の阻害であった。
組換え型ヒト受容体：
（アデノシンA1，A2a，A2b，アドレナリンα2A，α2B， α2C，β1，β2，β3，アンギオテンシンAT1，AT2，ベ ンゾジアゼピン，ブラジキニンB2，CGRP，ドパ ミンD1，D2，エンドセリンETA，ETB，ムスカリ ンM1，M2，M3，オピエートδ，µ，セロトニン5HT1A， 5HT2A，5HT3，VIP)
ラット脳：
（L型，N型Caチャンネル，KATPチャンネル，ア ドレナリンα1受容体，GABAB受容体，ヒスタミン H2受容体）
モルモット肺：
（ヒスタミンH1受容体）
015308 4.2.1.1-17
オキシトシン受容 体に対する親和性
ヒトオキシトシ ン受容体発現 HeLa細胞
in vitro 10-6〜10-5 M
例数：4 [3H]-オキシトシンとヒトオキシトシン受容体の結合 を濃度依存的に阻害した。
Ki値：1442 ± 447 nM
016029 4.2.1.1-18
a 特にことわりがない限り単回投与 b 数値は平均値±標準誤差 （続く）
2.6.3 薬理試験概要表 58
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（5） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）代謝物
（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ, #1 (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号 (2) 塩酸モザバプタンの代謝物及び光学異性体の効力を裏付ける試験
①代謝物の薬理作用
ヒトV2-，V1a -及びV1b-受容体 発現HeLa細胞
in vitro V2-受容体 10-10〜10-5 M
V1a-受容体 3×10-10〜 10-5 M V1b-受容体 10-5 M
例数：3, 4，9 主要代謝物のV2-（V1a-）受容体に対するKi値：
M1：0.88 ± 0.11 nM（2.04 ± 0.30 nM）
M2：1.88 ± 0.30 nM（5.54 ± 1.15 nM） M3：6.59 ± 0.50 nM（8.45 ± 1.55 nM）
M4：22.5 ± 2.3 nM（76.3 ± 14.2 nM） M5：24.3 ± 3.0 nM（89.4 ± 21.7 nM）
M6：NI（NI） M7：NI（NI）
V1b-受容体に対してはいずれの代謝物も50%以上の 結合阻害活性を示さなかった。
NI：10 µMで50%以上の結合阻害活性を示さない。
010274 011359 015207 016892 015206 015473
4.2.1.1-01 4.2.1.1-19 4.2.1.1-20 4.2.1.1-21 4.2.1.1-02 4.2.1.1-03
ラット腎臓V2 -受容体，ラット 肝臓V1 a-受容体
in vitro V2-受容体 10-9〜10-5 M
V1a-受容体 10-8〜 3×10-5 M
例数：4，5 主要代謝物のV2-（V1a-）受容体に対するKi値：
M1：4.17 ± 1.01 nM（41 ± 8.0 nM） M2：62.1± 15.3 nM（280 ± 55 nM） M3：58.6 ± 12.3 nM（649 ± 78 nM） M4：17.8 ± 2.4 nM（488 ± 108 nM）
M5：15.3 ± 4.4 nM（506 ± 113 nM） M6：NI（NI）
M7：NI（NI）
NI：1 µM又は10 µMで50%以上の結合阻害活性を 示さない。
010282 012957 015252
4.2.1.1-04 4.2.1.1-22 4.2.1.1-23 バソプレシン受容
体に対する結合親 和性
イヌ腎臓 V2-受 容体，イヌ血小 板V1 a-受容体
in vitro V2-受容体 10-9〜10-5 M
V1a-受容体 3×10-9〜 10-5 M
例数：4 主要代謝物のV2-（V1a-）受容体に対するKi値：
M1：3.97 ± 1.02 nM（10.6 ± 2.2 nM） M2：44.5± 11.9 nM（64.7 ± 14.6 nM） M3：96.7 ± 33.0 nM（85.6 ± 13.2 nM）
M4：12.6 ± 3.5 nM（154 ± 33 nM） M5：19.6 ± 3.0 nM（300 ± 28 nM） M6：NI（NI）
M7：NI（NI）
NI：10 µMで50%以上の結合阻害活性を示さない。
015444 4.2.1.1-05
a 特にことわりがない限り単回投与 b 数値は平均値±標準誤差 #1 各代謝物の試験濃度は代謝物の薬理活性に応じて異なる （続く）
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（6） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）代謝物
（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ, #1 (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号
①代謝物の薬理作用（続き）
バソプレシンによ るcAMP産生に対 する阻害作用
ヒトV2-受容体 発現HeLa細胞
in vitro 10-9〜10-5 M
例数：4 バソプレシン1 nMによるcAMP産生に対する主要代 謝物のIC50値：
M1：31 ± 3 nM M2：110 ± 11 nM M3：346 ± 36 nM M4：626 ± 105 nM M5：549 ± 112 nM
（M6及びM7は親和性を示さないため未実施）
010274 4.2.1.1-01
cAMP産生に対す る作用
ヒトV2-受容体 発現HeLa細胞
in vitro 10-6 ,10-5 M 例数：3，4 V2-受容体に親和性を示す活性代謝物（M1, M2, M3,
M4, M5, M8, M14, M15）はいずれもcAMP産生促進 作用を示さなかった。
010274 016893
4.2.1.1-01 4.2.1.1-24 静脈内投与時の利
尿作用
ラット 静脈内 0.3〜30 雄／8 主要代謝物（M1〜M5）の静脈内投与により，用量依 存的な尿量の増加と尿浸透圧の低下が認められた。
（M6及びM7は親和性を示さないため未実施）
015023 4.2.1.1-25
a 特にことわりがない限り単回投与 b 数値は平均値±標準誤差 #1各代謝物の試験濃度（投与量）は代謝物の薬理活性に応じて異なる （続く）
2.6.3 薬理試験概要表 60
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（7） 被験物質：塩酸モザバプタン（JAN）代謝物
（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量ａ, #1 (mg/kg)
性別及び
動物数／群 特筆すべき所見 報告書番号 資料番号
②光学異性体の薬理作用
バソプレシン受容 体に対する結合親 和性
ヒトV2-，V1a -及びV1b-受容体 発現HeLa細胞
in vitro V2-受容体 10-10〜10-6 M
V1a-受容体 3×10-10〜 10-5 M V1b-受容体 10-5 M
例数：4，5 光学異性体のV2-（V1a-）受容体に対するKi値：
塩酸モザバプタン
R(+)-体：142 ± 12 nM（502 ± 100 nM) S(-)-体：3.52 ± 0.56 nM（45.4 ± 11.6 nM） M1
R(+)-体：1.45 ± 0.34 nM（1.58 ± 0.46 nM） S(-)-体：0.63 ± 0.07 nM（2.04 ± 0.34 nM） M2
(4R, 5S)-(+)-体：109.2 ± 7.0 nM（8.43 ± 1.55 nM） (4S, 5R)-(-)-体：1.30 ± 0.17 nM（3.67 ± 0.74 nM） M3
(4S, 5S)-(+)-体：3.71 ± 0.13 nM（6.19 ± 1.01 nM） (4R, 5R)-(-)-体：33.7 ± 3.2 nM（13.6 ± 1.7 nM） M4
R(+)-体：19.2 ± 4.3 nM（94.8 ± 31.8 nM） S(-)-体：15.4 ± 3.7 nM（80.9 ± 24.1 nM） M5
R(+)-体：74.1 ± 9.9 nM（282 ± 59 nM） S(-)-体：13.9 ± 2.6 nM（71.3 ± 22.4 nM）
V1b-受容体に対してはいずれの光学異性体も50%以 上の結合阻害活性を示さなかった。
010274 011359 011623 015206 015473
4.2.1.1-01 4.2.1.1-19 4.2.1.1-26 4.2.1.1-02 4.2.1.1-03
a 特にことわりがない限り単回投与 b 数値は平均値±標準誤差 #1各光学異性体の試験濃度は光学異性体の薬理活性に応じて異なる （続く）